面部痤瘡凹陷性瘢痕治療中超脈沖點(diǎn)陣CO2 激光結(jié)合重組人表皮生長(zhǎng)因子的作用

王德宏，林晏廷，李偉強(qiáng)，楊 純，韋湘瑜，陳可馨（東莞康華醫(yī)院激光科，廣東 東莞 523073）

面部痤瘡是皮膚科最為常見的疾病之一，主要是由毛囊皮脂腺發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)所致，主要表現(xiàn)為粉刺﹑丘疹﹑膿皰等，且常伴有皮脂溢出。痤瘡凹陷性瘢痕指的是因機(jī)體代謝能力不足﹑膠原蛋白﹑彈力蛋白缺失等引起痤瘡在愈合過程中因皮膚的真皮層以及皮下組織缺損而造成的瘢痕現(xiàn)象，不僅影響患者的面部美觀，還會(huì)對(duì)患者的身心健康﹑日常生活與社交等造成不同程度的負(fù)面影響[1-2]。目前，激光治療是臨床上治療痤瘡凹陷性瘢痕的一線方法，其中超脈沖點(diǎn)陣CO2激光可穿透表皮，汽化瘢痕，刺激皮下膠原纖維及彈力纖維再生，進(jìn)而改善瘢痕，但治療后持續(xù)紅斑﹑色素沉著的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，且常需多次較長(zhǎng)周期的治療，單一應(yīng)用的療效不夠理想，故臨床多推薦聯(lián)合方案[3-4]。隨著對(duì)面部痤瘡凹陷性瘢痕的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，藥物治療此類疾病也積累了一定經(jīng)驗(yàn)，其中重組人表皮生長(zhǎng)因子作為一種生物制品，具有促進(jìn)皮膚和角膜上皮細(xì)胞增殖﹑再生的效果，有利于縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間[5]。鑒于此，本研究將設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步剖析以上兩種治療方案的作用，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

醫(yī)院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。選取門診2022 年1 月—2022 年12 月接診的面部痤瘡凹陷性瘢痕患者72例，依據(jù)隨機(jī)投擲法分為對(duì)照組﹑研究組各36 例。其中對(duì)照組（n=36）男性患者13 例，女性患者23 例，年齡下限18 歲，上限35 歲，平均為（26.59±2.83）歲，病程最短1 年，最長(zhǎng)4 年，平均為（2.98±0.52）年，瘢痕面積最小2 cm2，最大8 cm2，平均為（5.06±1.02）cm2，F(xiàn)itzpatrick 皮膚分型為Ⅲ型19 例﹑Ⅳ型17 例，瘢痕位置為額部5 例﹑顳部9 例﹑雙頰22 例；研究組（n=36）男性患者11 例，女性患者25 例，年齡下限18 歲，上限35 歲，平均為（26.57±2.84）歲，病程最短1 年，最長(zhǎng)5 年，平均為（3.03±0.71）年，瘢痕面積最小2 cm2，最大7 cm2，平均為（4.89±0.80）cm2，F(xiàn)itzpatrick 皮膚分型為Ⅲ型17 例﹑Ⅳ型19 例，瘢痕位置為額部6 例﹑顳部7 例﹑雙頰23 例。以上資料兩組組間對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診者符合《中國(guó)痤瘡瘢痕治療專家共識(shí)（2021）》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）瘢痕皮損穩(wěn)定時(shí)間超過半年；（3）近半年內(nèi)未進(jìn)行日光暴曬﹑未服用光敏性藥物等；（4）自愿參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所采用的治療手段存在禁忌證或過敏反應(yīng)；（2）存在皮膚腫瘤﹑瘢痕周圍皮膚感染﹑精神疾患﹑出血傾向等；（3）屬于瘢痕體質(zhì)；（4）處于妊娠期﹑哺乳期；（5）同時(shí)參與其他研究，或不合作﹑不能配合者。

1.2 方法

（1）對(duì)照組：對(duì)照組實(shí)施超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療：在治療前，先將患者的面部清潔干凈（女性患者需卸妝，男性患者需剃須）；其次在面部痤瘡凹陷性瘢痕區(qū)域涂抹1.5 g/10 cm2的復(fù)方利多卡因乳膏（生產(chǎn)廠家：北京紫光制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20063466；型號(hào)規(guī)格：10 g），并用食品保鮮膜封包1 h，以進(jìn)行局部麻醉；隨后使用潔凈紗布清除復(fù)方利多卡因乳膏，使用碘伏消毒液進(jìn)行消毒，同時(shí)進(jìn)行皮膚光斑測(cè)試，確定個(gè)體適宜的治療能量（以皮膚出現(xiàn)中等均勻的紅斑﹑皮膚輕度收縮為宜）；接著給患者佩戴護(hù)目鏡，使用超脈沖點(diǎn)陣CO2激光儀（生產(chǎn)廠家：科醫(yī)人激光科技有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)械注進(jìn)20163010811；型號(hào)規(guī)格：UltraPulseencore），先采用磨削模式，沿凹陷較深的瘢痕邊緣進(jìn)行汽化，待瘢痕邊緣及底部出現(xiàn)平緩過渡后，再調(diào)整為點(diǎn)陣模式，設(shè)置點(diǎn)距為1 ～3 mm，能量輸出為30 ～60 mJ，并根據(jù)患者的年齡﹑膚色﹑瘢痕大小及凹陷程度等來選擇點(diǎn)陣圖形；治療結(jié)束后，用冰袋對(duì)治療區(qū)域進(jìn)行冷敷，囑咐患者禁食辛辣刺激性食物，做好皮膚基礎(chǔ)保濕和防曬。每8 周治療1 次，共堅(jiān)持治療24 周。

（2）研究組：研究組先實(shí)施超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療（與對(duì)照組保持一致），再給予重組人表皮生長(zhǎng)因子外用：即用冰袋進(jìn)行冷敷后，在治療區(qū)域上均勻涂抹適量的重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠[生產(chǎn)廠家：桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20020113；型號(hào)規(guī)格：2.5 萬IU（50 μg）/5 g /支]，每日2 次，持續(xù)涂抹使用7 d 后停止，于下一次超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療后再繼續(xù)涂抹使用7 d。共堅(jiān)持治療24 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療有效性。治療24 周后，瘢痕修復(fù)超過80%，且新生皮膚平坦，膚色正常為痊愈；治療24 周后，瘢痕修復(fù)60%～80%，新生皮膚較為平坦，有少量色素沉著為顯效；治療24 周后，瘢痕修復(fù)40%～60%，新生皮膚有明顯色素沉著，且消退較慢為有效；治療24 周后，瘢痕修復(fù)不足40%，新生皮膚不僅有色素沉著，而且消退不明顯為無效。治療總有效率=痊愈率+顯效率+有效率[7]。

（2）結(jié)痂時(shí)間與疼痛程度。記錄兩組患者結(jié)痂時(shí)間；并采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）[8]評(píng)估患者的疼痛程度，該評(píng)分法總分范圍為0 ～10 分，0 分代表無痛，10 分代表疼痛劇烈，難以忍受，讓患者自己圈出最能代表自己疼痛等級(jí)的分?jǐn)?shù)。

（3）瘢痕改善情況。治療前和治療24 周后，分別采用痤瘡瘢痕臨床評(píng)分量表（ECCA）[9]和溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS）[10]進(jìn)行測(cè)評(píng)。ECCA 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為V 形萎縮性瘢痕，直徑＜2 mm，點(diǎn)狀，權(quán)重（a）=15 分；U 形萎縮性瘢痕，直徑介于2 ～4 mm 區(qū)間，邊緣垂直，a=20 分；W 形萎縮性瘢痕，直徑＞4 mm，表面不規(guī)則起伏，a=25 分；淺表皮膚松垂，a=30 分；＜2年的炎性增生性瘢痕，a=40 分；＞2 年的瘢痕疙瘩或增生性瘢痕，a=50 分；以上半定量評(píng)分（b）最低均為0 分，最高均為3 分；總分值=a×b，所得分?jǐn)?shù)越高，表明患者的瘢痕程度越嚴(yán)重。VSS 評(píng)分主要由色澤（0 ～3 分）﹑血管分布（0 ～3 分）﹑柔軟度（0 ～5 分）及厚度（0 ～4分）4 個(gè)方面的內(nèi)容構(gòu)成，總分范圍為0 ～15 分，所得分?jǐn)?shù)越高，表明患者的瘢痕程度越嚴(yán)重。

（4）炎癥水平。治療前和治療24 周后，分別在患者空腹?fàn)顟B(tài)下，進(jìn)行肘靜脈采血（3 mL），取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）﹑白細(xì)胞介素-10（IL-10）與白細(xì)胞介素-17（IL-17）。

（5）治療安全性。觀察兩組患者色素沉著﹑持久性潮紅﹑瘢痕增生﹑毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)的發(fā)生情況并進(jìn)行對(duì)比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選擇SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（美國(guó)IBM）進(jìn)行資料數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間配對(duì)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若P＜0.05，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效性比較

兩組組間的治療總有效率對(duì)比，研究組94.44%較高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1（部分患者治療前治療后對(duì)比見圖1﹑圖2）。

圖1 部分對(duì)照組患者治療前治療后對(duì)比

圖2 部分研究組患者治療前治療后對(duì)比

表1 兩組治療有效性比較[n（%）]

2.2 兩組結(jié)痂時(shí)間與疼痛程度比較

兩組組間的結(jié)痂時(shí)間對(duì)比，研究組較短；兩組組間的VAS 評(píng)分對(duì)比，研究組較低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組結(jié)痂時(shí)間與疼痛程度比較（±s）

表2 兩組結(jié)痂時(shí)間與疼痛程度比較（±s）

組別 n 結(jié)痂時(shí)間（d） VAS 評(píng)分（分）對(duì)照組 36 3.09±0.80 4.36±1.28研究組 36 2.52±0.71 3.51±1.04 t 值 3.197 3.092 P 值 0.002 0.003

2.3 兩組瘢痕改善情況比較

治療前，兩組組間的ECCA 評(píng)分﹑VSS 評(píng)分對(duì)比，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療24 周后，兩組組間的ECCA 評(píng)分﹑VSS 評(píng)分對(duì)比，研究組均較低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組瘢痕改善情況比較（分，±s）

表3 兩組瘢痕改善情況比較（分，±s）

組別 n ECCA 評(píng)分 VSS 評(píng)分色澤 血管分布 柔軟度 厚度治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組36 51.43±12.56 23.29±8.28 2.47±0.41 1.45±0.23 2.61±0.27 1.36±0.15 3.28±1.07 2.51±0.73 2.84±0.56 2.02±0.31研究組36 51.40±12.53 18.65±5.14 2.45±0.40 1.32±0.18 2.64±0.30 1.27±0.12 3.31±1.05 2.07±0.61 2.86±0.57 1.83±0.28 t 值 0.010 2.857 0.209 2.671 0.446 2.811 0.120 2.775 0.150 2.729 P 值 0.992 0.006 0.835 0.009 0.657 0.006 0.905 0.007 0.881 0.008

2.4 兩組炎癥反應(yīng)水平比較

治療前，兩組組間的TNF-α﹑IL-10 與IL-17 水平對(duì)比，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療24 周后，兩組組間的TNF-α﹑IL-10 與IL-17 水平對(duì)比，研究組均較低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組炎癥反應(yīng)水平比較（ng/L，±s）

表4 兩組炎癥反應(yīng)水平比較（ng/L，±s）

組別 n TNF-α IL-10 IL-17治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 36 53.19±5.26 41.34±5.02 15.21±1.36 11.24±1.13 27.53±2.14 19.54±1.76研究組 36 53.21±5.23 37.80±4.17 15.25±1.31 10.49±1.08 27.57±2.15 18.37±1.53 t 值 0.016 3.255 0.127 2.879 0.079 3.010 P 值 0.987 0.002 0.899 0.005 0.937 0.004

2.5 兩組治療安全性比較

兩組組間的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.683，P=0.101 ＞0.05）。見圖3。

圖3 兩組治療安全性比較

3 討論

面部痤瘡的高發(fā)人群為青春期的男性和女性。臨床認(rèn)為，該疾病的發(fā)生主要是因?yàn)榍啻浩诘哪行院团哉幱谏L(zhǎng)發(fā)育階段，體內(nèi)雄激素分泌旺盛，使得皮脂腺分泌的皮脂大量增加，當(dāng)多余的皮脂與脫落的表皮組織混合后就會(huì)堵塞毛孔，進(jìn)而導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生發(fā)展；此外，還與細(xì)菌感染﹑毛囊周圍細(xì)胞角化異常﹑炎癥反應(yīng)等關(guān)系密切[11]。痤瘡凹陷性瘢痕是面部痤瘡常見的并發(fā)癥之一，相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示[12]，痤瘡越嚴(yán)重，痤瘡瘢痕的發(fā)生率越高，可能與痤瘡皮損愈合過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子表達(dá)失衡﹑痤瘡丙酸桿菌感染﹑轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 通路異常表達(dá)具有相關(guān)性，使得毛囊壁及腺體遭受不同程度的破壞，最終遺留大小不等﹑形狀不一的凹陷性瘢痕?，F(xiàn)階段，臨床關(guān)于面部痤瘡凹陷性瘢痕的治療方法較為多樣，包括化學(xué)剝脫﹑外科治療﹑射頻治療﹑激光治療等，但近年來，大量文獻(xiàn)顯示，在面部痤瘡凹陷性瘢痕的治療中多采用聯(lián)合治療[13]。本研究以單一超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療和超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子治療進(jìn)行對(duì)比研究，以期為臨床治療提供可行性意見。

現(xiàn)階段，激光治療仍是面部痤瘡凹陷性瘢痕治療的主流方式，隨著激光技術(shù)的不斷革新，超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療在臨床的應(yīng)用日益增加。該治療方式的原理在于，通過高能﹑高頻的脈沖激光，利用光熱效應(yīng)與光機(jī)械作用，可對(duì)組織進(jìn)行燒灼﹑汽化和凝固，去除增生組織的同時(shí)可修復(fù)老化皮膚，改善毛孔粗大﹑皮膚粗糙﹑皮膚松弛等現(xiàn)象；利用激光的穿透性，可直接經(jīng)表皮穿透至真皮層，產(chǎn)生光熱損傷作用，使皮膚修復(fù)機(jī)制得以啟動(dòng)，致使皮膚內(nèi)纖維彈性再生﹑真皮膠原增生與重塑﹑膠原蛋白合成等，從而修復(fù)瘢痕[14]。以往，重組人表皮生長(zhǎng)因子在臨床主要被用于皮膚燒燙傷創(chuàng)面﹑慢性潰瘍創(chuàng)面﹑角膜損傷等的治療中，該藥物具有廣泛的生物活性，不僅能通過促進(jìn)DNA﹑RNA 和羥脯酸的合成，刺激上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，還能通過改善血液循環(huán)，促進(jìn)瘢痕創(chuàng)面的愈合，進(jìn)而高效修復(fù)皮膚瘢痕組織，也能促進(jìn)成纖維細(xì)胞﹑表皮細(xì)胞代謝﹑增殖和生長(zhǎng)，增強(qiáng)彈性纖維細(xì)胞的發(fā)育及功能，加速細(xì)胞的新陳代謝和更新，使得老化角質(zhì)快速代謝，繼而讓皮膚重?zé)ü獠蔥15]。本研究結(jié)果顯示，治療24 周后，研究組VAS 評(píng)分﹑ECCA評(píng)分﹑VSS 評(píng)分均低于對(duì)照組，且結(jié)痂時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）。以上兩種治療方式相結(jié)合，可加速瘢痕組織的修復(fù)進(jìn)程，進(jìn)而縮短結(jié)痂時(shí)間，減輕患者的痛苦。這與蔣威學(xué)者[16]的研究結(jié)果具有同質(zhì)性。

楊今言等[17]學(xué)者的研究表明，聯(lián)合治療對(duì)抑制患者皮膚炎癥的效果顯著。本研究結(jié)果認(rèn)為，治療24 周后，研究組TNF-α﹑IL-10﹑IL-17 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。痤瘡丙酸桿菌等病原微生物可增加炎癥因子的釋放，增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，紊亂膠原纖維的降解與合成，進(jìn)而參與瘢痕形成；還可通過調(diào)節(jié)Toll樣受體的表達(dá)等激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使得炎癥反應(yīng)加劇，從而促進(jìn)瘢痕形成[18]。超脈沖點(diǎn)陣CO2激光可穿透受損皮膚，促進(jìn)局部血液循環(huán)，從而改善炎癥細(xì)胞因子水平，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。重組人表皮生長(zhǎng)因子能夠促進(jìn)細(xì)胞外透明質(zhì)酸﹑糖蛋白等大分子的合成和分泌，有助于強(qiáng)化皮膚對(duì)病原微生物的抵御，從而減輕炎癥反應(yīng)，還能在皮膚表面形成保護(hù)屏障，進(jìn)而避免或減少細(xì)菌等的侵襲。聯(lián)合治療可在積極防控炎癥反應(yīng)的同時(shí)，為瘢痕的修復(fù)奠定良好的基礎(chǔ)[19-20]。

本研究結(jié)果中，從治療有效性角度分析，研究組治療總有效率94.44%，高于對(duì)照組的77.78%；從治療安全性角度分析，研究組僅出現(xiàn)1 例色素沉著和1 例毛細(xì)血管擴(kuò)張，而對(duì)照組出現(xiàn)5 例色素沉著及持久性潮紅﹑瘢痕增生﹑毛細(xì)血管擴(kuò)張各1 例。分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在：（1）可發(fā)揮協(xié)同作用。利用超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療的微創(chuàng)性，除了深度重塑皮膚外，還能持續(xù)并明顯地改善皮膚功能；利用重組人表皮生長(zhǎng)因子可加快瘢痕修復(fù)進(jìn)程，繼而顯著快速地控制病情進(jìn)展；（2）可彌補(bǔ)單一應(yīng)用超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療的不足之處。結(jié)合重組人表皮生長(zhǎng)因子可保護(hù)創(chuàng)面微環(huán)境，繼而為瘢痕組織的修復(fù)﹑新毛細(xì)血管生成創(chuàng)設(shè)有利條件，并能在一定程度上將不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[21]。

但考慮在具體操作應(yīng)用中，不同患者身體耐受程度與自身治療方案接受度不同，一些患者不能耐受激光所造成的疼痛，不能積極配合治療，影響治療效果，而且激光術(shù)后需要做好面部護(hù)理工作，避免面部結(jié)痂，但部分患者未嚴(yán)格遵醫(yī)囑，會(huì)出現(xiàn)瘢痕疤情況，加重患者的心理負(fù)擔(dān)。