芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的成本—效果分析

潘慧敏,王鈺博,陳跡,單慧亭,徐躍洳,楊建華

慢性心力衰竭(CHF)作為各種心血管疾病的終末期階段,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1],是造成心血管死亡的主要原因(約59%)[2]。目前我國(guó)≥35歲的人群中約有1 370萬(wàn)CHF患者,但患者預(yù)后不佳,5年生存率與惡性腫瘤相當(dāng)[3]。研究表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善CHF患者的紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí),減少死亡、心力衰竭再入院等臨床結(jié)局并提高其生命質(zhì)量[4-5]。芪藶強(qiáng)心膠囊是一種治療CHF的中成藥,具有益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)及利水消腫的功效。研究表明芪藶強(qiáng)心膠囊也具有以上CHF治療作用[6-8]。中西醫(yī)結(jié)合方案已廣泛用于CHF治療,研究表明芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦可為CHF患者帶來更優(yōu)的臨床獲益[9-10]。鑒于此,國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南已將沙庫(kù)巴曲纈沙坦[2,11]及芪藶強(qiáng)心膠囊[2,12]列為治療CHF的I類推薦藥物。雖然芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF的療效好,但加用芪藶強(qiáng)心膠囊將增加我國(guó)公共衛(wèi)生體系的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?！霸黾拥乃庂M(fèi)”是否值得?該問題仍缺乏相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。本研究旨在評(píng)估芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦與沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF的短期成本—效果,為我國(guó)CHF的臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

通過構(gòu)建決策樹模型分析芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦與沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF患者的成本—效果。按照《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南(2020)》,采用中國(guó)醫(yī)療保健體系的角度,僅納入直接醫(yī)療成本,即治療藥物費(fèi)用,包括醫(yī)保系統(tǒng)及患者自費(fèi)兩部分。因本研究時(shí)限為90 d,不貼現(xiàn),分析框架見表1。

表1 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析框架

1.1 模型結(jié)構(gòu) 決策樹模型共包括12個(gè)決策分支,見圖1。根據(jù)芪藶強(qiáng)心膠囊是否聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦由決策點(diǎn)引出兩個(gè)方案分支,每個(gè)方案分支各引出3個(gè)心功能狀態(tài)分支,各狀態(tài)分支引出結(jié)局指標(biāo),即有效和無(wú)效。其中,決策分支后不同NYHA分級(jí)(Ⅰ～Ⅳ)的分布來源于一項(xiàng)中國(guó)132家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的13 687例CHF患者的注冊(cè)登記研究[3]。治療方案：所有患者均使用指南推薦用于治療CHF的常規(guī)治療方案,并參照指南中具體的藥物種類和用法用量[3]。在此基礎(chǔ)上,沙庫(kù)巴曲纈沙坦組給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦片50～200 mg口服,每天2次。聯(lián)合治療組在沙庫(kù)巴曲纈沙坦組基礎(chǔ)上聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊4 粒口服,每天3次?？紤]到2組均按相同用法用量給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦片,本研究主要進(jìn)行增量分析,故不考慮不同研究間的劑量差異。2組患者均連續(xù)服藥90 d,模型參數(shù)見表2。

圖1 決策樹模型結(jié)構(gòu)圖

表2 決策樹模型參數(shù)

1.1.1 決策分支概率：本研究決策分支概率由一項(xiàng)Meta分析的臨床效果指標(biāo)(有效率)換算得到,計(jì)算公式為：(P=1-exp(1-有效率×?xí)r間)),其中,有效率指3個(gè)月的研究時(shí)限內(nèi)的有效率,故時(shí)間為1。該Meta分析共納入17篇RCT[9],共納入CHF患者1 427例,該研究發(fā)現(xiàn)：與單用沙庫(kù)巴曲纈沙坦相比,芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善CHF的總有效率(RR=1.240,95%CI：1.170～1.310,P<0.01)。效果數(shù)據(jù)來源于納入Meta分析RR與沙庫(kù)巴曲纈沙坦組單組分析估算的有效率,聯(lián)合治療組有效率=沙庫(kù)巴曲纈沙坦組單組率×RR。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與納入的Meta分析一致：顯效為NYHA分級(jí)改善≥2級(jí)或達(dá)到Ⅰ級(jí);有效為NYHA分級(jí)改善1級(jí);無(wú)效為NYHA分級(jí)無(wú)改變或降低。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。考慮到90 d的研究時(shí)限較短,患者NYHA分級(jí)的增減程度不會(huì)很大,因此為簡(jiǎn)化模型利于后續(xù)分析,本研究假設(shè)有效為NYHA分級(jí)增加1級(jí),無(wú)效為NYHA分級(jí)降低1級(jí)。

1.1.2 QALY：本研究使用QALY作為健康結(jié)局。QALY通過健康效用值和時(shí)間進(jìn)行估算(即健康效用值×0.25年)。本研究健康效用值來自一項(xiàng)國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究,該研究納入來自我國(guó)4個(gè)城市的8家三甲醫(yī)院的150例CHF患者,采用EQ-5D-5L英國(guó)人群賦值表評(píng)估患者的健康效用值[1],本研究根據(jù)對(duì)應(yīng)研究人群,選擇該研究中不同NYHA分級(jí)對(duì)應(yīng)的效用值。由于治療初始90 d,2組間不良事件發(fā)生率極低且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9],因此模型不納入不良事件人群的健康效用值,模型參數(shù)見表2。

1.1.3 成本數(shù)據(jù)：由于本研究主要分析增量成本—效果,本研究?jī)H包括治療藥物費(fèi)用。本研究通過成本項(xiàng)目的“微觀計(jì)量單位”進(jìn)行測(cè)算,將每一項(xiàng)醫(yī)療資源使用量乘以其單位成本,加和得到總成本。藥品單位成本參照2022年中國(guó)藥智網(wǎng)公布的藥品中標(biāo)價(jià)(中位數(shù))。沙庫(kù)巴曲纈沙坦片由北京諾華制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格100 mg/片,44.52元/盒(14片);芪藶強(qiáng)心膠囊由石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格0.3 g/粒,32.72元/盒(36粒)。

1.2 分析方法 本研究根據(jù)來自RCT的有效率數(shù)據(jù),將其換算為概率,見表2,并結(jié)合相關(guān)成本及QALY參數(shù),建立決策樹模型。通過回乘分析獲得兩方案的增量成本ΔC(元)、增量效用ΔE及ICER,并結(jié)合WTP在3倍人均GDP下(257 094元/QALY),得出成本—效用分析結(jié)果。為評(píng)估回乘分析結(jié)果的穩(wěn)健性,本研究以單因素敏感性分析及概率敏感性分析對(duì)各參數(shù)的不確定性進(jìn)行分析。將所有成本±20%、概率及健康效用值參數(shù)95%CI的上下限進(jìn)行單因素敏感性分析并繪制旋風(fēng)圖。概率敏感性分析通過蒙特卡洛模擬法評(píng)估各概率、健康效用值及成本對(duì)成本—效果的綜合影響。其中,概率服從Beta分布,健康效用值及成本服從Gamma分布。蒙特卡洛迭代次數(shù)為1 000次,結(jié)果用增量成本效果散點(diǎn)圖及可接受曲線表示。相關(guān)參數(shù)及取值范圍見表1。本研究所有分析均使用TreeAge Pro 2022版軟件。

2 結(jié) 果

2.1 基礎(chǔ)分析 對(duì)兩方案的決策樹模型進(jìn)行回乘分析,聯(lián)合治療組成本高(增量成本981.60元)、效果優(yōu)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦組(0.003 7QALY),ICER(264 827.764 8元/QALY)略高于意愿支付閾值(3倍人均GDP：257 094元/QALY),見表3,提示芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF不具備成本—效果。對(duì)芪藶強(qiáng)心膠囊進(jìn)行有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的藥物定價(jià)計(jì)算,結(jié)果表明,在可接受閾值為257 094元/QALY時(shí),芪藶強(qiáng)心膠囊的90 d藥費(fèi)應(yīng)為31.71元,即該藥應(yīng)降價(jià)3.1%才具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

表3 成本—效果分析

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析：旋風(fēng)圖表明,在意愿支付閾值下(257 094元/QALY),對(duì)成本效果影響最大的因素為兩種治療方案的成本,見圖2。所有參數(shù)對(duì)結(jié)局均無(wú)逆轉(zhuǎn)決策的影響,在所有納入的參數(shù)變動(dòng)范圍內(nèi)增量?jī)糌泿判б婢∮?,分析結(jié)果無(wú)反轉(zhuǎn)。在意愿支付閾值下,聯(lián)合治療組治療CHF不具備成本—效果優(yōu)勢(shì)。

圖2 敏感性分析旋風(fēng)圖

2.2.2 概率敏感性分析：成本—效果分析可接受曲線知,當(dāng)WTP在0～300 000元范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí),聯(lián)合治療組在WTP大于270 000元時(shí)才具有成本—效果優(yōu)勢(shì);當(dāng)WTP等于我國(guó)3倍人均GDP(257 094元/QALY)時(shí),芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有成本—效果的概率僅為35%,見圖3。同時(shí),散點(diǎn)圖結(jié)果顯示,在意愿支付閾值下(257 094元/QALY),約40%的聯(lián)合治療組點(diǎn)處于WTP線下方,見圖4。敏感性分析驗(yàn)證了分析結(jié)果的穩(wěn)健性,即在意愿支付閾值下,芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF具備成本—效用的概率約40%。

圖3 成本—效果分析可接受曲線

圖4 成本—效果分析散點(diǎn)圖

3 討 論

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組對(duì)比沙庫(kù)巴曲纈沙坦組,成本高(981.60元)、效果略優(yōu)(0.003 7 QALY),基于當(dāng)前指南推薦的WTP(2022年3倍人均GDP：257 094元/QALY),芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦不具備成本—效果。敏感性分析結(jié)果提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦組具有成本—效果的可能性更大,各納入?yún)?shù)的變動(dòng)并未逆轉(zhuǎn)以上結(jié)果。

目前,筆者尚未見有芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)比沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)發(fā)表。國(guó)內(nèi)同類研究中,有兩項(xiàng)芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合常規(guī)治療方案對(duì)比常規(guī)治療方案治療CHF的成本—效果分析,兩研究均發(fā)現(xiàn),芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合常規(guī)治療方案(不包括沙庫(kù)巴曲纈沙坦)更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)[8,13]。其中,甘雄等[13]的研究評(píng)價(jià)指標(biāo)為成本—效果比,未將QALY納入研究中。成本—效果比可在某種程度上提示經(jīng)濟(jì)學(xué)的優(yōu)劣信息,但無(wú)可參照的WTP,故無(wú)法判斷聯(lián)合方案是否可被當(dāng)前醫(yī)療保健體系所接受。本研究參照國(guó)內(nèi)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南,納入QALY,評(píng)價(jià)指標(biāo)為ICER,并與WTP作比較,研究方法更嚴(yán)謹(jǐn)合理[14-15]。官海靜等[8]的研究同本研究方法一致,但與本研究有以下兩點(diǎn)不同：(1)官海靜等[8]的研究對(duì)象為：在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊,不聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦,本研究在其基礎(chǔ)上聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦,研究對(duì)象的差異使其經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果不可借鑒;(2)官海靜等[8]的研究時(shí)限為1年,故納入了“住院率”這一結(jié)局指標(biāo),而住院率降低將直接帶來住院成本的減少,這將遠(yuǎn)大于藥費(fèi)的增加,這也是該研究得到陽(yáng)性結(jié)果的原因之一[16]。本研究時(shí)限為90 d,未納入住院率指標(biāo),因此聯(lián)合治療方案帶來的臨床獲益可能被低估,或可解釋本研究的陰性結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示,當(dāng)芪藶強(qiáng)心膠囊降價(jià)約3%時(shí),芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF具有成本—效果優(yōu)勢(shì);單因素敏感性分析結(jié)果也提示藥品價(jià)格是對(duì)成本—效果分析結(jié)果影響最大的因素。鑒于此,建議相關(guān)廠家應(yīng)充分考慮我國(guó)CHF這個(gè)大的患者群體,做出一定的價(jià)格讓步,同時(shí)減少醫(yī)保報(bào)銷負(fù)擔(dān),使藥品惠及更多的CHF患者。此外,按照芪藶強(qiáng)心膠囊說明書中的用法用量(每次4粒,每天3次),患者服藥負(fù)擔(dān)大,不利于其長(zhǎng)期用藥的依從性,建議廠家改變藥品規(guī)格,增加單粒藥品含藥量,減少患者服藥負(fù)擔(dān),改善其用藥依從性,進(jìn)而提高藥效。相信隨著我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高,WTP也將隨之增加,本研究成本—效果可接受曲線提示：當(dāng)WTP增加至27萬(wàn)時(shí),芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合方案將變得具有經(jīng)濟(jì)性。

綜上所述,芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)比沙庫(kù)巴曲纈沙坦不具有成本—效果優(yōu)勢(shì),若芪藶強(qiáng)心膠囊稍降價(jià)后,可逆轉(zhuǎn)該結(jié)果,本研究結(jié)果可為我國(guó)醫(yī)療決策者及廠家定價(jià)提供一定的參考。

本研究有以下局限性：首先,由于現(xiàn)有的芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF的臨床研究時(shí)限多較短,評(píng)估指標(biāo)也是反映CHF“短期”改善情況的有效率,本研究?jī)H評(píng)估了短期內(nèi)芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦的成本—效果。隨著后期國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期隨訪臨床療效數(shù)據(jù)的更新,希望有機(jī)會(huì)評(píng)估聯(lián)合治療方案對(duì)CHF“全生命周期”的經(jīng)濟(jì)性。其次,芪藶強(qiáng)心膠囊屬于中成藥,應(yīng)按照不同的辨證分型合理使用。本研究納入的基于西醫(yī)診斷(CHF)和臨床結(jié)局的西藥臨床研究,是否能反映中成藥的真實(shí)臨床效果,這一問題值得商榷。未來需要基于中醫(yī)藥理論建立適用于中藥的臨床試驗(yàn)方法及思路,其研究結(jié)果能真正反映中藥的臨床療效,并基于該結(jié)果開展相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),與本研究結(jié)果互相驗(yàn)證并為我國(guó)后續(xù)的相關(guān)研究提供數(shù)據(jù)支持。

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