中藥臨床藥師參與1例服用含細辛中藥湯劑后惡心嘔吐患者的藥學監(jiān)護

王安紅,鄭修麗,馮澤岸

細辛為馬兜鈴科植物北細辛Asarum heterotro-poides Fr. Schmidt var. mandshuricum(Maxim．)Kitag．、漢城細辛Asarum sieboldii Miq．var．seou-lense Nakai或華細辛Asarum sieboldii Miq.的干燥根和根莖,具有解表散寒,祛風止痛,通竅,溫肺化飲的功效[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的發(fā)展,細辛的應(yīng)用越來越廣泛,如慢性支氣管炎、椎間盤突出癥、耳聾、牙痛等疾病的治療過程中,細辛都發(fā)揮了其獨特的功效[2]。但是,近些年細辛毒性也受到了人們越來越多的關(guān)注。細辛有小毒,古有“細辛不過錢”的說法,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)大劑量的細辛可導(dǎo)致呼吸麻痹、肝腎毒性[3]。本文通過分析中藥臨床藥師參與的1例服用含細辛中藥湯劑后惡心嘔吐患者的藥學監(jiān)護,對細辛的毒性成分及致毒劑量進行探討,為臨床合理使用細辛提供參考。

1 病史摘要

患者,女,23歲,主因“口干多飲13年,雙下肢水腫1周”于2019年9月30日入院。

現(xiàn)病史：患者于13年前無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿、食欲增加伴頭暈癥狀,于醫(yī)院兒科就診,診斷為“1型糖尿病”,住院治療好轉(zhuǎn)后出院。2012年1月8日主因“雙下肢乏力1 d,腹痛嘔吐半天余”,并伴四肢厥冷,全身冷汗,呼吸深大急促表現(xiàn)于醫(yī)院就診,診斷為“1型糖尿病合并糖尿病性酮癥酸中毒”,予補液、降糖、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂等治療后好轉(zhuǎn)出院。2018年12月14日因血糖控制不佳于醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療,癥見雙下肢中度凹陷性水腫,顏面及眼瞼輕度水腫,心悸胸悶,爬3樓后氣促,休息可緩解,入院后查血肌酐220 μmol/L;尿微量白蛋白/尿肌酐4 685.63 mg/g;尿蛋白(+++);24 h尿蛋白總量4.506 g/24 h。遂轉(zhuǎn)至腎病科行進一步診療,行腎臟穿刺活檢,提示：糖尿病腎病,給予對癥治療后好轉(zhuǎn)出院。1周前感冒后出現(xiàn)流涕、咽痛,服用感冒消炎藥后癥狀好轉(zhuǎn),2 d后出現(xiàn)晨起雙下肢水腫。為求進一步治療,門診以“1型糖尿病”收入院。

體格檢查：T 36.8 ℃,P 99 次/min,R 20 次/min,BP 127/95 mmHg,身高150 cm,體質(zhì)量46 kg,體質(zhì)指數(shù)20.40 kg/m2?；颊哓氀嫒?心、肺、腹查體無異常。雙下肢水腫,脛骨前、踝部皮下組織中度水腫,雙足背動脈搏動減弱,四肢淺表皮膚未見明顯異常。

輔助檢查：糖化血紅蛋白7.2%。生化全套：尿酸465 μmol/L,白蛋白30.4 g/L,血清鐵7.5 μmol/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白1.47 g/L,半胱氨酸蛋白酶抑制素C 4.53 mg/L,總二氧化碳15.4 mmol/L,總鈣1.84 mmol/L,無機磷1.64 mmol/L,肌酐502 μmol/L,腎小球濾過率估計值9.60 ml/min,糖化白蛋白16.3%,葡萄糖13.65 mmol/L;血液分析：紅細胞總數(shù)2.57E+12/L,血紅蛋白量74 g/L,血細胞比容0.227,淋巴細胞總數(shù)1.31E+9/L;心肌酶5項：肌酸激酶485 U/L,乳酸脫氫酶288 U/L,α-羥丁酸脫氫酶198 U/L,β-羥基丁酸0.40 mmol/L;心肌梗死定量二項：肌紅蛋白232.1 ng/ml;凝血四項：血漿纖維蛋白原4.58 g/L,血漿D-二聚體2.03 mg/L;降鈣素原：0.09 ng/ml;性激素六項：促卵泡刺激素7.74 IU/L,泌乳素(換算)27.92 ng/ml,促黃體生成素49.88 IU/L,泌乳素594.0 mIU/L,睪酮2.840 nmol/L,雌二醇206.9 pmol/L,孕酮0.884 nmol/L,睪酮(換算)0.82 ng/ml,雌二醇(換算)56.28 pg/ml,孕酮(換算)0.28 ng/ml;甲狀腺功能三項：超敏促甲狀腺素10.274 mIU/L,游離三碘甲狀腺原氨酸4.07 pmol/L,游離甲狀腺素13.54 pmol/L;紅細胞沉降率：61 mm/h;尿組合：尿酸堿度6,隱血(+++),白細胞數(shù)(高倍視野)3.24 HPF,紅細胞數(shù)(高倍視野)62.05 HPF,尿蛋白(+++),尿葡萄糖(+++),尿酮體弱陽性;感染四項、人絨毛膜促性腺激素陰性,C反應(yīng)蛋白、B型鈉尿肽、風濕三項、大便檢查三項未見明顯異常。

臨床診斷：中醫(yī)診斷：消渴病,少陰陽虛寒濕證。西醫(yī)診斷：(1)1型糖尿病酮癥、1型糖尿病性腎?、羝?(2)慢性腎臟病4期,腎性貧血;(3)高血壓病3級,高危組;(4)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫;(5)甲狀腺功能減退癥;(6)高尿酸血癥。

治療過程：患者入院后西藥方面予胰島素泵持續(xù)皮下注射門冬胰島素注射液控制血糖;重組人促紅素注射液10 000 U 皮下注射,每2周1次促進紅細胞生成,多糖鐵復(fù)合物膠囊150 mg 口服,每天1次補鐵;左甲狀腺素鈉片50 μg口服,每天1次促甲狀腺激素生成;碳酸氫鈉片1 g口服,每天3次堿化尿液;苯磺酸氨氯地平片5 mg口服,每天1次控制血壓;復(fù)方α-酮酸片4片口服,每天3次補充氨基酸;骨化三醇膠丸0.5 μg口服,每天1次+碳酸鈣D3片600 mg口服,每天1次補鈣等對癥治療。

中藥治療：患者病機屬“少陰陽虛寒濕證”,治以“溫補元陽,散寒除濕”為法,方以麻黃細辛附子湯加味。處方：麻黃10 g,細辛10 g(先煎),淡附片15 g(先煎),紫蘇葉10 g,麩炒枳實20 g,大黃10 g(后下)。共2劑,每天1劑,水煎至200 ml,早晚溫服?；颊咴V服中藥后惡心嘔吐,臨床藥師通過查閱文獻排除了細辛不良反應(yīng)的可能,分析可能因細辛味道濃烈所致,通過與醫(yī)師溝通,建議醫(yī)師暫時減少細辛的劑量,同時囑患者餐后少量多次服用中藥,待患者接受細辛味道后再調(diào)整劑量,醫(yī)師采納意見,將細辛的劑量調(diào)整為5 g,其他藥味及劑量不變。共5劑,每天1劑,水煎至200 ml,早晚溫服。后續(xù)治療中患者僅有輕微惡心無嘔吐反應(yīng),且癥狀越來越輕。入院第5天仍訴怕冷較甚且雙下肢水腫改善不明顯,故調(diào)整中藥處方：淡附片30 g(先煎),細辛15 g(先煎),麻黃15 g,紫蘇葉10 g,麩炒枳實20 g,大黃10 g(后下),黃芪60 g,紅參10 g,防己15 g,茯苓50 g。共3劑,每天1劑,水煎至200 ml,飯后溫服?；颊呶闯霈F(xiàn)惡心嘔吐癥狀。入院第8天患者訴咽喉不適,在原方中加入桔梗10 g,甘草10 g。共2劑,每天1劑,水煎至200 ml,早晚溫服。

經(jīng)治療后,患者雙下肢水腫明顯改善,血糖、血壓控制平穩(wěn),予帶藥出院。

2 分析與討論

2.1 患者中藥治療過程中存在的問題 患者訴服中藥湯劑后惡心嘔吐。臨床藥師分析,患者出現(xiàn)上述情況主要需考慮以下原因：(1)疾病因素：消化系統(tǒng)疾病、術(shù)后、化療等。臨床藥師與患者充分溝通,了解到患者既往無以上病史、且以往服中藥時未出現(xiàn)過此類反應(yīng)?；颊咴V住院期間胃口較差,對本次中藥的味道難以接受,服用藥后即刻惡心嘔吐。(2)藥物因素：方中麻黃,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主中風,傷寒頭痛,溫瘧,發(fā)表汗,去邪熱氣,止咳逆上氣,除寒熱,破積聚。”[4]歸肺、膀胱經(jīng),氣微香,味微苦,具有發(fā)汗散寒,宣肺平喘,利水消腫等功效,可用于風寒感冒,胸悶喘咳,風水浮腫。藥典記載用量為2～10 g。麻黃主要成分為麻黃堿,偽麻黃堿,去甲基麻黃堿,去甲基偽麻黃堿,甲基麻黃堿,甲基偽麻黃堿等,同時含有鞣質(zhì)、揮發(fā)油等[5]。國內(nèi)外曾有個案報道麻黃引起的肝毒性、心血管毒性及引起視物擴大的不良反應(yīng)[6]?，F(xiàn)代研究表明,人服用過量麻黃堿(治療量的5～10倍)可引起中毒,出現(xiàn)頭暈、耳鳴、煩躁不安、血壓升高、瞳孔散大、排尿困難等不良反應(yīng),甚至引發(fā)心肌梗死乃至死亡[7]。該患者的方劑中麻黃用量為10 g,不存在超劑量用藥情況。細辛氣辛香,味辛辣、麻舌,有小毒,藥典記載用量1～3 g,散劑每次服用0.5～1 g,外用適量。該患者方劑中細辛劑量為10 g。細辛古有“不過錢”的說法,現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)細辛中毒初期會有頭痛、嘔吐、心悸等不良反應(yīng)。附子辛、甘,大熱,有毒,歸心、腎、脾經(jīng),具有回陽救逆,補火助陽,散寒止痛的功效,可用于亡陽虛脫,肢冷脈微,心陽不足,腕腹冷痛,腎陽虛衰,寒濕痹痛等。附子主要含雙酯型生物堿成分：烏頭堿,新烏頭堿,次烏頭堿,去甲烏頭堿等;還有單酯型生物堿：苯甲酰新烏頭原堿,苯甲酰烏頭原堿,苯甲酰次烏頭原堿等,其中雙酯型生物堿是附子的主要活性和毒性成分,藥典記載用量為3～15 g。有研究發(fā)現(xiàn)附子的不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后3 h(占94.48%),出現(xiàn)上腹脹痛、惡心、嘔吐、汗出、四肢乏力、頭暈等癥。該患者方劑中使用的是附子的其中一種炮制品——淡附片,并付“先煎”,淡附片的炮制方法是將鹽附子清水浸漂,每天換水2～3次,至鹽分漂盡,與甘草、黑豆加水共煮透心,至切開后口嘗無麻苦感時,取附子,切薄片,曬干。經(jīng)甘草、黑豆炮制后附子中所含的雙酯型生物堿含量相比炮制前(鹽附子)降低了97%,單酯型生物堿增加了26%[8]。同時淡附片經(jīng)“先煎”高溫煎煮后,雙酯型生物堿可水解成單酯型生物堿,毒性大大降低,并且處方中淡附片的用量為15 g,劑量適中;紫蘇葉氣清香,味微苦,為藥食同源之品,常用劑量5～10 g;麩炒枳實氣清香,味苦,微酸,常用劑量3～10 g;大黃氣清香,味苦而微澀,常用劑量3～15 g,常見的不良反應(yīng)為腹瀉。通過查閱藥典及資料,結(jié)合主訴,患者服中藥后惡心嘔吐可能與患者久病納差及中藥細辛有關(guān)。如何結(jié)合患者情況,在確保療效的同時,調(diào)整中醫(yī)藥治療方案改善患者惡心嘔吐癥狀是目前急需解決的問題。

2.2 患者中藥治療方案的調(diào)整 細辛,首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“細辛,氣味辛、溫,無毒。主咳逆上氣,頭痛腦動,百節(jié)拘攣,風濕痹痛,死肌。久服明目,利九竅,輕身長年”,被列為上品?！秱摗仿辄S細辛附子湯和小青龍湯,《金匱要略》苓甘五味姜辛湯及《千金要方》獨活寄生湯都有使用細辛的記載?，F(xiàn)代將細辛歸類于發(fā)散風寒解表藥,辛溫發(fā)散,芳香透達,入肺經(jīng)長于解表散寒,祛風止痛,宜于外感風寒,頭身疼痛較甚者;因其既能散風寒,又能通鼻竅,故宜于風寒感冒而見鼻塞流涕者。且細辛既入肺經(jīng)散在表之風寒,又入腎經(jīng)而除在里之寒邪,常與助陽解表藥配伍,以治陽虛外感,惡寒發(fā)熱、無汗、脈反沉者。細辛辛香走竄,宣泄郁滯,上達巔頂,通利九竅,善于祛風散寒,且止痛之力頗強,尤宜于風寒性頭痛、牙痛、痹痛等多種寒痛證。細辛辛散溫通,芳香透達,散風邪,化濕濁,通鼻竅,故常用治鼻淵鼻鼽等鼻科疾病之鼻塞、流沸、頭痛者,為治鼻淵鼻鼽之良藥。細辛外能發(fā)散風寒,內(nèi)能溫肺化飲,常與散寒宣肺、溫化痰飲藥同用,以主治風寒咳喘,或寒飲咳喘。此外,本品辛溫行散,芳香透達,吹鼻取嚏,有通關(guān)開竅醒神之功,故可用治中惡或痰厥所致卒然口噤氣塞、昏不知人、面色蒼白,牙關(guān)緊閉之神昏竅閉證。

細辛的化學成分主要包括木脂素類：細辛脂素;揮發(fā)油類：α-蒎烯,琰烯,香葉烯,檸檬烯,細辛醚,甲基丁香酚,欖香素,黃樟醚等;還含有馬兜鈴酸I。藥理學研究標明細辛具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗過敏、鎮(zhèn)靜、增加心肌收縮力及免疫抑制等作用。揮發(fā)油是細辛的功能性成分,具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥,解熱、鎮(zhèn)痛,抗炎,抗癌等作用[9-12]。Wang等[13]通過GC-MS法鑒定出北細辛揮發(fā)油的主要成分為甲基丁香酚、黃樟醚、3,5-二甲氧基甲苯和優(yōu)葛縷酮,漢城細辛揮發(fā)油的主要成分為甲基丁香酚、優(yōu)葛縷酮和欖香脂素,本院細辛為北細辛。揮發(fā)油也被普遍認為是細辛毒性作用的物質(zhì)基礎(chǔ),細辛中毒初期會有頭痛、嘔吐、氣短、體溫升高和心悸等不良反應(yīng),嚴重時會產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制[14]。非揮發(fā)性成分中消旋去甲烏藥堿具有強心升壓、改善微循環(huán)作用,為溫里成分代表;N-異丁基十二烷四酰胺為細辛的辛味主要代表成分,能透過血腦屏障、開胸中滯氣、通竅、疏通關(guān)節(jié)等。

論述細辛毒性者,首見于宋代陳承的《本草別說》：“細辛,若單用末,不可過半錢匕,多即氣悶塞不通者死。雖死無傷。……非本有毒,但以不識多寡之用,因以有此?！庇纱丝梢?細辛過量可致死。但這里指“單用”散劑。因此“細辛不過錢”(1錢≈3 g)不應(yīng)作為臨床使用細辛的絕對依據(jù)。細辛現(xiàn)代臨床應(yīng)用療效卓著,入湯或復(fù)方使用時的有效劑量為0.3～45 g,常用劑量為2～15 g[15]。該患者使用的方藥中細辛的劑量為10 g,考慮劑量過大引起毒性反應(yīng)的可能性較小。

北細辛中甲基丁香酚、黃樟醚的含量相對較高。甲基丁香酚有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用,為細辛散寒解表的主要有效成分[16]。黃樟醚具有較強的抗真菌作用,但可引起呼吸麻痹,且能抑制肝微粒體酶,其體內(nèi)代謝衍生物異黃樟醚及二氫黃樟醚均有較強的致癌性,為細辛毒性成分代表[17]。細辛在煎煮30 min 時,隨著煎煮時間的延長,有毒成分黃樟醚的含量已大幅下降,引起中毒的可能性較小[18]。該患者服用的湯藥中細辛開具“先煎”,故排除由黃樟醚引起的中毒反應(yīng)。細辛中含有的馬兜鈴酸也被證實具有腎毒性和致癌毒性,但是其主要分布在葉、莖中,在藥用部位根和根莖中的含量低[19]?？梢?由細辛毒性引發(fā)不良反應(yīng)的可能性較小,根據(jù)患者主訴及癥狀表現(xiàn),考慮患者對“辛味”反應(yīng)強烈引起惡心嘔吐的可能性較大。

結(jié)合患者病情,因“口干多飲13年,雙下肢水腫1周”入院,癥見：患者神清,精神可,疲乏無力,偶鼻塞流涕,雙下肢中度凹陷性水腫,心悸胸悶,爬3樓后氣促,休息可緩解,口干多飲、多尿,晨起稍頭痛,怕冷,四肢麻木冰冷,無腹脹腹痛、惡心嘔吐,納眠一般,大便3～4天1次,質(zhì)偏硬量少,小便正常,近期體質(zhì)量未見明顯變化。四診合參,歸屬中醫(yī)學中的“消渴病”范疇,證屬“少陰陽虛寒濕”?；颊呦登嗄昱?臟腑精氣先天不足,從而引起生理性的脾腎不足,加之飲食不節(jié),嗜食辛辣、肥甘厚味,更易損傷脾胃?！鞍螂渍?洲都之官,津液藏焉,氣化則能出矣”,膀胱藏津液的功能需有腎氣運化方能正常輸布,今腎陽虛,不能氣化行水,水液運化失衡,故致雙下肢水腫。脾主運化,脾陽虛則水濕不運,加之腎陽虛不能化氣行水,水濕內(nèi)停,津液不能上承口竅,則口干;津液不能上承清竅,則見頭痛。腎陽虛衰,不能溫煦四肢,則見畏寒肢冷。舌淡紅,苔薄白,脈沉細,均為佐證。本病病位在少陰,病性屬本虛標實,病機屬于“少陰陽虛寒濕證”,當治以“溫補元陽,散寒除濕”,方以麻黃細辛附子湯加味。麻黃細辛附子湯出自《傷寒論》301條[20]：“少陰病,始得之,反發(fā)熱脈沉者,麻黃細辛附子湯主之。”方中麻黃行表而開瀉皮毛,逐邪于外;附子溫里以振奮陽氣,鼓邪達外。細辛,性善走竄,痛徹表里,既能祛風散寒,助麻黃解表,又可鼓動腎中真陽之氣,協(xié)附子溫里,為佐藥。三藥并用,補散兼施,使外感風寒之邪得以表散,在里之陽氣得以維護,則陽虛外感可愈,細辛作用甚大。

臨床藥師分析目前患者惡心嘔吐并非細辛毒性作用所致。綜合考慮,建議醫(yī)師暫可降低細辛的劑量,待患者適應(yīng)細辛辛味后再根據(jù)病情需要調(diào)整劑量,醫(yī)師采納意見。

2.3 治療措施和結(jié)果 經(jīng)醫(yī)師辨證,患者仍怕冷、四肢麻木冰冷癥狀明顯,繼續(xù)予麻黃細辛附子湯,并將原方“麻黃10 g,細辛10 g(先煎),淡附片15 g(先煎),紫蘇葉10 g,麩炒枳實20 g,大黃10 g(后下)”中細辛劑量調(diào)整為5 g,臨床藥師囑咐患者餐后、少量多次服用中藥以減少中藥對胃部的刺激及細辛“辛味”對味覺的刺激,提高患者對中藥湯劑的接受度。同時,臨床藥師密切監(jiān)測患者服用中藥后的反應(yīng),囑患者若再次出現(xiàn)惡心嘔吐現(xiàn)象及時告知醫(yī)師與藥師,并記錄嘔吐反應(yīng)發(fā)生的時間。第2天服藥后患者僅有輕微惡心無嘔吐癥狀,第5天服藥后已無上述癥狀,因病情需要原方中加入黃芪補氣升陽、合防己利尿消腫,茯苓健脾祛濕。中藥處方調(diào)整為：“淡附片30 g(先煎),細辛15 g(先煎),麻黃15 g,紫蘇葉10 g,麩炒枳實20 g,大黃10 g(后下),黃芪60 g,紅參10 g,防己15 g,茯苓50 g。共3劑,每天1劑,水煎至200 ml,飯后溫服?！逼渲屑毿羷┝空{(diào)整為15 g。臨床藥師對患者進行了不良反應(yīng)的監(jiān)測,未發(fā)生惡心嘔吐等不適癥狀。

該例臨床實踐中,中藥臨床藥師還從以下幾個方面對患者進行藥學監(jiān)護：(1)每天監(jiān)護患者生命體征：血糖、體溫、呼吸、脈搏、血壓;(2)病情監(jiān)護：患者1型糖尿病病史13余年,血糖波動較大,曾多次出現(xiàn)低血糖癥狀,應(yīng)每天監(jiān)測患者三餐前后和睡前血糖情況,血糖達標值為餐前血糖<7.2 mmol/L,餐后血糖<10.0 mmol/L;(3)不良反應(yīng)監(jiān)測：低血糖、呼吸困難、皮膚瘙癢、腹痛腹瀉、注射部位疼痛等藥物過敏反應(yīng);(4)囑咐患者低鹽、低脂糖尿病飲食,合理搭配碳水化合物、蛋白質(zhì)。

3 總結(jié)與建議

中藥臨床藥學是臨床藥學的一個新的分支,其核心理念是要保證中藥治療的有效性、合理性與安全性。中藥臨床藥師要以患者為主導(dǎo),根據(jù)不同患者的不同病癥,結(jié)合專業(yè)醫(yī)藥知識來科學合理的制定用藥方案[21]。本文通過對服用含細辛中藥湯劑后惡心嘔吐病例的分析與討論,臨床藥師總結(jié)：隨著中藥在臨床中的廣泛應(yīng)用,其不良反應(yīng)也越來越受到人們的關(guān)注。雖然細辛的過量使用會引起毒性反應(yīng)的發(fā)生,但是在治療過程中發(fā)生類似藥物不良反應(yīng)的癥狀時,臨床藥師應(yīng)將中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代醫(yī)藥理論緊密結(jié)合起來,分析是否為藥物毒性所致,并依據(jù)中醫(yī)辨證的整體觀念、辨證論治為臨床合理用藥提供幫助,發(fā)揮臨床中藥師的作用。同時,筆者建議中藥臨床藥師在進行醫(yī)囑審核或藥學監(jiān)護的過程中對中藥安全性監(jiān)測除了關(guān)注藥物本身的毒性外,還應(yīng)從以下幾個方面進行監(jiān)測：(1)配伍禁忌。當處方中出現(xiàn)“十八反”與“十九畏”等存在配伍禁忌的藥對時應(yīng)聯(lián)合醫(yī)師充分評估用藥的必要性與安全性,確有必要時在藥師及醫(yī)師的密切監(jiān)測下用藥。(2)特殊藥物煎煮方法。如附子、川烏、草烏等需在處方中注明“先煎”,使有毒成份被水解而降低毒性。(3)藥物劑量及用藥療程。有毒中藥超藥典劑量、長期使用時應(yīng)注意藥物蓄積可能引發(fā)的慢性毒性,使藥物在充分發(fā)揮功效的同時減少其毒性對人體造成的傷害,避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

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