小分子靶向藥物在晚期非小細胞肺癌治療中的應用合理性評價

王玉婷,趙歡,朱琳,祖拜達·哈那提,祖力阿亞提·買買提,恩特馬合·阿音托汗

肺癌按照病理診斷和臨床診療可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC),NSCLC是肺癌中最常見的病理類型[1-2]。部分NSCLC患者在確診時已是晚期,通常采取以化療為主的綜合治療[3]。近年來,以酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為主的分子靶向藥物為肺癌的治療帶來了新的動力,在臨床上已得到廣泛使用,由于其療效好、不良反應少等特點,在NSCLC治療中取得明顯療效[4]。筆者分析新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2021年小分子靶向藥物在治療晚期NSCLC中的合理性,以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2021年1—12月于新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院接收小分子靶向藥物治療的晚期NSCLC患者病例資料。

1.2 資料選取標準 納入標準：(1)指定時間段內以晚期NSCLC(Ⅲ～Ⅳ期)為主的確診病例;(2)接受小分子靶向藥物治療,并有完整病程和用藥記錄,包含既往用藥史和藥品不良反應等。排除標準：(1)診斷為肺癌合并其他腫瘤的原發(fā)性病例;(2)住院期間僅接受檢查及腫瘤診斷,未行小分子靶向藥物治療;(3)患者身高、體質量、藥物用法用量、療程等關鍵信息缺失;(4)因個人原因終止治療,但未涉及藥品不良反應;(5)1個治療周期未完成;(6)死亡病例。

1.3 方法 在醫(yī)院信息系統(tǒng)中調取病歷,按照資料選取標準篩選病例,并利用Excel表格匯總患者基本信息、臨床診斷、小分子靶向藥物、科室等。

1.4 藥物合理性評價 根據(jù)《National Comprehensive Cancer Network(NCCN)2021》《中國臨床腫瘤學會(CSCO)常見惡性腫瘤診療指南2020》與藥品說明書、《抗腫瘤藥物處方審核專家共識—肺癌》制定藥物點評細則,對藥物使用情況進行合理性評價。

1.5 藥物利用指數(shù)分析 統(tǒng)計2021年醫(yī)院使用小分子靶向藥物的消耗總量及銷售金額。通過參考WHO及藥品說明書中規(guī)定的治療藥物劑量,查閱每種藥物的限定日劑量(DDD)參考值。根據(jù)DDD值,計算出每種小分子靶向藥物的用藥頻度(DDDs),DDDs=某一藥物的年消耗量/DDD,DDDs越大,說明該藥物使用頻率愈高,其臨床傾向愈明顯;限定日費用(DDDc)=藥品銷售總額/DDDs,DDDc越大,則說明該藥日平均花費較高,患者的經(jīng)濟負擔較大;排序比=用藥金額排序/DDDs排序,該值反映銷售金額與用藥人次數(shù)是否同步,比值接近1表示同步性好,排序比>1表示藥品價格低、使用頻率高,排序比<1表示藥品價格偏高或使用頻率偏低。

2 結 果

2.1 患者基本情況 共納入患者94例,其中男54例,女40例;平均年齡(58.49±12.50)歲;分期：Ⅲ期15例,Ⅳ期79例。

2.2 小分子靶向藥物治療方案 94例患者共使用小分子靶向藥物136例次,共應用小分子靶向藥物11種,在總體使用頻次中,奧希替尼使用頻次最高,占比19.12%,見表1;以腫瘤科和呼吸科用藥患者最多,科室分布中,腫瘤科使用安羅替尼比例最高,為29.31%,呼吸科使用阿美替尼、?？颂婺岜壤罡?均為23.33%。其他科室使用總體占比最高為的為安羅替尼和阿法替尼,見表2。

表1 小分子靶向藥物品種及使用構成比

表2 不同科室中小分子靶向藥物使用構成比 (%)

2.3 藥物利用評價 2021年醫(yī)院小分子靶向藥物DDDs位于前3位的分別為奧希替尼、吉非替尼、安羅替尼;DDDc位于前3位的分別為阿來替尼、克唑替尼、塞瑞替尼;11種藥物中,4種藥物排序比>1,2種藥物排序比=1,5種藥物排序比<1,見表3。

表3 小分子靶向藥物藥物利用指數(shù)

2.4 藥物合理性評價 根據(jù)小分子靶向藥物點評細則,對藥物應用合理性進行評價。結果顯示,在小分子靶向藥物的遴選、用法用量、聯(lián)合用藥等方面,不合理使用35例次(25.74%),其中用藥不適宜33例次,超說明書用藥2例次,見表4。

表4 小分子靶向藥物不合理使用情況

3 討 論

3.1 小分子靶向藥物合理性

3.1.1 小分子靶向藥物選擇：間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因陽性和表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的晚期NSCLC患者一線治療藥物分別為間變性淋巴瘤激酶抑制劑(ALK-TKI)和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)[5]。EGFR-TKI第一代主要包括2005年和2011年間上市的吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?第二代包括2017年和2019年上市的阿法替尼和達克替尼;第三代包括奧希替尼。ALK-TKI第一代包括在2013年市的克唑替尼;第二代包括2018年上市的阿來替尼及塞瑞替尼;勞拉替尼是目前唯一上市的第三代藥物[6]。安羅替尼(Anlotinib)作為一種小分子多靶點的TKI,可廣泛地抑制腫瘤的新生和增殖,在診療指南中作為三線用藥,并且在多項研究中顯示,安羅替尼三線及以上治療NSCLC可提高治療療效,安全性高,不良反應可以耐受[7-9]。但安羅替尼用于晚期NSCLC的一線和二線治療,尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)的支持。阿美替尼(Aumolertinib)是我國首個自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權的第三代EGFR-TKI[10],NMPA已批準了二線適應證,用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展,多項研究顯示,目前阿美替尼在一線和二線治療中的中位無進展生存率高,并且藥物不良反應較少,整體表現(xiàn)出良好的療效和安全性,與吉非替尼相比,其mPFS和mDoR均明顯延長,且病情進展風險也顯著降低,值得臨床推廣應用[11-12]。本研究中,阿美替尼用于基因靶點不完善、經(jīng)化療后或使用其他小分子靶向藥物治療后的患者,因此認定為不合理。

3.1.2 小分子靶向藥物劑量選擇：抗癌藥物的劑量與療效、不良反應發(fā)生率息息相關,本次研究中以安羅替尼劑量不足現(xiàn)象較為突出,根據(jù)藥品說明書安羅替尼劑量為12 mg,每天1次,按不良反應的程度進行調整：第1次調整劑量為10 mg,每天1次,第2次調整劑量為8 mg,每天1次,如8 mg劑量仍不能耐受,則永久停止使用。本研究中多數(shù)患者未出現(xiàn)不良反應,首次用藥劑量為10 mg,存在用藥劑量不足。有臨床研究中顯示,在晚期惡性腫瘤患者中,安羅替尼的不良反應發(fā)生率較高,50歲以上的婦女和患者對安羅替尼的耐受性更差[13]。在本次臨床研究中,使用安羅替尼的患者多為>50歲且身體情況較差者,由此醫(yī)師未在初始治療時選擇足劑量。因此建議臨床醫(yī)師在給患者用藥前充分評估患者身體狀況及耐受程度,給予患者適宜的劑量以達到最優(yōu)療效和降低不良反應發(fā)生率。

3.1.3 小分子靶向藥物聯(lián)合化療的選擇：在治療晚期NSCLC患者中,小分子靶向藥物聯(lián)合化療在疾病進展時間、療效等方面較單用小分子靶向藥物有一定優(yōu)勢[14]。在藥品說明書中,對于局部晚期或轉移性的NSCLC患者,吉非替尼、厄洛替尼與含鉑的化療不建議作為一線治療,但是在多項研究中顯示,吉非替尼或厄洛替尼聯(lián)合含鉑化療可有效提高患者的近期療效,提高機體免疫力,降低血清中腫瘤標志物水平,減少不良反應,提高患者的生活質量[15-17]。因此,建議臨床醫(yī)師在制定治療方案時,可依據(jù)患者自身狀況和實際臨床獲益進行評估。

3.2 超說明書用藥 是指藥品的用法、用量或適應證不在藥品說明書的規(guī)定范圍之內。本次研究中克唑替尼超說明書用于高水平的MET基因擴增的NSCLC的患者。有臨床研究顯示,在MET基因擴增或14外顯子突變的晚期NSCLC患者中,克唑替尼具有良好的耐受性和有效性[18];2017年,Davies等[19]報道了第1例NSCLC中MET融合鑒定和治療,并評價了患者腫瘤對克唑替尼治療的反應,通過基于AMP的二代測序進行融合基因檢測,發(fā)現(xiàn)未報道過的HLA-DRB1-MET的融合,并且患者對克唑替尼表現(xiàn)出顯著反應。阿帕替尼在說明書中用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復發(fā)的晚期胃腺癌或胃—食管結合部腺癌患者,但在臨床研究中顯示,阿帕替尼在二線及以上治療晚期肺癌是安全有效的,并且在晚期NSCLC治療中顯示出較高的有效性,但多數(shù)研究中樣本量較小,存在于一定的局限性,需要更多的研究及關注。故根據(jù)現(xiàn)有臨床報道,認為本研究中克唑替尼和阿帕替尼的超說明書用藥是合理的,但是阿帕替尼使用的安全性仍待考量。超說明書使用藥物其安全性無法保證,因此在用藥過程中,應對藥品超說明書使用進行合理管理,并在用藥前保證患者知情同意權,以減少不必要的醫(yī)療糾紛。

3.3 藥物利用指數(shù)

3.3.1 DDDs：本研究中2021年醫(yī)院DDDs最大的藥物為奧希替尼片,這與指南中推薦作為一線用藥相符。在臨床研究中顯示,與厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和?？颂婺嵯啾?奧希替尼在國家談判價格下終身成本更高,獲得的QALYs也更高,更具成本效應,因此在臨床中使用頻度和傾向性大。

3.3.2 DDDc：吉非替尼、阿帕替尼、阿來替尼、奧希替尼、克唑替尼、埃克替尼等藥物均為醫(yī)保乙類藥物。2021年醫(yī)院阿來替尼DDDc值最高,這與其服用劑量相關,在醫(yī)保報銷后每粒(150 mg)68元,指南推薦患者每天需服用4粒,因此患者每天需自費272元。

3.3.3 排序比：塞瑞替尼和奧希替尼排序比=1,其臨床應用廣泛,抗腫瘤效果好,且臨床使用合理;吉非替尼、阿法替尼、?？颂婺帷⒍蚵逄婺?1,其原因在于醫(yī)保報銷后患者經(jīng)濟負擔輕,臨床使用范圍廣,應用人群多;阿美替尼、阿帕替尼、安羅替尼、阿來替尼、克唑替尼<1,其原因在于其價格較貴,患者經(jīng)濟負擔較重,部分藥物上市時間短,潛在適應證廣,存在超說明書使用,其安全性不能保證。

綜上所述,對于小分子靶向藥物用于晚期NSCLC治療中,醫(yī)院在藥物選擇、劑量、聯(lián)合用藥、超說明書使用等方面存在問題。臨床工作中醫(yī)師應及時與患者、藥師、護士進行溝通,不斷優(yōu)化腫瘤患者的治療方案。同時,醫(yī)院應建立健全管理制度,不斷規(guī)范臨床用藥,為患者安全、有效、合理用藥提供有力保障。

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