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    不同海拔急性髓系白血病患者化療前后血清及骨髓造血因子表達(dá)水平差異研究

    2024-03-21 06:40:44孫琦周厚法李文倩解友邦王愛博
    中國全科醫(yī)學(xué) 2024年14期
    關(guān)鍵詞:海拔骨髓化療

    孫琦,周厚法,李文倩,解友邦,王愛博

    1.810016 青海省西寧市,青海大學(xué)研究生院

    2.277000 山東省棗莊市立醫(yī)院消化科

    3.810000 青海省西寧市,青海省人民醫(yī)院血液科

    急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)是一種造血干、祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病?;熥鳛锳ML患者重要的治療手段,在發(fā)揮療效的同時也產(chǎn)生一定的毒副作用,其中最常見的毒副作用是骨髓抑制,是導(dǎo)致化療藥物劑量減量、治療受限甚至中止治療的重要原因之一[1]。在臨床中發(fā)現(xiàn)中海拔環(huán)境下,即使沒有身體因素和年齡因素的影響,給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的治療方案后,AML患者的骨髓抑制明顯加重,骨髓造血功能恢復(fù)時間明顯延長,最長能達(dá)到4~5周。骨髓中各類血細(xì)胞的發(fā)育增殖、分化受到多種造血因子的調(diào)控,主要有正性調(diào)節(jié)因子,如促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)、FMS樣酪氨酸激酶3配體(FMS-like tyrosine kinase 3 ligand,F(xiàn)lt3-L)、促血小板生成素(thrombopoietin,TPO)、白介素(interleukin,IL)-3、IL-6等,負(fù)性調(diào)控因子如干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等。EPO主要促進(jìn)紅細(xì)胞的生成,對巨核系造血也具有一定的輔助作用[2]。Flt3-L通過刺激造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell,HSC)的增殖和分化促進(jìn)造血。IL-3可與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子協(xié)同造血,并具有重疊活性,主要作用于早、中期造血祖細(xì)胞的增殖、分化。多種造血因子相互作用才能使造血細(xì)胞的增殖更新處于穩(wěn)態(tài),正、負(fù)調(diào)節(jié)的失常在AML化療后骨髓抑制發(fā)病機制中具有十分重要的地位。

    研究不同海拔AML患者化療后骨髓抑制期間骨髓及血清造血因子表達(dá)水平是否存在差異,探討存在差異的造血因子在骨髓抑制恢復(fù)中的作用,為導(dǎo)致不同海拔骨髓抑制差異的原因提供研究方向。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象

    選取2021—2022年青海省人民醫(yī)院血液科(中海拔地區(qū)1 501~2 500 m)及中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液科(低海拔地區(qū)500~1 500 m)首診初治的28例AML患者(非M3型)為研究對象,根據(jù)就診醫(yī)院海拔高低將AML患者分為中海拔組(13例)和低海拔組(15例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)滿足國際最新的細(xì)胞形態(tài)學(xué)(morphology)、免疫學(xué)(immunology)、細(xì)胞遺傳學(xué)(cytogenetics)和分子生物學(xué)(molecular biology)分型,即MICM分型診斷模式,分型采用急性白血病FAB標(biāo)準(zhǔn),明確診斷為AML;(2)采用標(biāo)準(zhǔn)方案化療患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)治療相關(guān)性AML;(2)合并嚴(yán)重急、慢性感染性疾?。唬?)存在化療禁忌證或未完成1個周期化療。本研究已獲得青海省人民醫(yī)院倫理審查通過(倫理批件號:2022-25),且患者均已簽署知情同意書。

    1.2 研究方法

    AML患者均采取常規(guī)的誘導(dǎo)緩解治療方案:標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷[賽德薩,輝瑞制藥(無錫)有限公司,0.1 g]100~200 mg·m-2·d-1×7 d聯(lián)合去甲氧柔紅霉素(艾諾寧,瀚暉制藥有限公司,5 mg)12 mg·m-2·d-1×3 d或柔紅霉素(初潔,山東新時代藥業(yè)有限公司,20 mg)60~90 mg·m-2·d-1×3 d。

    1.3 觀察指標(biāo)

    1.3.1 骨髓抑制分度評估:采用WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評估患者化療第8、14、28天骨髓抑制分度。

    1.3.2 造血因子表達(dá)水平測定:使用血清生化管于化療前、給予標(biāo)準(zhǔn)初次化療第8天(僅外周)以及第28天收集外周血及骨髓液樣本2 mL,4 ℃下離心(1 600 r/min)10 min后取上清液,4 ℃下超速離心(12 000 r/min)2 min,取上層血清0.1 mL置于無菌無酶凍存管,-80 ℃保存,采用酶聯(lián)免疫吸附法對患者血清及骨髓上清液EPO、Flt3-L、TPO和IFN-γ水平進(jìn)行檢測。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用統(tǒng)計軟件SPSS 25.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析。正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示,兩組間比較采用成組t檢驗;偏態(tài)分布計量資料以M(P25,P75)表示,兩獨立樣本比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗,兩相關(guān)樣本偏態(tài)分布樣本比較采用Wilcoxon秩和檢驗,多個相關(guān)樣本偏態(tài)分布資料比較采用Friedman檢驗,組間存在差異時采用Bonferroni法進(jìn)行分組成對比較;計數(shù)資料以相對數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗(有序多分類結(jié)局)。檢驗標(biāo)準(zhǔn)α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    兩組患者性別、年齡及FAB分型比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    表1 兩組AML患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data of AML patients in the two groups

    2.2 兩組AML患者化療第8、14、28天骨髓抑制分度比較

    化療第8天,兩組患者骨髓抑制分度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.284,P=0.199);化療第14、28天,低海拔組患者骨髓抑制分度均高于中海拔組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.975,P=0.048;Z=-2.049,P=0.040),見圖1。

    圖1 中、低海拔AML患者骨髓抑制分度比較堆疊圖Figure 1 Stacked plot comparing myelosuppression scores in AML patients at middle and low altitudes

    2.3 兩組AML患者化療前后血清造血因子表達(dá)水平比較

    2.3.1 兩組AML患者化療前后血清EPO表達(dá)水平比較:(1)組間比較:化療前、化療第8天,兩組患者血清EPO表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);化療第28天,低海拔組血清EPO表達(dá)水平高于中海拔組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(2)組內(nèi)比較:中海拔組化療第28天血清EPO表達(dá)水平低于化療第8天,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);低海拔組化療前后血清EPO表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

    表2 兩組AML患者化療前后血清造血因子表達(dá)水平比較[M(P25,P75)]Table 2 Comparison of serum hematopoietic factor expression levels in two groups of AML patients before and after chemotherapy

    2.3.2 兩組AML患者化療前后血清Flt3-L表達(dá)水平比較:(1)組間比較:化療前、化療第28天,低海拔組血清Flt3-L表達(dá)水平均高于中海拔組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);化療第8天,兩組患者血清Flt3-L表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(2)組內(nèi)比較:兩組患者化療第8天、化療第28天血清Flt3-L表達(dá)水平均高于化療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

    2.3.3 兩組AML患者化療前后血清TPO表達(dá)水平比較:(1)組間比較:化療前、化療第8天、化療第28天,低海拔組血清TPO表達(dá)水平均高于中海拔組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(2)組內(nèi)比較:中海拔組化療前后血清TPO表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);低海拔組患者化療第8天血清TPO表達(dá)水平低于化療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

    2.3.4 兩組AML患者化療前后血清IFN-γ表達(dá)水平比較:兩組患者化療前后血清IFN-γ表達(dá)水平組間、組內(nèi)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

    2.4 兩組AML患者化療前后骨髓造血因子表達(dá)水平比較

    2.4.1 兩組AML患者化療前后骨髓EPO表達(dá)水平比較:化療前,兩組患者骨髓EPO表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);化療第28天,低海拔組骨髓EPO表達(dá)水平高于中海拔組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者化療前后骨髓EPO表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0.05),見表3。

    表3 兩組AML患者化療前后骨髓造血因子表達(dá)水平比較[M(P25,P75)]Table 3 Comparison of bone marrow hematopoietic factor expression levels in two groups of AML patients before and after chemotherapy

    2.4.2 兩組AML患者化療前后骨髓Flt3-L表達(dá)水平比較:化療前,兩組患者骨髓Flt3-L表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);化療第28天,低海拔組骨髓Flt3-L表達(dá)水平高于中海拔組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者化療第28天骨髓Flt3-L表達(dá)水平均高于化療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

    2.4.3 兩組AML患者化療前后骨髓TPO表達(dá)水平比較:化療前,兩組患者骨髓TPO表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);化療第28天,低海拔組骨髓TPO表達(dá)水平高于中海拔組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。中海拔組化療第28天骨髓TPO表達(dá)水平低于化療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);低海拔組化療前后骨髓TPO表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

    2.4.4 兩組AML患者化療前后骨髓IFN-γ表達(dá)水平比較:兩組患者化療前后骨髓IFN-γ表達(dá)水平組間、組內(nèi)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

    3 討論

    AML患者化療后最常見的毒副作用是骨髓抑制,這是導(dǎo)致化療藥物劑量減量、治療受限甚至中止治療的重要原因之一[1]?;熀蠊撬枰种埔褔?yán)重威脅惡性腫瘤患者的生存率及生存質(zhì)量,需要在預(yù)防及管理上做出及時而有效的措施,這也是臨床AML患者治療中的一項棘手工作。李國元等[3]采用隨機自身對照的研究方法針對不同海拔地區(qū)化療后骨髓抑制展開研究,發(fā)現(xiàn)患者在高海拔時骨髓抑制程度較中海拔嚴(yán)重,且使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療有效率降低。

    3.1 EPO表達(dá)水平的改變

    EPO主要由腎臟和肝臟細(xì)胞產(chǎn)生,刺激骨髓內(nèi)HSC增殖和分化,主要促進(jìn)紅細(xì)胞的生成,對巨核系造血也具有一定的輔助作用[2]。EPO的產(chǎn)生受到多種因素的調(diào)節(jié),其中最主要的是氧氣濃度與紅細(xì)胞數(shù)量[4]。當(dāng)身體缺氧或紅細(xì)胞數(shù)量降低時,腎臟會感知到缺氧信號,缺氧誘導(dǎo)因子1α 和EPO基因位于3'末端的增強子中的氧敏感反應(yīng)元件相結(jié)合,激活腎臟上皮細(xì)胞中EPO基因的轉(zhuǎn)錄因子,從而促進(jìn)EPO基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄[5]。SAWABE等[6]選取了12例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并對其血清EPO表達(dá)水平進(jìn)行了多療程長期監(jiān)測,研究結(jié)果顯示化療開始后血清EPO表達(dá)水平很快升高,達(dá)峰值時間約為12.8 d,并在化療停止后降低,且這種變化與化療方案無關(guān)。該研究還對患者血清EPO表達(dá)水平與Hb濃度進(jìn)行了相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)在相同Hb濃度下,化療期間EPO表達(dá)水平高于化療前,因此推測在化療期間EPO表達(dá)水平主要受骨髓抑制而非Hb濃度的影響。

    本研究發(fā)現(xiàn)化療第8天血清EPO表達(dá)水平較治療前有上升趨勢但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,化療第28天時血清EPO表達(dá)水平處于回落階段?;煹?天血清EPO表達(dá)水平較化療前有升高趨勢,提示化療后骨髓抑制期間機體造血功能的恢復(fù)需要EPO的支持,化療第28天血清EPO表達(dá)水平較化療第8天降低可能是由于機體造血功能已處于恢復(fù)階段所致。

    通過對化療前、化療第8天及化療第28天3個時間點兩組患者血清及骨髓EPO表達(dá)水平的分析,化療前,兩組患者血清及骨髓EPO表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);化療第28天,低海拔組血清及骨髓EPO表達(dá)水平高于中海拔組(P<0.05)??赡苁怯捎诘秃0位煹?8天EPO表達(dá)水平更高,促進(jìn)了低海拔AML患者骨髓抑制的恢復(fù)。盡管低氧可促進(jìn)EPO的表達(dá),但BASAK等[7]研究發(fā)現(xiàn)久居高海拔地區(qū)的健康人與低海拔地區(qū)健康人EPO水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,研究表明,當(dāng)?shù)秃0尉用裨L問高海拔地區(qū)時,急性缺氧暴露后血清EPO水平升高,以適應(yīng)高原低氧環(huán)境,當(dāng)機體通過自身調(diào)節(jié)適應(yīng)高海拔環(huán)境后EPO水平將恢復(fù)到暴露前的水平。因此,推測海拔導(dǎo)致血清EPO水平升高主要集中在從低海拔地區(qū)前往高海拔地區(qū)的個人,而對于長期居住兩地的健康者來說,血清EPO表達(dá)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本課題研究對象均為長期居住于各自海拔的AML患者,海拔因素在化療期間對EPO的分泌起到的作用及其機制尚未闡明,仍需進(jìn)一步研究。此外,由于本試驗僅選取了中海拔AML患者,并未納入高海拔患者,且樣本量較小,后續(xù)仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗證。

    3.2 Flt3-L表達(dá)水平的改變

    Flt3-L主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞和造血細(xì)胞產(chǎn)生,F(xiàn)lt3-L通過與受體結(jié)合,與其他造血細(xì)胞生長因子協(xié)同促進(jìn)HSC的自我更新及造血祖細(xì)胞的增殖和分化,同時也可促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增生[8-9]。2001年,BRUSERUD等[10]發(fā)現(xiàn)治療前白血病患者(包括AML和ALL)血漿Flt3-L水平與健康對照組相當(dāng),在化療期間表達(dá)水平升高。SATO等[11]的研究顯示血漿Flt3-L的濃度在化療開始后升高,在第15天達(dá)到峰值,然后在第25天降至基線。KUNCMAN等[12]發(fā)現(xiàn)直腸腺癌患者放化療后外周血中Flt3-L的濃度在前兩周增加,并在放化療結(jié)束前保持在類似水平,且Flt3-L濃度的初始增加量與活性骨髓的劑量/體積相關(guān)。2019年,DEMMERATH等[13]將人CD34+細(xì)胞移植到3 Gy照射的骨髓抑制小鼠中,使用Flt3-L和TPO反復(fù)治療,發(fā)現(xiàn)Flt3-L和TPO組合使用可通過抑制促細(xì)胞凋亡BCL-2蛋白BIM和BMF的轉(zhuǎn)錄,在治療第7天導(dǎo)致骨髓中的人類細(xì)胞相對增加,脾臟中的人類細(xì)胞數(shù)量略有增加,在一定程度上促進(jìn)了體內(nèi)人的造血再生。

    本研究結(jié)果顯示,兩組患者化療第8天及化療第28天血清Flt3-L表達(dá)水平均較治療前顯著上升,提示化療后骨髓抑制期間機體造血功能的恢復(fù)需要Flt3-L的支持,且這一趨勢在骨髓與血清中表現(xiàn)相同。化療第28天,低海拔組血清及骨髓Flt3-L表達(dá)水平高于中海拔組(P<0.05)。通過對不同海拔患者臨床資料的分析發(fā)現(xiàn)中海拔骨髓抑制分度較低海拔更為嚴(yán)重,可能由于低海拔化療后Flt3-L表達(dá)水平更高,可促進(jìn)HSC的增殖并通過增加HSC中Bcl-2一種抗凋亡蛋白促進(jìn)HSC存活[14],從而促進(jìn)了低海拔AML患者化療后骨髓抑制的恢復(fù)。此外,有研究指出,當(dāng)骨髓造血微環(huán)境受損時,機體Flt3-L表達(dá)水平明顯降低[15],因此,當(dāng)患者接受多次化療,導(dǎo)致機體骨髓基質(zhì)損傷后,F(xiàn)lt3-L水平可一直低于正常水平。由于本研究以初次診斷AML患者為研究對象,對于多周期化療后不同海拔AML患者Flt3-L表達(dá)水平是否存在差異仍需進(jìn)一步研究。

    3.3 TPO表達(dá)水平的改變

    TPO是一種蛋白質(zhì)類激素,在人體內(nèi)可由多個部位產(chǎn)生,主要包括肝臟、腎臟、骨髓間充質(zhì)細(xì)胞等,經(jīng)血液中循環(huán)輸送到骨髓,通過與促血小板生成素受體(MPL)結(jié)合,形成一種關(guān)鍵的造血細(xì)胞因子信號復(fù)合物,即TPO-MPL復(fù)合物,從而激活多種信號通路,主要促進(jìn)巨核細(xì)胞、血小板的生成和增殖[16-17]。近年來的一些研究也證實EPO在HSC的靜止、自我更新、增殖與分化中也起重要作用[18]。DEMMERATH等[13]提出TPO是通過抑制促凋亡效應(yīng)蛋白促進(jìn)造血細(xì)胞的存活而不是促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖,這將不會導(dǎo)致造血祖細(xì)胞過早衰竭。國內(nèi)學(xué)者吳永霞等[19]發(fā)現(xiàn)血清TPO水平在化療10 d顯著下降,而化療15 d有所上升,但仍低于治療前??紤]化療前由于白血病細(xì)胞浸潤骨髓抑制巨核系造血,機體負(fù)反饋導(dǎo)致血清TPO水平升高。但國外學(xué)者的研究卻發(fā)現(xiàn)AML患者化療后骨髓抑制期間TPO水平顯著增加,但隨后降至健康對照受試者的水平[20]。

    目前對于AML患者化療前后TPO表達(dá)水平變化仍存在爭議,本研究結(jié)果顯示,兩組患者化療后血清及骨髓TPO表達(dá)水平較化療前有下降趨勢;化療第28天,低海拔組血清及骨髓TPO表達(dá)水平高于中海拔組(P<0.05)。

    通過對兩組患者骨髓抑制分度的分析發(fā)現(xiàn),中海拔組患者骨髓抑制更重,考慮可能是由于低海拔化療第28天TPO表達(dá)水平更高,促進(jìn)了低海拔AML患者骨髓抑制的恢復(fù),目前對于不同海拔TPO表達(dá)水平的研究較少,海拔因素如何調(diào)節(jié)TPO的分泌仍需進(jìn)一步研究。由于本研究樣本量較小,且AML患者血小板低于20×109/L時進(jìn)行輸注血小板,可能對機體TPO表達(dá)水平造成一定影響,后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量、多時間段監(jiān)測,并在患者輸注血小板前進(jìn)行采樣,盡量減少血小板輸注對機體TPO表達(dá)水平的影響,進(jìn)一步驗證兩組患者化療后TPO表達(dá)水平的差異。

    3.4 IFN-γ表達(dá)水平的改變

    IFN-γ是造血的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子。IFN-γ的上調(diào)被認(rèn)為是骨髓造血祖細(xì)胞破壞的關(guān)鍵分子事件,在再生障礙性貧血及免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭中均發(fā)現(xiàn)了TNF-α與IFN-γ的上調(diào)[21]。IFN-γ對造血負(fù)調(diào)控主要表現(xiàn)在以下幾個方面:(1)在體外抑制造血祖細(xì)胞的增殖;(2)IFN-γ刺激骨髓中造血祖細(xì)胞Fas的表達(dá),通過激活T細(xì)胞中Fas/FasL凋亡信號通路損傷造血祖細(xì)胞[22]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者化療前后血清及骨髓IFN-γ表達(dá)水平在組間及組內(nèi)比較均未見明顯差異,提示在化療后骨髓抑制期間骨髓的恢復(fù)可能以造血生長因子升高促進(jìn)造血為主,而不是降低造血負(fù)調(diào)控因子的表達(dá)水平。

    4 小結(jié)

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)低海拔AML患者化療后骨髓抑制恢復(fù)期間造血生長因子EPO、Flt3-L、TPO表達(dá)水平高于中海拔AML患者,造血抑制因子IFN-γ表達(dá)水平在兩組間無明顯差異,這可能是導(dǎo)致中海拔AML患者化療后骨髓抑制程度重、時間長的重要因素,由于本研究僅對于造血因子表達(dá)差異進(jìn)行了研究,并未深入研究不同海拔相對缺氧的環(huán)境特點如何調(diào)控差異造血因子的分泌,故今后將進(jìn)一步探索不同海拔對各差異造血因子的調(diào)控機制,為中海拔AML患者化療后骨髓抑制管理提供新思路。

    致謝:感謝中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液科為本研究提供協(xié)助與支持。

    作者貢獻(xiàn):孫琦提出主要研究目標(biāo),負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計,研究的實施,撰寫論文;孫琦、周厚法、王愛博進(jìn)行標(biāo)本的采集,數(shù)據(jù)的收集與整理,統(tǒng)計學(xué)處理,表的繪制與展示;李文倩、解友邦進(jìn)行論文的修訂;李文倩負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查,對文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

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