大補(bǔ)陰丸聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療女童特發(fā)性中樞性性早熟陰虛火旺證臨床研究

童露云，楊雪芳

龍游縣人民醫(yī)院兒科，浙江 龍游 324400

兒童中樞性性早熟是指女童＜8 歲、男童＜9 歲出現(xiàn)第二性征發(fā)育，也被稱為真性性早熟，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）和繼發(fā)性中樞性性早熟（SCPP）[1]。其中，ICPP 在女童中更為常見，約占80%[2]。ICPP 是由于下丘腦-垂體-性腺軸的提前發(fā)育，導(dǎo)致第二性征和骨骼提前成熟，嚴(yán)重影響患兒身高和心理健康[3]。目前多采取促性腺激素釋放激素（GnRHa）治療ICPP，注射用醋酸亮丙瑞林微球是一種新型的促黃體生成激素釋放激素（LHRH）類似物，它通過降低腺垂體的敏感性，從而減少卵泡刺激素（FSH）和促黃體生成素（LH）的分泌量[4]。該病歸屬于中醫(yī)乳癘病范疇，病機(jī)特點(diǎn)為腎陰不足而致相火偏亢，應(yīng)以滋陰補(bǔ)腎、清瀉相火為治療原則。大補(bǔ)陰丸適用于陰虛火旺，潮熱盜汗，咳嗽，耳鳴癥狀，主要由熟地黃、知母、黃柏等藥物組成，具有滋陰降火的作用。本研究觀察大補(bǔ)陰丸聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療女童ICPP 陰虛火旺證臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[5]中ICPP 診斷標(biāo)準(zhǔn)。女童在8 歲之前出現(xiàn)性發(fā)育征象；乳房早于8 歲開始出現(xiàn)增大和乳腺發(fā)育；陰唇在乳房發(fā)育后迅速增大，伴有色素沉著，表現(xiàn)為陰唇皮膚變黑或增加色素；女童早于8 歲出現(xiàn)初次月經(jīng)來潮。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[6]中陰虛火旺證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：乳房發(fā)育，伴硬結(jié)和觸痛感，潮熱盜汗；次癥：五心煩熱，煩躁易怒，面紅耳赤，大便秘結(jié)；舌脈：舌紅、少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；近1 個月內(nèi)未采取中藥治療；年齡4～10 歲，無語言、精神意識障礙；自然進(jìn)食狀態(tài)；患兒或家屬被告知并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)單純過早初潮；長期使用激素治療的其他疾病；對大補(bǔ)陰丸、醋酸亮丙瑞林微球藥物過敏；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，藥物無法控制；檢查資料不完整；各種原因要求退出。

1.6 一般資料選取2020 年1 月—2023 年1 月龍游縣人民醫(yī)院收治的102 例ICPP 女童，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組及治療組各51 例。對照組年齡5～9 歲，平均（7.21±0.53）歲；病程1～36 個月，平均（6.32±1.90）個月；骨齡6～9 歲，平均（8.13±1.34）歲；體質(zhì)量指數(shù)18～31，平均21.17±4.20。治療組年齡6～10 歲，平均（7.18±0.49）歲；病程2～32 個月，平均（6.26±1.85）個月；骨齡5～10 歲，平均（8.07±1.29）歲；體質(zhì)量指數(shù)19～30，平均21.20±4.24。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組給予醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093852）皮下注射治療，用藥劑量維持0.5 mg，4 周1 次，治療1 個月。

2.2 治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合大補(bǔ)陰丸（陜西華西制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20043458，規(guī)格：6 g）口服治療，每次6 g，每天3 次。治療1 個月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候評分[7]。癥狀包含乳房發(fā)育、潮熱盜汗、煩躁易怒、大便秘結(jié)等情況，根據(jù)無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3 分，得分越高代表癥狀越嚴(yán)重。②第二性征發(fā)育指標(biāo)。于治療前、治療1 個月后分別采用Aloka ssd 4000 超聲診斷儀測量2 組子宮容積、卵泡直徑、卵巢容積、乳腺大小，子宮容積=長×寬×厚×π/6，卵巢容積=長×寬×厚×π/6。③血清激素水平。采集2 組空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min，離心10 min，分離血清，通過放射免疫法測定血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平。④臨床療效。⑤不良反應(yīng)。包含2 組出現(xiàn)惡心嘔吐、頭痛、皮疹、情緒變化等。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈：癥狀體征基本消失，中醫(yī)證候總評分減少率≥95%；顯效：癥狀體征大多消失，75%≤中醫(yī)證候總評分減少率＜95%；有效：癥狀體征減輕，30%≤中醫(yī)證候總評分減少＜75%；無效：癥狀體征減輕，中醫(yī)證候總評分減少＜30%[8]。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。對照組臨床療效總有效率為82.35%，治療組為96.08%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組乳房發(fā)育、潮熱盜汗、煩躁易怒、大便秘結(jié)中醫(yī)證候評分均較治療前下降（P＜0.05），治療組上述4 項(xiàng)中醫(yī)證候評分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

大便秘結(jié)2.22±0.90 1.25±0.41①2.17±0.86 0.70±0.23①②組 別對照組治療組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)51 51 51 51乳房發(fā)育2.31±0.42 1.35±0.33①2.27±0.68 0.80±0.18①②潮熱盜汗2.22±0.43 1.17±0.25①2.18±0.36 0.56±0.15①②煩躁易怒2.25±0.84 1.40±0.32①2.21±0.79 0.63±0.12①②

4.4 2 組治療前后第二性征發(fā)育指標(biāo)比較見表3。治療前，2 組第二性征發(fā)育指標(biāo)值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組子宮容積、卵泡直徑、卵巢容積、乳腺大小指標(biāo)值均較治療前下降（P＜0.05），治療組上述4 項(xiàng)指標(biāo)值均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后第二性征發(fā)育指標(biāo)比較（±s）

表3 2 組治療前后第二性征發(fā)育指標(biāo)比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

乳腺大?。╟m3）4.62±1.61 3.92±1.18①4.57±1.58 3.04±0.96①②組 別對照組治療組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)51 51 51 51子宮容積（mL）4.41±1.08 3.74±0.86①4.35±1.04 3.02±0.63①②卵泡直徑（mm）9.61±2.63 5.74±1.67①9.53±2.58 4.52±1.48①②卵巢容積（mL）1.86±0.68 1.64±0.57①1.91±0.70 1.35±0.43①②

4.5 2 組治療前后性激素水平比較見表4。治療前，2 組性激素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組FSH、LH、E2水平均較治療前下降（P＜0.05），治療組上述3 項(xiàng)指標(biāo)值均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后性激素水平比較（±s）

表4 2 組治療前后性激素水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

E2（ng/L）26.38±3.46 22.04±2.74①26.42±3.53 19.13±2.42①②組 別對照組治療組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)51 51 51 51 FSH（U/mL）7.18±0.92 4.37±0.46①7.14±0.89 3.26±0.35①②LH（U/mL）5.18±0.63 3.06±0.41①5.07±0.56 2.15±0.30①②

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療組出現(xiàn)頭暈、情緒變化各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.92%，對照組出現(xiàn)惡心嘔吐3 例、頭痛2 例、皮疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.76%，未經(jīng)特殊處理，2 d 后癥狀消失。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.170，P=0.141）。

5 討論

隨著環(huán)境和遺傳等多重因素的影響，我國兒童性早熟的患病率呈現(xiàn)上升趨勢[9]。女童ICPP 占80%以上，該病不但限制患兒最終身高，同時患兒性發(fā)育較早，心理成熟早于同齡兒童，嚴(yán)重影響心理健康[10]。亮丙瑞林是一種類似于LHRH 的藥物，屬于GnRHa 類似物，能有效控制性激素水平增長，已成為臨床治療ICPP 的常用藥物。然而，由于該疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一藥物難以達(dá)到理想效果，故臨床上常采用聯(lián)合用藥的方式進(jìn)行治療。

ICPP 屬中醫(yī)學(xué)乳疬、月經(jīng)先期范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎臟儲藏著精氣，是元陰元陽所在，與生殖發(fā)育及人體的生長發(fā)育密切相關(guān)。兒童身體屬于稚陰稚陽之體，常肝氣過盛而腎氣相對不足。若肝腎陰血不足，陽氣調(diào)節(jié)受阻，虛火上升，陰虛火旺，造成月經(jīng)早潮和第二性征早發(fā)育。陰虛火旺證是ICPP常見的證候類型之一，治療原則為滋陰補(bǔ)腎，清瀉相火。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)對照組比較，治療組的總有效率明顯更高（96.08%和82.35%），證實(shí)大補(bǔ)陰丸聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球能提高治療ICPP 女童的療效。同時發(fā)現(xiàn)治療后治療組乳房發(fā)育、潮熱盜汗、煩躁易怒、大便秘結(jié)等評分低于對照組，表示聯(lián)合大補(bǔ)陰丸能夠改善患者臨床癥狀。大補(bǔ)陰丸出自《丹溪心法》[11]，由何首烏、熟地黃、山藥、海燕窩、枸杞子組成，其中何首烏具有滋肝腎、養(yǎng)血潤燥的功效，在方中起到滋陰補(bǔ)腎的作用；熟地黃具有滋陰補(bǔ)血、益腎壯陽的功效，有助于調(diào)節(jié)腎臟功能，滋養(yǎng)腎陰；山藥具有益氣健脾、滋陰補(bǔ)肺的功效，有助于增強(qiáng)脾胃功能，促進(jìn)營養(yǎng)吸收；海燕窩具有滋陰潤肺、益精養(yǎng)血的功效，對肺腎陰虛的癥狀有改善作用；枸杞子滋陰補(bǔ)腎、明目養(yǎng)肝。全方共奏滋養(yǎng)陰精，補(bǔ)益腎臟，調(diào)節(jié)機(jī)體功能之效，從而達(dá)到滋陰補(bǔ)腎的目的。

青春期的啟動與下丘腦脈沖性釋放的促性腺激素有關(guān)，該激素引發(fā)性腺激素的分泌，啟動下丘腦-垂體-性腺軸。性腺激素釋放激素與垂體受體結(jié)合，刺激FSH 和LH 的分泌[12]。這兩種激素作用于性腺，促進(jìn)E2、孕酮等激素的合成和釋放，推動靶器官的發(fā)育，血清FSH 由垂體分泌，促進(jìn)女性卵泡發(fā)育成熟，促進(jìn)卵泡顆粒層細(xì)胞的增殖與分化[13]。本研究發(fā)現(xiàn)相比對照組，治療組治療后第二性征發(fā)育各指標(biāo)水平均優(yōu)于對照組，證實(shí)大補(bǔ)陰丸聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球能預(yù)防第二性征過早出現(xiàn)；治療組治療后FSH、LH、E2水平均低于對照組，說明聯(lián)合大補(bǔ)陰丸治療能明顯降低性激素水平?，F(xiàn)代藥理研究表明，何首烏具有抗氧化和抗炎作用，可以保護(hù)卵巢組織免受損傷；它還含有多種活性成分，如鞣酸類和多糖類化合物，有助于平衡內(nèi)分泌，抑制過早的性腺發(fā)育[14]。熟地黃含有多種活性成分[15]，如黃酮類和皂苷類化合物，它具有滋陰補(bǔ)腎的功效，有助于調(diào)節(jié)激素水平，延緩性腺的發(fā)育進(jìn)程，減緩性早熟的發(fā)展。山藥富含黏液蛋白、維生素和礦物質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)[16]，具有滋陰補(bǔ)肺的作用，它可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，維持激素平衡，從而減輕女童性早熟的癥狀。海燕窩富含膠原蛋白、多糖類和氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)[17]，具有滋陰潤燥、益精養(yǎng)血的功效，平衡內(nèi)分泌，減緩性腺的發(fā)育速度，減少女童性早熟的發(fā)生。枸杞子含有多種活性成分，如枸杞多糖、脂肪酸和維生素等，它具有滋陰補(bǔ)腎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用，可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，減緩性早熟的進(jìn)展[18]。2 組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示聯(lián)合大補(bǔ)陰丸治療未增加患兒不良反應(yīng)發(fā)生率，這可能與大補(bǔ)陰丸藥物成分與西藥聯(lián)合，增強(qiáng)改善患兒癥狀體征等效用，同時安全性高有關(guān)。

綜上，大補(bǔ)陰丸聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療ICPP 陰虛火旺證女童能改善臨床癥狀，調(diào)整第二性征發(fā)育，降低性激素，安全性高。