基于真實(shí)世界中西醫(yī)結(jié)合治療淋巴結(jié)結(jié)核療效觀察

柳 葉,許費(fèi)昀,黃子慧

(南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,江蘇 南京 210014)

淋巴結(jié)結(jié)核(tuberculous lymphadenitis,TL)居于肺外結(jié)核之首,是淋巴系統(tǒng)最常見的疾病,中醫(yī)病名為“瘰疬”,又稱刀馬挾癭、老鼠瘡、鼠瘺、疬串等。本病遷延難愈,容易復(fù)發(fā),嚴(yán)重危害著患者的身心健康。規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療是本病的基礎(chǔ)治療方案,但其具有局限性且長期服用有不良反應(yīng),使得中醫(yī)內(nèi)外治法的配合治療顯得尤為重要。既往隨機(jī)對照研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療可以有效增強(qiáng)療效,但在單純的試驗(yàn)條件之下,并不能真正反映出中西醫(yī)結(jié)合治療TL的實(shí)際臨床療效,因此,課題組對此開展了回顧性隊(duì)列研究,以探究本病中西醫(yī)治療的真實(shí)臨床效果,從而為臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究設(shè)計(jì) 本研究為多中心、回顧性隊(duì)列的真實(shí)世界研究,采用真實(shí)世界研究模式的全樣本設(shè)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,研究方案經(jīng)南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(201901001)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南:外科學(xué)分冊》[1]、《現(xiàn)代結(jié)核病學(xué)》[2]中TL診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中“瘰疬”標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納排標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合TL診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②臨床信息、病歷完整者;③簽署知情同意書者。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病或精神病患者;②其他任何因素影響數(shù)據(jù)收集者。

1.4一般資料 提取2017年1月—2020年1月南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院、淮安市第四人民醫(yī)院、南通市第六人民醫(yī)院4家醫(yī)院門診及病房診治的2538例TL患者的病歷及其3年隨訪數(shù)據(jù),包括性別、年齡、發(fā)病部位、結(jié)核接觸史、病程、臨床分型、實(shí)驗(yàn)室檢查[每月1次的肝腎功能、血常規(guī)、血沉檢測數(shù)據(jù),每3個(gè)月1次的結(jié)核感染T細(xì)胞定量檢測、結(jié)核X-Pert檢測、B超或CT或MR檢測數(shù)據(jù)]、治療效果等。

1.5研究方法 將中醫(yī)藥治療作為暴露因素,觀察起點(diǎn)至觀察終點(diǎn)之間為總觀察時(shí)間,患者中藥累積暴露時(shí)間≥1年,或中藥累積治療時(shí)間<1年,但中藥累積治療時(shí)間≥50%的觀察時(shí)間,均納入中西醫(yī)結(jié)合治療組;中藥累積治療時(shí)間<1年且中藥累積治療時(shí)間<50%觀察時(shí)間,或只服用西醫(yī)抗結(jié)核藥物,納入西醫(yī)治療組。比較2組患者基線特征、治愈率(停止用藥后評估)、治療療程、手術(shù)率(手術(shù)僅指除膿腫切開引流以外的TL根治性手術(shù),包括但不限于病灶廣泛清除術(shù)、竇道擴(kuò)大切除術(shù))、手術(shù)切口Ⅰ期愈合率、結(jié)核耐藥發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率[抗結(jié)核治療過程中可發(fā)生的不良反應(yīng)包括肝腎損傷、胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)損害(白細(xì)胞及粒細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血)等]、隨訪3年復(fù)發(fā)率。

1.6療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1癥狀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]制定,主要根據(jù)腫塊、竇道、全身癥狀等變化評估。治愈:腫塊消散或竇道愈合,全身癥狀消失,化驗(yàn)指標(biāo)正常,隨訪3個(gè)月無復(fù)發(fā);顯效:腫塊或竇道縮小1/2以上,或數(shù)量減少1/2以上,化驗(yàn)指標(biāo)正常;有效:腫塊或竇道縮小或數(shù)量減少不足1/2,全身癥狀有改善;無效:腫塊大小或數(shù)量無改善,或已釀膿或破潰,有竇道形成。

1.6.2疾病復(fù)發(fā)評判標(biāo)準(zhǔn) ①隨訪期間經(jīng)治療已縮小的病灶復(fù)又增大;②已愈的手術(shù)切口化膿破潰;③身體其他部位出現(xiàn)新的結(jié)核病灶。符合以上任意一項(xiàng)則為復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)人數(shù)/隨訪人數(shù)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本次研究參與人員均接受專業(yè)培訓(xùn),將病歷及隨訪數(shù)據(jù)由專人規(guī)范化處理后進(jìn)行錄入,由另一人進(jìn)行再次比對,確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比、發(fā)生率表示,組間比較采用2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用描述,組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者基線特征 2538例患者中男917例,女1 621例;年齡(37.0±15.4)歲;病程(4.07±2.04)月;有肺結(jié)核病史或接觸史者668例(26.32%);發(fā)病部位:頭頸部2 355 例,腋窩175 例,腹股溝 55例;結(jié)節(jié)型413例,浸潤型447例,膿腫型916例,潰瘍型762例;合并基礎(chǔ)疾病(免疫疾病如HIV感染、動(dòng)脈炎、橋本甲狀腺炎、風(fēng)濕免疫性疾病等,惡性腫瘤,糖尿病,血液系統(tǒng)疾病,其他臟器結(jié)核如骨結(jié)核、腦膜結(jié)核、支氣管結(jié)核等)1 320例(52.01%),其中結(jié)核為膿腫型553例(41.89%)、潰瘍型491例(37.20%)。其中中西醫(yī)結(jié)合治療組1 763例,西醫(yī)治療組775例,2組患者性別、年齡、病程、發(fā)病部位、肺結(jié)核病史或接觸史、結(jié)核類型、合并基礎(chǔ)疾病情況、合并基礎(chǔ)疾病者結(jié)核分型情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),見表1。

表1 2組淋巴結(jié)結(jié)核患者的基線情況比較

2.2總體療效比較 中西醫(yī)結(jié)合治療組總有效1 724例(97.79%),西醫(yī)治療組總有效610例(78.71%),2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組淋巴結(jié)結(jié)核患者臨床療效比較 例(%)

2.3合并與未合并基礎(chǔ)疾病患者中膿腫型、潰瘍型治療效果比較 合并基礎(chǔ)疾病的患者獲得膿腫型、潰瘍型結(jié)核的概率大于未合并基礎(chǔ)疾病的患者[79.09%(1 044/1 320)比52.05%(634/1 218),P<0.05],且膿腫型、潰瘍型結(jié)核患者中未合并基礎(chǔ)疾病的治愈率更高[66.72%(423/634)比59.10%(617/1 044),P<0.05];不論是否合并基礎(chǔ)疾病,中西醫(yī)結(jié)合治療組治愈率和總有效率均明顯高于西醫(yī)治療組(P均<0.05)。見表3。

表3 合并與未合并基礎(chǔ)疾病淋巴結(jié)結(jié)核患者中膿腫型、潰瘍型治療效果比較 例(%)

2.4不同分型患者治療相關(guān)情況及預(yù)后比較 中

西醫(yī)結(jié)合治療組各型的療程均明顯短于同類型西醫(yī)治療組(P均<0.05),但2組療程均隨分型進(jìn)展而延長;2組中膿腫型與潰瘍型患者的手術(shù)率均明顯高于同組結(jié)節(jié)型與浸潤型(P均<0.05),但2組間膿腫型與潰瘍型患者的手術(shù)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);中西醫(yī)結(jié)合治療組中浸潤型、膿腫型、潰瘍型患者切口Ⅰ期愈合率均明顯高于同類型西醫(yī)治療組(P均<0.05),2組結(jié)節(jié)型患者切口Ⅰ期愈合率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);中西醫(yī)結(jié)合治療組各型患者的結(jié)核耐藥發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率均明顯低于同類型西醫(yī)治療組(P均<0.05)。見表4。

表4 不同分型淋巴結(jié)結(jié)核患者治療相關(guān)情況及預(yù)后比較

3 討 論

TL是由結(jié)核分枝桿菌經(jīng)淋巴循環(huán)、血液循環(huán)或鄰近病灶侵入淋巴結(jié)[5],引起淋巴結(jié)的慢性化膿性疾病,是肺外結(jié)核中最為常見的結(jié)核病類型。目前,臨床治療TL主要運(yùn)用抗結(jié)核化學(xué)藥物,需堅(jiān)持早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量、全程的原則,療程至少1年,推薦化療方案為3HREZ/9～15HRE或3HRSZ/9～15HRE。但結(jié)核桿菌存在于淋巴結(jié)中,形成結(jié)核結(jié)節(jié),周圍有纖維組織環(huán)繞,因此抗結(jié)核藥物難以穿透內(nèi)部殺死結(jié)核桿菌[6],并且近年來結(jié)核桿菌的耐藥性、耐多藥性、廣泛耐藥性逐漸增加[7],因此單純的西醫(yī)治療本病常遷延難愈,極易復(fù)發(fā)。

中醫(yī)以辨證論治為基本原則,在抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上,將中醫(yī)內(nèi)外治相結(jié)合,早期治以疏肝理氣、化痰散結(jié);膿腫形成后滋陰降火、托毒透膿;后期破潰,治以益氣養(yǎng)血。竇道潰瘍形成者局部換藥,根據(jù)創(chuàng)面腐肉、膿液、肉芽情況,分別法以泄毒祛腐、提膿斂瘡、活血生肌等。但中醫(yī)具有復(fù)雜干預(yù)、個(gè)性化治療的特點(diǎn)[8],因此傳統(tǒng)研究難以控制變量,且耗費(fèi)大量人力、資金。而真實(shí)世界研究不僅具有更好的臨床療效代表性,同時(shí)也可以通過快速數(shù)據(jù)設(shè)計(jì),實(shí)現(xiàn)其他多個(gè)研究目標(biāo)[9];與傳統(tǒng)對照試驗(yàn)相比,真實(shí)世界研究收集分析中醫(yī)藥真實(shí)臨床數(shù)據(jù)的同時(shí),可以有效降低樣本量、節(jié)省資源,可以提供關(guān)于長期安全性的信息、藥物在大量異質(zhì)性人群中的有效性[10],且真實(shí)世界不干預(yù)施治過程的行為可以提高醫(yī)生的積極性與患者的依從性,可以降低治療方案實(shí)施難度。故本研究基于真實(shí)世界研究,旨在進(jìn)一步驗(yàn)證中西醫(yī)結(jié)合治療TL的有效性,為臨床應(yīng)用提供更好的依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn),膿腫型、潰瘍型結(jié)核患者占比較大,分析原因:一方面,是由于本病早期無明顯疼痛及全身癥狀,不會(huì)影響到正常生活,患者主觀容易忽略,從而未及時(shí)就醫(yī);另一方面,疾病初期,病變部位局限,藥物容易經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入增殖性淋巴結(jié)內(nèi)殺除病菌,清除較快;后期原發(fā)灶內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌蔓延至其他部位,病變部位累及較多并易發(fā)生破損,藥物難以通過血液循環(huán)等直達(dá)病所[11]。從中醫(yī)角度來看,疾病早期機(jī)體在正邪抗?fàn)?且正氣尚有一爭之力,但此過程往往持續(xù)時(shí)間較短,隨著癆邪壓制,患者氣血陰陽失衡,便會(huì)出現(xiàn)重癥表現(xiàn)。

本研究資料顯示,合并基礎(chǔ)疾病的患者更容易獲得重癥,且重癥中合并基礎(chǔ)疾病的患者療效較差,但中西醫(yī)結(jié)合治療的療效優(yōu)于西醫(yī)治療。分析其原因:除免疫基礎(chǔ)疾病外,合并其他基礎(chǔ)疾病的患者一般都伴有細(xì)胞免疫異常、吞噬細(xì)胞功能抑制或其他免疫抑制,即幾乎所有TL合并的主要基礎(chǔ)疾病都與免疫有關(guān),而機(jī)體正氣與免疫功能相關(guān)[12]。當(dāng)合并基礎(chǔ)疾病時(shí),免疫系統(tǒng)功能下降,各臟器功能失和,癆邪入里,病情加重。而中藥成分可通過抑制結(jié)核桿菌和提高人體免疫直接或間接地改善患者癥狀[13],且可針對不同證型、不同體質(zhì)患者選取不同中藥,內(nèi)服外敷,可祛除深層膿腐,起到減毒增效的作用[14]。

針對需要手術(shù)治療的患者,與難以徹底清除復(fù)雜病灶及周圍衛(wèi)星灶的傳統(tǒng)保守治療相比,中西醫(yī)結(jié)合治療會(huì)于術(shù)前根據(jù)疾病分期、病灶范圍采用中藥辨證論治,使得腫塊局限,減少與周圍組織的粘連,從而為手術(shù)創(chuàng)造條件;手術(shù)治療后,又予以中藥內(nèi)服外敷,益氣養(yǎng)血,活血化瘀生肌,快速重建血運(yùn),以改善術(shù)后不適癥狀及并發(fā)癥,促進(jìn)創(chuàng)面愈合。本研究分析顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療組中浸潤型、膿腫型、潰瘍型患者切口I期愈合率均明顯高于同類型西醫(yī)治療組,說明中西醫(yī)結(jié)合治療具有明顯優(yōu)勢。

本研究還顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療組患者的結(jié)核耐藥發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率均明顯低于西醫(yī)治療組。①從結(jié)核耐藥方面看,中藥本身可通過干擾耐藥菌生化代謝、改善細(xì)菌耐藥性、配伍協(xié)同機(jī)體平衡等方式來抑制或消除耐藥性[15]。其次,中藥方劑具有藥材多、成分多、靶標(biāo)多等特點(diǎn)[16],功效成分在不同組方中存在差異[17],不易產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥。②從相關(guān)不良反應(yīng)看,抗結(jié)核藥物在機(jī)體內(nèi)長期代謝[18],易造成抗結(jié)核藥物性肝損傷。然而根據(jù)具體情況辨證用中藥,可以有效緩解此類藥物帶來的損害。中醫(yī)認(rèn)為,臟腑之間生理病理相互影響,協(xié)調(diào)共濟(jì)。《臨證指南醫(yī)案》記載“瘰疬馬刀,都是肝膽為病,病久延及脾胃……”,與瘰疬病機(jī)相結(jié)合,肝臟受損,肝膽經(jīng)絡(luò)臟腑聯(lián)絡(luò)、表里溝通,膽失和降;肝木克脾土,肝氣郁結(jié)則橫逆犯脾;郁而化火,則易灼傷肺陰、腎陰。故采用“滋養(yǎng)肝腎,兼顧脾肺”的“整體觀念”治療TL,不僅可以直接作用于肝腎形成保護(hù),也可以有效抑制抗結(jié)核藥物毒性對相關(guān)臟腑的損傷。一項(xiàng)分析340首抗結(jié)核化療藥肝損傷的處方研究顯示,高頻藥物歸經(jīng)依次為肝、脾、心、肺、胃、膽、腎,且占比均為10%以上[19]。李東垣認(rèn)為“脾胃內(nèi)傷,百病由生”,脾為氣血生化之源,脾和則血生,脾胃之氣充足,血液系統(tǒng)疾病則不易發(fā)生。南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院常用白術(shù)、白芍、玄參等藥物,以益氣健脾、養(yǎng)血柔肝、滋腎養(yǎng)陰,其中白術(shù)、白芍可以升高白細(xì)胞,增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能,有效緩解血液系統(tǒng)損害[20]。③從疾病復(fù)發(fā)角度看,《瘟疫論》下卷記載:“凡邪所客,有行邪,有伏邪。”正氣日久不復(fù),伏邪隱匿未出,仍存在于體內(nèi)伺機(jī)而發(fā),機(jī)體在氣血不足、陰陽不調(diào)時(shí),雖然通過基礎(chǔ)抗結(jié)核治療暫時(shí)控制了疾病進(jìn)展,但在抗結(jié)核治療療程不夠、術(shù)后抗結(jié)核治療方案不合理或是病灶清除不徹底等情況下[21],則極易復(fù)發(fā);同時(shí),現(xiàn)代抗結(jié)核藥物治療過程中,對于藥物使用濃度、pH環(huán)境等具有較高要求,且對部分結(jié)核菌群無效[22],而中醫(yī)藥治療始終注重扶正固本,“正氣存內(nèi),邪不可干”,氣血充盈,陰平陽秘時(shí),邪毒便難以再侵襲機(jī)體致病。

綜上所述,中西醫(yī)結(jié)合治療TL存在明顯優(yōu)勢,相比于西醫(yī)抗結(jié)核治療更為有效和安全。但本研究由于在臨床實(shí)踐中開展,混雜因素較多,信息會(huì)存在偏倚;同時(shí),研究范圍僅在上述4所醫(yī)院中,存在一定局限性,故以后的研究應(yīng)更加注意擴(kuò)大研究對象范圍,以及采用更為規(guī)范嚴(yán)格的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。