A型肉毒毒素作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞緩解神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展

潘昱睿 王瑜元 白玉龍

摘 要 神經(jīng)病理性疼痛是一個(gè)重要的臨床問題，常規(guī)藥物治療效果不佳。A型肉毒毒素可緩解多種疼痛，其鎮(zhèn)痛作用被認(rèn)為與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。本文概要介紹A型肉毒毒素作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞緩解神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展，進(jìn)一步探究A型肉毒毒素在神經(jīng)病理性疼痛治療上的臨床潛力。

關(guān)鍵詞 神經(jīng)病理性疼痛 A型肉毒毒素 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

中圖分類號(hào)：R971； R961 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2024）03-0009-07

引用本文 潘昱睿， 王瑜元， 白玉龍. A型肉毒毒素作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞緩解神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（3）： 9-15.

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（82102663）

Research progress on mechanism of botulinum toxin type A acting on glial cells to relieve neuropathic pain

PAN Yurui， WANG Yuyuan， BAI Yulong

（Department of Rehabilitation Medicine， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Neuropathic pain is an important clinical problem that is poorly treated with conventional medications. Botulinum toxin type A relieves a wide range of pain， and its analgesic effects are thought to be associated with glial cells. This article summarizes the research progress of the mechanism of botulinum toxin type A acting on glial cells to relieve neuropathic pain， and further explores the clinical potential of botulinum toxin type A in the treatment of neuropathic pain.

KEY WORDS neuropathic pain； botulinum toxin type A； glial cells

神經(jīng)病理性疼痛是由影響軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的各種損害或疾病引起的直接后果，表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏（由傷害性刺激引起的痛覺增強(qiáng)）和觸誘發(fā)痛（由無害刺激引起的疼痛），以及睡眠剝奪、焦慮、抑郁等共病。A型肉毒毒素是革蘭陽性厭氧菌肉毒梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素[1]，被廣泛用于治療肌張力障礙疾病，如眼瞼痙攣、面肌痙攣等。近年來，A型肉毒毒素在神經(jīng)病理性疼痛治療上的應(yīng)用逐漸增多并顯示有良好效果，但作用機(jī)制尚未完全明確。多項(xiàng)研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展、維持中起著重要作用[2-3]。本文概要介紹A型肉毒毒素通過作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞緩解神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 A型肉毒毒素

肉毒毒素是肉毒梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的一類神經(jīng)毒素，其中A型肉毒毒素已廣泛用于臨床。A型肉毒毒素由通過二硫鍵連接的輕鏈和重鏈組成，其輕鏈可裂解可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor， SNARE）而阻止神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的釋放。長(zhǎng)期以來，A型肉毒毒素的鎮(zhèn)痛作用一直被認(rèn)為源自于其肌肉松弛作用。但一項(xiàng)對(duì)神經(jīng)病理性疼痛模型的研究顯示，A型肉毒毒素治療的肌肉松弛持續(xù)時(shí)間和疼痛緩解持續(xù)時(shí)間并不重疊，表明A型肉毒毒素具有獨(dú)立于肌肉松弛的鎮(zhèn)痛作用[4]。A型肉毒毒素不僅抑制乙酰膽堿釋放，還抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽釋放，如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等[5]。A型肉毒毒素被認(rèn)為是一種用于治療神經(jīng)病理性疼痛的三線止痛藥[6]。A型肉毒毒素治療神經(jīng)病理性疼痛有效，但鎮(zhèn)痛機(jī)制尚未完全明確。

2 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞存在于大腦和脊髓的所有區(qū)域。作為一種巨噬細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)組織的免疫和炎癥方面起著重要作用[7]。小膠質(zhì)細(xì)胞活化表現(xiàn)為“小膠質(zhì)細(xì)胞增生”，特征是顯著的細(xì)胞形態(tài)變化（肥大）、增殖和功能變化[3]。與小膠質(zhì)細(xì)胞類似，星形膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)在各種病理?xiàng)l件下被激活，導(dǎo)致“星形膠質(zhì)細(xì)胞增生”，特征是細(xì)胞形態(tài)變化、增殖和星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記的膠質(zhì)纖維酸性蛋白水平顯著上調(diào)[8-9]。

3 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛中的作用

神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展、維持起著重要作用[2]。研究顯示，正常情況下刺激小膠質(zhì)細(xì)胞可導(dǎo)致痛覺過敏，表明小膠質(zhì)細(xì)胞參與疼痛的產(chǎn)生[10]。神經(jīng)損傷發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞通過改變形態(tài)和激活胞內(nèi)炎癥通路，釋放促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生、發(fā)展[11-12]。多種與疼痛相關(guān)的神經(jīng)調(diào)質(zhì)能作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞表面廣泛表達(dá)的各種神經(jīng)遞質(zhì)受體、激素和神經(jīng)調(diào)質(zhì)受體在痛覺敏化中起著關(guān)鍵作用[13-14]。神經(jīng)損傷會(huì)導(dǎo)致傷害性信息通過小膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear transcription factor κB， NF-κB）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）等信號(hào)通路[12， 15]。

星形膠質(zhì)細(xì)胞已被認(rèn)為是另一種參與神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生、發(fā)展的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)病理性疼痛信號(hào)的引入會(huì)上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)和多種活性物質(zhì)的分泌[16]，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展，介導(dǎo)中樞敏化的形成。神經(jīng)損傷發(fā)生后，星形膠質(zhì)細(xì)胞相對(duì)較晚地被激活，通常在小膠質(zhì)細(xì)胞被激活之后，但在神經(jīng)病理性疼痛持續(xù)時(shí)間內(nèi)，星形膠質(zhì)細(xì)胞保持活化狀態(tài)[17-18]。

4 A型肉毒毒素作用于小膠質(zhì)細(xì)胞緩解神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制

A型肉毒毒素、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞之間相互作用的主要證據(jù)大多來自對(duì)神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型的研究。

4.1 A型肉毒毒素通過P2X7受體促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型的極化來緩解疼痛

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，P2X7受體及其mRNA在小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)水平最高，在星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)量則低得多[19-20]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞通過P2X7受體上調(diào)促炎細(xì)胞因子白介素-18水平來維持癌癥痛，驅(qū)動(dòng)脊髓神經(jīng)元過度活化和中樞敏化[21]。小鼠周圍神經(jīng)損傷后，P2X7受體基因的缺失可顯著降低其引起的痛覺過敏[22]。這些研究結(jié)果表明，P2X7受體在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

小膠質(zhì)細(xì)胞有M1、M2兩種表型。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可增加各種促炎細(xì)胞因子的合成和釋放，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白介素-18等，激活鄰近神經(jīng)元，導(dǎo)致痛覺過敏和疼痛持續(xù)[23]。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞則能分泌抗炎細(xì)胞因子，如白介素-4、白介素-10等。Higashi等[24]發(fā)現(xiàn)，P2X7受體可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型的極化，并釋放促炎細(xì)胞因子，而抑制這種極化，就可緩解疼痛。Wu等[25]的研究表明，在體、離體時(shí)P2X7受體表達(dá)水平的上調(diào)都會(huì)誘導(dǎo)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型的極化，且伴隨TNF-α、白介素-18的分泌。用BBG（一種P2X7受體的特異性拮抗劑）處理癌癥骨痛大鼠模型可顯著上調(diào)M2表型標(biāo)志物（CD163、精氨酸酶-1）和抗炎細(xì)胞因子（白介素-4、白介素-10）的表達(dá)水平，同時(shí)下調(diào)M1表型標(biāo)志物（誘異型一氧化氮合酶、CD86）和促炎細(xì)胞因子（TNF-α、白介素-18）的表達(dá)水平。這些數(shù)據(jù)表明，P2X7受體參與調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的M1/M2表型極化。Gui等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，在慢性壓迫損傷所致神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型中，A型肉毒毒素能通過下調(diào)P2X7受體表達(dá)水平而誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型的極化，提高大鼠的疼痛閾值。目前，盡管P2X7受體是如何誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型極化的尚不完全清楚，但可確定的是，A型肉毒毒素能夠通過P2X7受體促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型的極化，故對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛，設(shè)法使小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎表型轉(zhuǎn)化為抗炎表型或許是一種新的有效治療策略。

4.2 A型肉毒毒素通過影響P2X4受體、p38 MAPK信號(hào)通路來緩解疼痛

P2X4受體是小膠質(zhì)細(xì)胞上的另一種三磷酸腺苷受體。2003年，Tsuda等[27]首次在神經(jīng)病理性疼痛研究中觀察到P2X4受體表達(dá)水平的變化：神經(jīng)損傷后，脊髓中小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4受體的表達(dá)水平上調(diào)，而神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的P2X4受體表達(dá)水平卻無變化。阻斷P2X4受體能抑制神經(jīng)損傷引起的觸誘發(fā)痛[27]。此后，越來越多的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4受體是神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生、發(fā)展的重要參與者。

p38 MAPK是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的重要信號(hào)通路，與疼痛介質(zhì)的產(chǎn)生密切相關(guān)[28]。有研究觀察到選擇性神經(jīng)損傷（spared nerve indury）大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4受體、p38 MAPK、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）的表達(dá)水平上調(diào)[29]，而小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4受體能通過激活并誘導(dǎo)p38 MAPK信號(hào)通路釋放BDNF、p38或MAPK的抑制因子來減弱這一現(xiàn)象[30-31]。一項(xiàng)研究表明，A型肉毒毒素可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4受體- p38 MAPK信號(hào)通路而影響小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[32]。P2X4受體、p38 MAPK信號(hào)通路在A型肉毒毒素緩解神經(jīng)病理性疼痛中起著重要作用。

4.3 A型肉毒毒素通過靶向Toll樣受體（Toll-like receptor， TLR）2-髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88， MyD88）信號(hào)通路裂解突觸體相關(guān)蛋白（synaptosomal-associated protein， SNAP）-23來緩解疼痛

SNARE是A型肉毒毒素的作用靶點(diǎn)。既往體外、體內(nèi)研究表明，SNAP-23而不是SNAP-25在A型肉毒毒素對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的影響中起著重要作用[33-34]。在小膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的眾多受體中，TLR家族特別是TLR2和TLR4代表了小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)損傷之間的可能聯(lián)系[35-36]。MyD88是介導(dǎo)TLR效應(yīng)的最重要胞內(nèi)途徑。小膠質(zhì)細(xì)胞被激活后，其表面TLR能通過TLR- MyD88信號(hào)通路激活并促進(jìn)NF-κB合成細(xì)胞因子，如TNF-α、白介素-1β等[37]。

Piotrowska等[33]發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素能通過抑制胞內(nèi)信號(hào)通路（NF-κB、p38、胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2信號(hào)通路）的活化來阻止內(nèi)毒素誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的釋放。這與先前對(duì)巨噬細(xì)胞的研究結(jié)果一致：A型肉毒毒素可減少M(fèi)APK的磷酸化[38]；NF-κB、p38、胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2信號(hào)通路與神經(jīng)炎癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。相關(guān)研究顯示，A型肉毒毒素能下調(diào)神經(jīng)病理性疼痛大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞TLR2、MyD88的表達(dá)水平，但對(duì)TLR4表達(dá)水平?jīng)]有影響[33， 39]。最近，研究者們注意到了TLR與SNARE之間的相互作用問題。Nair-Gupta等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，依賴MyD88的TLR信號(hào)通路參與樹突狀細(xì)胞吞噬小體上SNAP-23的磷酸化。磷酸化的SNAP-23可穩(wěn)定SNARE復(fù)合體，導(dǎo)致吞噬小體與內(nèi)質(zhì)體再循環(huán)區(qū)室融合，最終形成交叉呈遞。在小膠質(zhì)細(xì)胞中可觀察到類似現(xiàn)象[1]。因此，可以推斷，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中的TLRMyD88- NF-κB信號(hào)通路就能減少SNAP-23。既往在對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞體外模型和慢性壓迫損傷所致疼痛大鼠模型的研究中都觀察到，A型肉毒毒素可下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞SNAP-23表達(dá)水平，且在對(duì)慢性壓迫損傷所致疼痛大鼠模型的研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素通過兩種表觀遺傳修飾下調(diào)SNAP-23表達(dá)水平：一方面，A型肉毒毒素通過抑制κB抑制因子激酶磷酸化來抑制SNAP-23的表達(dá)和磷酸化；另一方面，A型肉毒毒素通過泛素介導(dǎo)的SNAP-23降解來減少SNAP-23的表達(dá)[33， 39]。總之，A型肉毒毒素似能通過抑制TLR2- MyD88信號(hào)通路而下調(diào)SNAP-23表達(dá)水平并減少其磷酸化，進(jìn)而阻止促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

4.4 A型肉毒毒素上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1， SIRT1）表達(dá)水平使NF-κB、p53、PI3K-蛋白激酶B信號(hào)通路失活來緩解疼痛

SIRT1已被證實(shí)是防治神經(jīng)病理性疼痛的潛在靶點(diǎn)[41-42]。SIRT1存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，主要作用是使細(xì)胞核內(nèi)的p53、NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子去乙?；痆43-44]。在各種神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型的脊髓中均觀察到，SIRT1的表達(dá)水平較低[45-46]。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性痛覺過敏和慢性壓迫損傷所致疼痛與脊髓中SIRT1表達(dá)水平降低有關(guān)，而鞘內(nèi)注射SIRT1激動(dòng)劑SRT1720則可上調(diào)SIRT1表達(dá)水平，進(jìn)而通過抑制NF-κB乙?；妥钄郥NF-α、白介素-6等促炎細(xì)胞因子的釋放來緩解神經(jīng)病理性疼痛[47]。這些研究結(jié)果表明，脊髓中的SIRT1在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

近期，一項(xiàng)對(duì)脊髓損傷大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素在體內(nèi)、體外均能顯著上調(diào)SIRT1表達(dá)水平，從而使NF-κB、p53、PI3K-蛋白激酶B等炎癥和損傷相關(guān)信號(hào)通路失活，減輕炎癥和氧化應(yīng)激[46]。若再聯(lián)合米諾環(huán)素處理，效果更明顯[46]。p53是細(xì)胞凋亡途徑中的關(guān)鍵分子之一，其表達(dá)上調(diào)可直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[48]。一項(xiàng)對(duì)體內(nèi)、體外脊髓損傷模型的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1可能通過p53信號(hào)通路抑制神經(jīng)元凋亡[49]。一項(xiàng)小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，傷害性趨化因子-1會(huì)深度激活小膠質(zhì)細(xì)胞的PI3K-蛋白激酶B信號(hào)通路[50]。進(jìn)一步的體內(nèi)研究顯示，鞘內(nèi)注射PI3K抑制劑LY29400不僅能顯著降低骨癌痛動(dòng)物模型脊髓中的小膠質(zhì)細(xì)胞水平，而且可降低骨癌痛引起的機(jī)械性痛覺過敏[50]。這些研究結(jié)果表明，A型肉毒毒素可能通過上調(diào)SIRT1表達(dá)水平使NF-κB、p53、PI3K-蛋白激酶B信號(hào)通路失活，最終減輕神經(jīng)炎癥。

5 A型肉毒毒素作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞緩解神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制

許多研究表明，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化可減輕各種疼痛動(dòng)物模型的疼痛[51-53]，但A型肉毒毒素對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用尚不明確。Marinelli等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素系通過裂解脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞中的SNAP-25而產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛緩解作用的。其他研究也顯示，在經(jīng)A型肉毒毒素處理后的脂多糖激活的培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞[54]和脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞（慢性壓迫損傷所致疼痛模型[34， 55]和脊髓損傷模型[56]）中檢測(cè)到裂解的SNAP-25。不過，多項(xiàng)體外研究證實(shí)，A型肉毒毒素不影響脂多糖刺激的培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子（白介素-1β、白介素-6、白介素-18、一氧化氮合酶2）和抗炎細(xì)胞因子（白介素-1受體拮抗劑、白介素-10、白介素-18結(jié)合蛋白）的釋放。此外，A型肉毒毒素不影響脂多糖處理的培養(yǎng)原代星形膠質(zhì)細(xì)胞中MAPK、p38、胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2和NF-κB信號(hào)通路的活化，對(duì)TLR2、TLR4的表達(dá)水平亦無影響[33]。Holm等[57]的研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)TLR2和TLR3激動(dòng)劑的反應(yīng)較強(qiáng)，對(duì)TLR4激動(dòng)劑的反應(yīng)完全依賴于功能性小膠質(zhì)細(xì)胞的存在。A型肉毒毒素對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的直接影響似乎較為輕微。

6 A型肉毒毒素作用于少突膠質(zhì)細(xì)胞緩解神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制

有關(guān)少突膠質(zhì)細(xì)胞在慢性疼痛發(fā)病機(jī)制中所起作用的研究較少。在部分視神經(jīng)脊髓炎（一種脫髓鞘疾?。┗颊咧锌蓹z測(cè)到針對(duì)髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白的自身抗體[58]。相當(dāng)部分的多發(fā)性硬化癥（另一種脫髓鞘疾?。┗颊邥?huì)出現(xiàn)慢性疼痛[59]，其特征是自身免疫介導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失，這表明人類少突膠質(zhì)細(xì)胞的破壞與疼痛之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)。使用白喉毒素對(duì)成年小鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性消融，小鼠會(huì)發(fā)生持續(xù)幾周的神經(jīng)病理性疼痛，且疼痛的發(fā)生不依賴適應(yīng)性免疫細(xì)胞或反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞[60]，表明少突膠質(zhì)細(xì)胞可能獨(dú)立于免疫因素或反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞而在疼痛中起著作用。Zarpelon等[61]的研究發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞是慢性壓迫損傷所致疼痛模型誘導(dǎo)產(chǎn)生白介素-33的主要細(xì)胞，而缺乏白介素-33受體ST2的小鼠表現(xiàn)出疼痛減輕。此外，鞘內(nèi)注射白介素-33會(huì)引起幼年小鼠的超敏反應(yīng)，并增強(qiáng)其神經(jīng)損傷后的機(jī)械性痛覺過敏，由白介素-33介導(dǎo)的痛覺過敏依賴于促炎細(xì)胞因子TNF-α和白介素-1β。因此，少突膠質(zhì)細(xì)胞在痛覺中的作用可能與初級(jí)傳入神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用交織在一起。少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)創(chuàng)傷性脊髓損傷高度敏感，并易因脊髓損傷而發(fā)生凋亡[62]?？傮w來說，目前有關(guān)A型肉毒毒素對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞作用的研究較少，二者間的相互作用尚不明確。

7 小結(jié)

神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且臨床上缺乏有效的治療方法。既往研究表明，A型肉毒毒素通過影響小膠質(zhì)細(xì)胞極化、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)炎癥通路、裂解SNAP-23，以及上調(diào)SIRT1表達(dá)水平使NF-κB、p53、PI3K-蛋白激酶B信號(hào)通路失活等機(jī)制來緩解神經(jīng)病理性疼痛。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過受體、連接蛋白與神經(jīng)元及其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密切聯(lián)系，在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生、發(fā)展中也起著重要作用。少突膠質(zhì)細(xì)胞在疼痛中的作用及其與A型肉毒毒素的相互作用尚不明確，其在痛覺調(diào)制中的作用可能與初級(jí)傳入神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用交織在一起。A型肉毒毒素對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的作用很復(fù)雜，加之實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷亩鄻有院湍z質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)炎癥通路的復(fù)雜性，目前仍不能對(duì)A型肉毒毒素的作用機(jī)制作出統(tǒng)一的解釋。但可推斷的是，鑒于研究發(fā)現(xiàn)存在多種作用機(jī)制，A型肉毒毒素在神經(jīng)病理性疼痛治療方面具有相當(dāng)?shù)臐摿Α?/p>

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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