內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的研究進展

蔣召磊 劉春慧 馬建超 沈卓睿 李彥賓 白涵睿

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學中醫(yī)學院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)為全身性骨病,主要特點為骨量減少、骨的微結(jié)構(gòu)被破壞,容易發(fā)生骨折等[1]。在中國的老年人中,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率約為36 %,女性多于男性[2]。內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥是指絕經(jīng)后乳腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后,所繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。乳腺癌為高度異質(zhì)性的惡性腫瘤,約占女性惡性腫瘤的1/4,是女性與癌癥相關(guān)死因的第二大主要原因[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)乳腺與骨對雌激素都有高度的敏感性,雌激素促進乳腺癌細胞的生長,對骨有保護作用。在所有乳腺癌患者中,雌激素或孕激素受體陽性的患者占70 %[5]。針對此類患者,將內(nèi)分泌治療作為一線治療。通過降低雌激素水平,能抑制乳腺癌細胞增殖,從而降低乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率[6]。但絕經(jīng)后乳腺癌患者本身存在雌激素水平下降,經(jīng)過內(nèi)分泌治療,雌激素水平下降更明顯,加速骨流失,引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,從而增加發(fā)生骨折的風險[7-8],嚴重影響生存質(zhì)量,降低治療依從性。因此,內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥越來越引起人們的關(guān)注,并逐漸成為研究的熱點。本文針對本病的中西醫(yī)研究進展作以下綜述。

1 內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的研究現(xiàn)狀

骨密度減少的影響因素有多種。唐麗春等[9]研究發(fā)現(xiàn),未進行有氧運動、年齡>60歲、有骨折史、用芳香化酶抑制劑治療是導(dǎo)致第2～4腰椎、股骨頸骨密度減少的危險因素。明確骨密度減少的影響因素,對于防止骨流失、防治骨質(zhì)疏松癥很有價值。

內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌的藥物主要有:芳香化酶抑制劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、卵巢功能抑制劑。其中芳香化酶抑制劑的應(yīng)用較為普遍。對于絕經(jīng)后早期乳腺癌雌激素受體陽性的患者,最佳內(nèi)分泌治療方案值得探討。趙靈悅[10]研究發(fā)現(xiàn),用他莫昔芬序貫芳香化酶抑制劑的治療方案,發(fā)生骨折的風險最低,可以作為首選方案。芳香化酶抑制劑甾體類和非甾體類內(nèi)分泌治療,對絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨密度影響不同。程亞杰[11]和徐兵河等[12]研究發(fā)現(xiàn),芳香化酶抑制劑甾體類與非甾體類相比,前者對絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨丟失影響較小,利于降低骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率。但用芳香化酶抑制劑,會出現(xiàn)不良反應(yīng)。薛亭等[13]和章雨帆等[14]研究發(fā)現(xiàn),對于絕經(jīng)后乳腺癌患者,用芳香化酶抑制劑治療期間,關(guān)節(jié)痛等癥狀增多,增加致殘率、致死率。由此可見,芳香化酶抑制劑能有效控制雌激素水平,提高生存率,但會增加發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、骨折的風險。

絕經(jīng)后乳腺癌與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)。李智慧等[15]研究發(fā)現(xiàn),骨量減少、骨質(zhì)疏松癥和預(yù)后較差的腫瘤有關(guān)聯(lián),低骨密度是腋窩淋巴結(jié)陽性、細胞增殖率高、雌激素受體(estrogen receptor, ER)陰性腫瘤的危險因素。絕經(jīng)后乳腺癌與骨質(zhì)疏松癥都是高發(fā)疾病,均與雌激素緊密相關(guān),兩種疾病關(guān)系密切。

因為絕經(jīng)后乳腺癌患者經(jīng)過內(nèi)分泌治療,容易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥,所以要進行相關(guān)骨檢測。常用的骨檢測手段有雙能X線骨密度檢測、高分辨外周定量CT骨微結(jié)構(gòu)檢測、胸腰椎體X線檢查、全身骨顯像檢查和骨轉(zhuǎn)換標志物檢測。姜艷等[16]提出應(yīng)采用多種檢測手段,加強綜合評估,盡早識別骨折的風險,積極進行抗骨質(zhì)疏松癥治療。其中全身骨顯像檢查的優(yōu)勢格外顯著。劉文涓等[17]發(fā)現(xiàn)通過全身骨顯像檢查,同時對骨轉(zhuǎn)移和骨密度進行評估,若顱頂骨ROI比值增高,提示骨量減少;若左側(cè)股骨頸ROI比值減低,提示骨質(zhì)疏松癥,對臨床診療后的隨訪更有價值。骨轉(zhuǎn)換標志物包括鈣磷代謝調(diào)節(jié)指標、骨吸收標志物、骨形成標志物。每種骨檢測都有獨特的優(yōu)勢,臨床上應(yīng)合理應(yīng)用。

2 西醫(yī)治療研究進展

2.1 藥物治療

本病的藥物治療包括骨健康基本補充劑和抗骨質(zhì)疏松癥藥物[18-20],見表1。

表1 防治內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的主要藥物Table 1 Main drugs for prevention and treatment of osteoporosis secondary to postmenopausal breast cancer by endocrine therapy

臨床上根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的風險分級,采取針對性的治療。李建輝等[21]提出,低風險者只需補充鈣劑和維生素D,中高危風險者需考慮聯(lián)合雙膦酸鹽類。雙膦酸鹽類應(yīng)用較為普遍,常用藥物如唑來膦酸。唑來膦酸防治絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨流失的療效確切。張宇[22]研究發(fā)現(xiàn),對于用芳香化酶抑制劑治療或卵巢功能抑制卵巢去勢治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者,用唑來膦酸治療,能預(yù)防和改善骨丟失;對于在治療時已經(jīng)絕經(jīng)或中高危風險的骨質(zhì)疏松癥患者,獲益更多;相比于延遲用藥,預(yù)防性應(yīng)用,能明顯減輕絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療引起的相關(guān)骨痛。唑來膦酸對絕經(jīng)前后乳腺癌患者的療效存在差異。楊世春等[23]研究發(fā)現(xiàn),與絕經(jīng)前乳腺癌患者相比,絕經(jīng)后乳腺癌患者經(jīng)過雙膦酸鹽類治療,生存時間較長,骨轉(zhuǎn)移/骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率較低,表皮生長因子受體(EGFR)低表達的同時,ERα陽性率較高。由此可見,唑來膦酸的療效較為可靠。

對于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后乳腺癌術(shù)后患者的骨質(zhì)疏松癥,也能用唑來膦酸治療。張旭等[24]研究發(fā)現(xiàn),對于絕經(jīng)期乳腺癌患者,術(shù)后用唑來膦酸聯(lián)合來曲唑治療,能減輕疼痛,緩解骨質(zhì)疏松癥的癥狀。黃玲[25]研究發(fā)現(xiàn),對于絕經(jīng)后乳腺癌患者,術(shù)后用唑來膦酸治療,能升高骨密度,減輕關(guān)節(jié)痛。由此可見,唑來膦酸的治療有效性和安全性較為可靠。

但長時間用雙膦酸鹽類,可能出現(xiàn)腎毒性[26],軟骨化、頜骨壞死[27]、低鈣血癥等。雙膦酸鹽類抑制破骨細胞功能的同時,成骨細胞的功能隨之下降,增加發(fā)生不完全骨折的風險。因此,雙膦酸鹽類的治療存在時間限制,不能長期應(yīng)用。

關(guān)于本病的藥物研究一直在發(fā)展。Norlichexanthone(NOR)是從金線蓮的內(nèi)生真菌中提取的天然產(chǎn)物,是雌激素受體的天然配體,具有抗骨質(zhì)疏松癥的作用,但對乳腺癌細胞MCF-7的增殖有促進作用。葛夢夢[28]對雌激素受體NOR進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,經(jīng)過篩選得到3個優(yōu)化衍生物,可能通過抑制MAPK信號通路活化,從而抑制破骨細胞形成,并且不刺激乳腺癌細胞增殖。這對研發(fā)防治骨質(zhì)疏松癥的藥物有理論意義及應(yīng)用價值。

2.2 非藥物治療

人體的骨量隨生活方式和健康狀況的變化而改變,可以對生活中的可控因素采取防控措施。本病的非藥物治療有:維持正常的體重;戒煙,限酒,減少碳酸飲料和咖啡的飲用;加強營養(yǎng),多食含維生素和鈣的食物;保持充足的日照,每天皮膚暴露于陽光下15～30 min[29-30];進行體育鍛煉等。適當、規(guī)律的鍛煉能減少骨密度下降,增加骨強度[31],改善骨流失導(dǎo)致的骨關(guān)節(jié)疼痛[32]。Fields等[33]研究表明,連續(xù)步行6周,能改善骨關(guān)節(jié)疼痛,而且治療效應(yīng)持續(xù)長達6周。Jacobsen等[34]研究發(fā)現(xiàn),對于芳香化酶抑制劑引起的骨關(guān)節(jié)疼痛,瑜伽有一定的緩解作用。唐麗春等[9]研究發(fā)現(xiàn),有氧運動干預(yù)減少了第2～4腰椎、股骨頸的骨密度下降,具有易于被接受并長期維持的優(yōu)勢。由此可見,運動療法相對安全、廉價,能保持或增加脊柱、髖部的骨密度,減少骨質(zhì)疏松癥、骨折的發(fā)生。

3 中醫(yī)治療研究進展

3.1 內(nèi)治法

中醫(yī)認為本病多從肝、脾、腎論治,療法多以補腎為主,養(yǎng)肝、疏肝、健脾為輔。中醫(yī)方劑治療具有針對個體進行辨證論治的特點,不良反應(yīng)少,適合長期應(yīng)用。

3.1.1補腎法:《醫(yī)經(jīng)精義》曰:“髓者,腎精所生,精足則髓足,髓足則骨強?！蹦I精不足,骨失所養(yǎng),導(dǎo)致骨代謝失衡、骨丟失,甚至骨質(zhì)疏松癥。梁麗春等[35]用自擬方,能更好地改善激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑治療導(dǎo)致的骨流失,提高骨密度值,減輕骨痛,并能降低骨代謝指標水平和骨折的風險。梁源[36]用加味右歸丸,能有效治療阿那曲唑引起的絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨量減少,緩解臨床癥狀。對于腎精虧虛證或腎陽虧虛證,治療以補腎壯骨或溫補腎陽為主。

3.1.2補腎養(yǎng)肝法:《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰:“腎主骨生髓”。腎精虧虛,則骨髓空虛。肝血虧虛,則骨廢不用。肝腎虧虛,筋骨失養(yǎng),可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。黃簫娜等[37]對于芳香化酶抑制劑治療的雌激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者,用補腎養(yǎng)肝方,能顯著減輕骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀,提高治療有效率。對于肝腎虧虛證,治療以補腎養(yǎng)肝為主。

3.1.3疏肝益腎法:《素問》曰:“腎者主蟄,封藏之本,精之處也,其充在骨。”肝和腎是乙癸同源,關(guān)系密切。骨質(zhì)疏松癥以腎虛為本,乳腺癌患者多因情志不暢導(dǎo)致肝的疏泄功能失常。何蕓等[38]自擬的慈菇平巖湯,能在一定程度上減輕激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者用芳香化酶抑制劑治療后導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。對于肝失疏泄、腎精虧虛證,治療以疏肝益腎為主。

3.1.4益氣健脾法:后世醫(yī)家提到:“脾虛則肌肉削,肉削則骨枯。”脾虛為骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵因素。思志強[39]對于來曲唑所致的雌激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨丟失,用自擬的益氣健脾方,不但能改善骨代謝平衡,減少骨丟失,升高骨密度,還能明顯緩解臨床癥狀,不影響雌激素水平和臨床獲益。對于脾虛不運證,治療以益氣健脾為主。

3.1.5健脾益腎法:《內(nèi)經(jīng)》曰:“是故謹和五味,則骨正筋柔?！薄鹅`樞·本神》曰:“脾氣虛則四肢不用。”“足少陰氣絕,則骨枯?！蹦I虛是骨質(zhì)疏松癥的主要原因,脾虛則運化不利,使先天之精難以充養(yǎng),骨骼失養(yǎng),導(dǎo)致骨流失。瞿文超等[40]自擬的中藥復(fù)方,能減少激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者用芳香化酶抑制劑治療所導(dǎo)致的骨流失。孫志波等[41]對于絕經(jīng)后乳腺癌合并骨質(zhì)疏松癥的患者,用補腎健脾方聯(lián)合鈣爾奇D,對骨密度及骨代謝指標有改善作用。對于脾腎虧虛證,治療以健脾益腎為主。

3.2 外治法

《理瀹駢文》曰:“外治之理,即內(nèi)治之理……所異者法耳。”外治法的治療理念與內(nèi)治法相同。外治法一方面能通過穴位刺激,起到補腎、養(yǎng)肝、疏肝、健脾等治療作用;另一方面能通過藥物滲透,直接作用于病變部位,直達病所,發(fā)揮治療作用。

3.2.1針灸:針灸治療具有選穴靈活、雙向調(diào)節(jié)、起效快等優(yōu)點。溫針灸不僅對因治療,而且從多方面改善骨代謝。趙利華等[42]以調(diào)節(jié)臟腑功能為切入點選取穴位,對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者給予溫針灸治療,能升高骨密度,改善癥狀。在臨床上,應(yīng)用中藥湯劑聯(lián)合針灸治療骨質(zhì)疏松癥比較廣泛。周萍等[43]用補腎壯骨湯聯(lián)合針灸治療骨質(zhì)疏松癥,對骨形成和骨吸收均有調(diào)節(jié)作用,升高骨密度,改善腰痛等癥狀。針刺能預(yù)防、抑制骨質(zhì)疏松癥,促進骨質(zhì)疏松性骨折的愈合。蘇恩亮等[44]以補腎、健脾、溫通經(jīng)絡(luò)為治法取穴針刺,治療骨質(zhì)疏松性骨折,能加速骨折愈合,臨床癥狀明顯改善。蒼龜探穴法針刺阿是穴能引氣深入,起到鎮(zhèn)痛的作用。李軍等[45]采用蒼龜探穴法針刺阿是穴,可有效緩解乳腺癌患者因應(yīng)用芳香化酶抑制劑導(dǎo)致的肌肉骨關(guān)節(jié)疼痛,顯著提高生活能力。由此可見,針灸治療的臨床應(yīng)用廣泛。

3.2.2穴位埋線:穴位埋線具有療效好、創(chuàng)傷較小、省時等優(yōu)點。王斌等[46]以滋補肝腎為治則進行穴位埋線,并施以補瀉手法,能改善絕經(jīng)后乳腺癌采用芳香化酶抑制劑治療引起的骨丟失。因此,穴位埋線容易被大眾接受。

3.2.3穴位貼敷:穴位貼敷具有毒副作用小、無首過消除、應(yīng)用方便等優(yōu)點。馬俊義等[47]通過在對腎、脾、肝等臟器影響大的穴位上進行中藥貼敷,能緩解疼痛等,促進髖部骨密度升高,防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及髖部骨折。因此,穴位貼敷值得推廣應(yīng)用。

4 小結(jié)與展望

對于絕經(jīng)后乳腺癌患者,西醫(yī)多用內(nèi)分泌治療藥物中的芳香化酶抑制劑,雖然能有效控制患者的雌激素水平,提高生存率,但是會增加發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、骨折的風險。對于本病,西醫(yī)采用雙膦酸鹽類藥物治療的短期療效較為滿意,但存在時間限制,不能長期應(yīng)用。西醫(yī)非藥物治療以調(diào)整生活方式為主,可以對生活中的可控因素進行干預(yù),減少骨質(zhì)疏松癥、骨折的發(fā)生。

中醫(yī)藥對本病的治療有著極深的潛力和光明的治療前景。中醫(yī)治療本病的內(nèi)治法,多從肝、脾、腎論治,能升高骨密度,減輕骨痛等癥狀,降低骨折的風險,改善生活質(zhì)量,療效較為顯著,副作用較少,越來越被大眾所認可。但還有一些不足:(1)各醫(yī)家多以臨床經(jīng)驗為主,辨證分型沒有統(tǒng)一規(guī)范的標準;(2)缺乏從細胞信號通路、分子生物學等方面探討中醫(yī)藥防治本病的機制。中醫(yī)外治法采用針灸、穴位埋線、穴位貼敷等療法,優(yōu)勢獨特,備受青睞。

在防治本病方面,應(yīng)中西醫(yī)結(jié)合,取長補短。西醫(yī)努力做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,研發(fā)出副作用小、甚至或無副作用、能長期應(yīng)用的新藥。中醫(yī)努力制定統(tǒng)一規(guī)范的辨證分型標準,可以向分子生物水平發(fā)展,揭示中醫(yī)藥治療的規(guī)律。中西醫(yī)都應(yīng)努力拓展實驗研究的廣度,同時加大臨床研究的力度,以期在防治本病方面取得更好的進展,為臨床和科研提供更多的依據(jù)。