通關(guān)藤提取物聯(lián)合化學(xué)治療藥物治療腫瘤的系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)*

劉 盈，黃柳綠，許聰聰，王金亮，儲(chǔ) 錦，陳君君，韓永龍

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院，上海 201306）

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）分析，腫瘤將成為21 世紀(jì)人類死亡和期望壽命減少的最主要因素［1］，惡性腫瘤是危害人類健康的重要慢性非傳染性疾病。自19 世紀(jì)70年代以來，我國惡性腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢(shì)，目前已成為我國居民首位死因，在所有慢性疾病造成的壽命損失年中居第2位［2］，我國的惡性腫瘤發(fā)病率和病死率分別占全球的23.7%和30.0%［3］。雖然各種新型抗腫瘤藥物不斷上市，全身化學(xué)治療（簡稱化療）仍是最主要的治療手段。但部分化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常組織也造成了損傷，影響了整體療效。有研究表明，聯(lián)用中藥注射劑有增效減毒作用，還可提高患者的免疫力，減少化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)等［4］。通關(guān)藤是蘿摩科牛奶菜屬植物通關(guān)藤提取物Marsdenia tenacissima（Roxb.）Wight et Arn. 的干燥藤莖，其中的化學(xué)成分具有抗腫瘤、利尿、保肝、抗哮喘、降血壓作用［5］，臨床廣泛用于治療肝癌、肺癌、食管癌、胃癌等，并可聯(lián)用化療、放射治療（簡稱放療）進(jìn)行抗腫瘤輔助治療［6］。通關(guān)藤提取物聯(lián)合化療藥物治療腫瘤的有效性和安全性已被多項(xiàng)研究證實(shí)，與其相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也已有報(bào)道，但其方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)的可靠性尚不清楚。因此，本研究中對(duì)通關(guān)藤提取物聯(lián)合化療藥物治療腫瘤的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，為進(jìn)一步規(guī)范臨床和循證醫(yī)學(xué)研究提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析。研究對(duì)象為經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性實(shí)體腫瘤的患者；組間均衡性良好，在性別、年齡、分期、病理類型等方面均有可比性。干預(yù)措施為觀察組采用通關(guān)藤提取物或消癌平聯(lián)合化療藥物治療，對(duì)照組采用常規(guī)治療。結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效率［完全緩解（CR）+部分緩解（PR）］，疾病控制率（DCR），卡氏（KPS）評(píng)分，免疫功能CD3+淋巴細(xì)胞水平變化，免疫功能CD4+淋巴細(xì)胞水平變化，降低神經(jīng)毒性，降低白細(xì)胞減少，改善惡心嘔吐，降低血小板減少。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表；非中文、英文文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不完整或無法獲得全文的系統(tǒng)評(píng)價(jià)；網(wǎng)狀Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)的原始研究中包含非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究；無結(jié)局指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

由2名研究員采用計(jì)算機(jī)獨(dú)立檢索PubMed，Embase，Scopus，Web of Science，The Cochrane Library 及中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、讀秀數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為自建庫起至2023年3月13日。中文檢索主題詞為“消癌平”“通關(guān)藤”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“Meta 分析”等，英文檢索主題詞為“xiaoaiping”“tongguanteng”“systematicreview”“Meta-analysis”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 位研究員分別使用EndNote 軟件整理、剔除重復(fù)文獻(xiàn)，并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。使用預(yù)先設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)資料信息表提取標(biāo)題、作者、發(fā)表日期、原始研究數(shù)量及病例數(shù)、干預(yù)措施、質(zhì)量評(píng)價(jià)方法、結(jié)局指標(biāo)、主要結(jié)論等。交叉檢索數(shù)據(jù)，若出現(xiàn)分歧則進(jìn)行討論，或請(qǐng)第3 名研究員協(xié)助解決，直到達(dá)成共識(shí)，必要時(shí)聯(lián)系作者以獲取相關(guān)信息。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

采用多系統(tǒng)評(píng)價(jià)量表（AMSTAR 2）［7］評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量；采用推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)（GRADE）3.6系統(tǒng)工具［8］對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)138 篇，最終納入12 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其中英文文獻(xiàn)4 篇［9-12］、中文文獻(xiàn)8 篇［13-20］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)中，單篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的原始研究數(shù)量為4～26 項(xiàng)，總樣本量為278～1 783 例，且均在中國開展。質(zhì)量評(píng)價(jià)工具包括Cochrane［9-12，14，16-20］和Jadad［13，15］；基金級(jí)別包括 國家級(jí)［14］和省級(jí)［9-10，12，18-19］。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：結(jié)果顯示，低質(zhì)量1 篇［12］，極低質(zhì)量11 篇［9-11，13-20］，詳見表2。其中，條目1 指研究問題和納入標(biāo)準(zhǔn)是否基于PICO 原則；條目2 指是否聲明在實(shí)施前確定了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究方法，是否對(duì)與研究方案不一致處進(jìn)行說明；條目3指納入文獻(xiàn)時(shí)是否說明納入研究的類型；條目4 指是否采用全面的檢索策略；條目5 指是否采用雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇；條目6 指是否采用雙人重復(fù)式數(shù)據(jù)提??；條目7指是否提供排除文獻(xiàn)清單并說明原因；條目8 指是否詳細(xì)描述納入的研究；條目9 指是否采用合適工具評(píng)估每項(xiàng)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；條目10指是否報(bào)告納入各項(xiàng)研究的資助來源；條目11 指進(jìn)行Meta 分析時(shí)，合并研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)方法是否合適；條目12 指進(jìn)行Meta 分析時(shí)，是否評(píng)估單項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)Meta 分析結(jié)果或其他證據(jù)綜合結(jié)果潛在的影響；條目13 指解釋或討論結(jié)果時(shí)是否考慮納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；條目14 指是否對(duì)研究中的異質(zhì)性進(jìn)行合理解釋和討論；條目15指是否全面調(diào)查發(fā)表偏倚，并討論其對(duì)結(jié)果的潛在影響；條目16 指是否報(bào)告任何潛在利益沖突的來源。條目2，4，7，9，11，13，15 為關(guān)鍵條目，其余為非關(guān)鍵條目。無或僅1個(gè)非關(guān)鍵條目不符合，為高質(zhì)量；超過1 個(gè)非關(guān)鍵條目不符合，為中質(zhì)量；1 個(gè)關(guān)鍵條目不符合且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合，為低質(zhì)量；超過1個(gè)關(guān)鍵條目不符合且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合，為極低質(zhì)量。

表2 AMSTAR 2量表評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.2 Evaluation results of the AMSTAR 2 scale

主要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)：結(jié)果顯示，47 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中，無高、中質(zhì)量證據(jù)，低質(zhì)量證據(jù)9 項(xiàng)（19.15%），極低質(zhì)量證據(jù)38項(xiàng)（80.85%），詳見表3。其中，a指未實(shí)施盲法，未進(jìn)行分配隱藏，未考慮意向性治療、早期終止試驗(yàn)、選擇性報(bào)告等；b指可信區(qū)間過寬，納入研究的樣本量小等；c 指未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估或倒漏斗圖不對(duì)稱等。5個(gè)因素均不降級(jí)，為高質(zhì)量證據(jù)；降1級(jí)，為中質(zhì)量證據(jù)；降2級(jí)，為低質(zhì)量證據(jù)；降3級(jí)，為極低質(zhì)量證據(jù)。

表3 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)結(jié)果Tab.3 Results of GRADE evidence quality grading system

2.4 療效評(píng)價(jià)

2.4.1 有效率

臨床有效率：8 篇文獻(xiàn)［9，11，13，15-17，19-20］報(bào)道臨床有效率，涉及5 314 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P=0.60 且I2=0，具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組臨床有效率顯著高于對(duì)照組［OR= 1.71，95%CI（1.53，1.91），P＜0.000 01］。詳見圖2 A。倒漏斗圖顯示，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果較可靠。詳見圖3 A。

A. 臨床有效率 B. 疾病控制率 C.KPS評(píng)分 D.CD3+活性 E.CD4+活性圖2 通關(guān)藤提取物聯(lián)合化療藥物治療腫瘤有效率的Meta分析森林圖A.Clinical effective rate B.Disease control rate C.KPS score D.CD3+ activity E.CD4+ activityFig.2 Meta - analysis forest plot：Clinical efficacy of MTE combined with chemotherapy in the treatment of cancer

疾病控制率：4 篇文獻(xiàn)［9-10，15，18］報(bào)道疾病控制率，涉及4 496 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P= 0.29 且I2= 20%，具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率顯著高于對(duì)照組［OR= 1.89，95%CI（1.65，2.17），P＜0.000 01］。詳見圖2 B。倒漏斗圖顯示，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果較可靠。詳見圖3 B。

KPS 評(píng)分：8 篇文獻(xiàn)［9-11，13，16-17，19-20］報(bào)道KPS 評(píng)分改善情況，涉及3 263 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P=0.75 且I2=0，具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組KPS評(píng)分改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組［OR= 2.78，95%CI（2.39，3.22），P＜0.000 01］。詳見圖2 C。倒漏斗圖顯示，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果較可靠。詳見圖3 C。

免疫功能：1）3 篇文獻(xiàn)［9，14，17］報(bào)道提高CD3+活性，涉及962例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P＜0.1且I2=93%，異質(zhì)性較高。分析發(fā)現(xiàn)，李瀟等［14］是異質(zhì)性來源，剔除該項(xiàng)研究后進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，P= 0.61 且I2=0，具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組提高CD3+活性的效果顯著優(yōu)于對(duì)照組［MD= 12.34，95%CI（11.63，13.06），P＜0.000 01］。詳見圖2 D。倒漏斗圖顯示，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果較可靠。詳見圖3 D。2）3 篇［9，14，17］文獻(xiàn)報(bào)道提高CD4+活性，涉及1 096 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P＜0.1且I2=99%，異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組的CD4+活性提高顯著優(yōu)于對(duì)照組［MD=9.14，95%CI（6.72，11.56），P＜0.000 01］。詳見圖2 E。倒漏斗圖顯示，存在發(fā)表偏倚，可能與納入文獻(xiàn)研究的腫瘤類型不一致有關(guān)。詳見圖3 E。

2.4.2 不良反應(yīng)

降低神經(jīng)毒性：3篇文獻(xiàn)［9，12，20］報(bào)道降低神經(jīng)毒性，涉及1 368 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P= 0.89 且I2=0，具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組降低神經(jīng)毒性的效果顯著優(yōu)于對(duì)照組［OR= 0.69，95%CI（0.54，0.86），P= 0.001］。詳見圖4 A。倒漏斗圖顯示，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果較可靠。詳見圖5 A。

A. 降低神經(jīng)毒性 B. 降低白細(xì)胞減少 C. 改善惡心嘔吐 D. 降低血小板減少圖4 通關(guān)藤提取物聯(lián)合化療藥物治療腫瘤不良反應(yīng)的Meta分析森林圖A.Reduction of neurotoxicity B.Reduction of white blood cell count C.Improvement of nausea and vomiting D.Reduction of thrombocytopeniaFig.4 Meta - analysis forest plot：Adverse drug reactions of MTE combined with chemotherapy in the treatment of cancer

降低白細(xì)胞減少：6篇文獻(xiàn)［9，11-12，16-17，20］報(bào)道降低白細(xì)胞減少，涉及3 393 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P= 0.06 且I2= 52%，具有異質(zhì)性。分析發(fā)現(xiàn)，林瑞婷等［16］是異質(zhì)性來源，剔除該項(xiàng)研究后進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果P=0.82且I2=0，具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組降低白細(xì)胞減少的作用顯著優(yōu)于對(duì)照組［OR=0.46，95%CI（0.40，0.54），P＜0.000 01］。詳見圖4 B。倒漏斗圖顯示，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果較可靠。詳見圖5 B。

改善惡心嘔吐：3篇文獻(xiàn)［9，12，17］報(bào)道改善惡心嘔吐，涉及1 805 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P= 0.94 且I2=0，具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組改善惡心嘔吐的效果顯著優(yōu)于對(duì)照組［OR= 0.67，95%CI（0.55，0.80），P＜0.000 1］。詳見圖4 C。倒漏斗圖顯示，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果較可靠。詳見圖5 C。

降低血小板減少：5 篇文獻(xiàn)［9，11-12，17，20］報(bào)道降低血小板減少，涉及2 843 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P= 0.82 且I2= 0，具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組降低血小板減少的效果顯著優(yōu)于對(duì)照組［OR= 0.52，95%CI（0.44，0.62），P＜0.000 01］。詳見圖4 D。倒漏斗圖顯示，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果較可靠。詳見圖5 D。

3 討論

中藥聯(lián)合化療藥物治療腫瘤具有減毒增效作用，可延長患者的總生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量，獲益顯著。通關(guān)藤提取物作為祛邪類抗腫瘤中藥，具有扶正固本、清熱解毒、活血止痛、軟堅(jiān)散結(jié)的功效［21］，主要成分為甾體苷類、醇類、多糖、有機(jī)酸、揮發(fā)油、萜類化合物［22］，主要用于治療肝癌、食管癌、NSCLC、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等［6］。通關(guān)藤提取物通過激活多種細(xì)胞信號(hào)通路及細(xì)胞因子，改變腫瘤細(xì)胞增殖、相關(guān)蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)血管生成，從而抑制腫瘤。與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用可提高其他藥物在體內(nèi)的血藥濃度，減慢藥物在體內(nèi)的清除速度［23］。張崴等［24］的研究表明，通關(guān)藤注射液聯(lián)合紫杉醇可通過調(diào)控活化轉(zhuǎn)錄因子-3（ATF3）及相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。陳欣德等［25］的研究表明，通關(guān)藤提取物可促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞A549 和H1299 的凋亡，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)控糖原合成酶激酶-3β/核因子-κB/B 淋巴細(xì)胞瘤-2基因（GSK - 3β/ NF - κB/ Bcl - 2）軸發(fā)揮作用。覃薇等［26］的研究表明，通關(guān)藤提取物可能通過影響SRC、蛋白酪氨酸激酶2（PTK2）、熱休克蛋白90α家族A類成員1（HSP90AA1）等關(guān)鍵蛋白，調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3 - 激酶/絲氨酸- 蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/ Akt）、Ras 蛋白/ Raf蛋白激酶/ 絲裂原活化蛋白激酶/ 細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Ras / Raf/ MEK/ ERK）、SRC/ 黏著斑激酶（SRC/FAK）等相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制胃癌的侵襲與轉(zhuǎn)移，起到治療胃癌的作用。

本研究結(jié)果顯示，通關(guān)藤提取物聯(lián)合化療藥物治療腫瘤在臨床有效率，疾病控制率，KPS 評(píng)分，提高CD3+和CD4+活性，降低神經(jīng)毒性、白細(xì)胞減少、血小板減少，改善惡心嘔吐的效果均顯著優(yōu)于單用化療藥物。系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析是運(yùn)用相關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具全面、客觀地對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量、偏倚風(fēng)險(xiǎn)、報(bào)告質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)、分析的一種研究方法，本研究中的AMSTAR 2量表評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，1）納入的83.33%（10/12）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)未制訂研究方法，影響其可靠性、完整性和透明度；2）絕大多數(shù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)檢索不全，未進(jìn)行補(bǔ)充檢索，且未檢索灰色文獻(xiàn)；3）絕大多數(shù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)未提供排除文獻(xiàn)清單及排除理由，導(dǎo)致選擇性偏倚增大；4）絕大多數(shù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)未對(duì)研究資助來源進(jìn)行描述。PRISMA 清單評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，缺乏方案注冊(cè)，未對(duì)研究自助來源進(jìn)行描述，發(fā)表偏倚是報(bào)告不充分的主要原因。GRADE評(píng)分結(jié)果顯示，所有結(jié)局指標(biāo)均無高質(zhì)量證據(jù)，結(jié)論可信度較差，主要原因是系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的原始研究未考慮隨機(jī)分配方法，未進(jìn)行分配隱藏，未實(shí)施盲法，納入的樣本量小，導(dǎo)致證據(jù)級(jí)別降低。

綜上所述，通關(guān)藤提取物聯(lián)合化療藥物治療腫瘤有一定優(yōu)勢(shì)，但目前相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量較低，仍需長期和全面的高質(zhì)量研究以驗(yàn)證其臨床優(yōu)勢(shì)。