開竅活血湯聯(lián)合阿替普酶對(duì)急性腦梗死患者認(rèn)知功能及血清NT-proBNP 和sICAM -1 的影響*

朱智恒，羅 凱，劉 用，王 璐，李春輝

（1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410004； 2. 湖南省長(zhǎng)沙市中醫(yī)醫(yī)院·湖南省長(zhǎng)沙市第八醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410100）

急性腦梗死（ACI）為神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，由患者自身血管疾病等因素導(dǎo)致血栓進(jìn)一步發(fā)展，并使其神經(jīng)功能持續(xù)惡化。臨床常采用西醫(yī)常規(guī)治療，但長(zhǎng)期用藥會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，且療效不佳會(huì)導(dǎo)致病灶擴(kuò)大，大腦持續(xù)處于缺血、缺氧狀態(tài)會(huì)損傷神經(jīng)功能，最終引發(fā)認(rèn)知功能障礙。因此，早期給予合理干預(yù)，有利于ACI患者神經(jīng)、肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，可有效降低認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率［1］。阿替普酶（rt-PA）為一種新型溶栓藥物，進(jìn)入機(jī)體后可誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，并促使其降解纖維蛋白，臨床廣泛用于ACI 等心血管疾病的治療，但單用僅能輕微擴(kuò)張機(jī)體血管，對(duì)腦血管損傷的緩解作用較弱［2］。ACI 屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇［3］，且與氣虛血瘀有關(guān)，氣虛為肝腎陰虛、氣血不足，血瘀為經(jīng)脈阻滯、瘀血瘀滯，而氣虛為本，血虛為標(biāo)，因氣血逆亂、上犯于腦而影響神經(jīng)及肢體功能，故以益氣活血、扶正祛邪為治療原則。N- 末端B 型腦鈉肽前體（NT - proBNP）為天然拮抗劑［4］，是腦血管疾病的一種新型生物學(xué)指標(biāo)，其在腦內(nèi)的含量較高，與腦梗死有一定相關(guān)性?？扇苄约?xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）為細(xì)胞膜表面蛋白，其水平能反映機(jī)體大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷情況，與血管內(nèi)細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合時(shí)，可促使機(jī)體白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)，進(jìn)而使血栓形成［5］。本研究中探討了開竅活血湯聯(lián)合rt - PA 對(duì)ACI 患者認(rèn)知功能及血清NT-proBNP和sICAM-1水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》中ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且經(jīng)頭部CT 或MRI等影像學(xué)檢查確診；中醫(yī)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，辨證分型為氣虛血瘀證，主癥為口舌歪斜、半身不遂、言語(yǔ)謇澀、感覺減退，次癥為面色皎白、自汗，舌質(zhì)表現(xiàn)為舌質(zhì)暗淡、苔白有齒痕，脈沉細(xì)［7］；發(fā)病至就診時(shí)間不超過(guò)4.5 h；首次發(fā)病。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（批件編號(hào)為2021 - 12 - 07），患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在心、肝、腎等重要臟器障礙；既往存在顱內(nèi)出血史；近期進(jìn)行過(guò)較大外科手術(shù)；過(guò)敏體質(zhì)；存在凝血功能異常；精神、肢體障礙；收縮壓（SBP）≥185 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），舒張壓（DBP）≥110 mmHg；存在高血壓等其他心血管疾病。

病例選擇與分組：選取湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2022年1月至12月收治的ACI患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=50）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 50）

1.2 方法

對(duì)照組患者予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160054，規(guī)格為每支20 mg）0.9 mg/（kg·d），每日最大劑量為90 mg。其中，10%注射用阿替普酶+ 0.9%氯化鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056758，規(guī)格為每支1 mL∶0.45 g），每次10 mL，5 min內(nèi)靜脈推注完畢；剩余量+0.9%氯化鈉注射液（每次100 mL）于1 h 內(nèi)靜脈滴注完畢。溶栓治療完畢24 h 后，予常規(guī)抗凝、減輕顱內(nèi)壓、抗血小板、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及調(diào)節(jié)血脂、血糖、血壓等綜合治療。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用開竅活血湯，組方為當(dāng)歸15 g，赤芍12 g，川芎12 g，丹參20 g，紅花5 g，芒硝5 g，石菖蒲9 g。隨癥加減，痰熱閉肺者加桑葉、桑白皮，疏散風(fēng)熱、利水消腫；肢體麻木者加木瓜、威靈仙，平肝舒筋、祛風(fēng)祛濕；腹實(shí)者加枳殼、生大黃，理氣寬中、瀉熱通腸、涼血解毒；氣虛明顯者加黨參、太子參，益氣通絡(luò)、生津潤(rùn)肺；小便失禁者加益智仁、桑螵蛸，益腎固精、溫脾暖腎。取清水500 mL，煎至200 mL，早晚分服，每次100 mL。兩組患者均持續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）中醫(yī)證候積分。評(píng)估治療前后的口舌歪斜、半身不遂、言語(yǔ)謇澀、面色皎白、舌質(zhì)暗淡、脈沉細(xì)6 項(xiàng)中醫(yī)癥狀，每項(xiàng)分為無(wú)（0 分）、輕度（2 分）、中度（4 分）、重度（6 分）。評(píng)分越高，表明癥狀越重。2）神經(jīng)功能及認(rèn)知功能。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度［8］，采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)評(píng)估量表（MMSE）評(píng)估認(rèn)知功能［9］。NIHSS 總分為42 分，每項(xiàng)評(píng)分為0～4 分，0～15 分為輕度缺損，16～30 分為中度缺損，31～42 分為重度缺損。評(píng)分越低，表明神經(jīng)功能越好。MMSE 總分為30 分，每項(xiàng)評(píng)分分別為1 分、3 分、5 分。評(píng)分越高，表明認(rèn)知功能越好。3）血清NT - proBNP 及sICAM - 1 水平。抽取患者治療前后空腹靜脈血各5 mL，離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/ min，半徑為8 cm）10 min，分離血清，保存于-20 ℃冰箱，采用CT-3180 型全自動(dòng)血液分析儀（深圳市凱特生物醫(yī)療電子科技有限公司）和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清NT-proBNP 和sICAM-1 水平。4）安全性。比較兩組患者皮膚黏膜出血、牙齦出血、顱內(nèi)出血、胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定［10］：癥狀、體征基本消失，中醫(yī)證候評(píng)分減少≥95%，NIHSS 評(píng)分減少≥90%，為治愈；癥狀、體征顯著緩解，70% ≤中醫(yī)證候積分減少＜95%，45% ≤NIHSS 評(píng)分減少＜90%，為顯效；癥狀、體征部分緩解，30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%，18%≤NIHSS 評(píng)分減少＜45%，為有效；癥狀、體征均無(wú)緩解，中醫(yī)證候積分減少＜30%，NIHSS 評(píng)分減少＜18%，為無(wú)效?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=50］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 50］

表3 兩組患者NIHSS與MMSE評(píng)分比較（ ± s，分，n=50）Tab.3 Comparison of NIHSS and MMSE scores between the two groups（X ± s，point，n = 50）

表3 兩組患者NIHSS與MMSE評(píng)分比較（ ± s，分，n=50）Tab.3 Comparison of NIHSS and MMSE scores between the two groups（X ± s，point，n = 50）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。表4至表5同。Note：Compared with those before treatment，aP ＜ 0.05 （for Tab.3 - 5）.

組別觀察組對(duì)照組t值P值NIHSS評(píng)分治療前16.89±3.26 16.87±3.56 0.029 0.977治療后6.89±0.56a 8.59±0.78a 12.519 0.000 MMSE評(píng)分治療前14.85±3.02 14.89±2.79 0.069 0.945治療后25.61±4.13a 21.46±3.65a 5.324 0.000

表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（ ± s，分，n=50）Tab.4 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups（X ± s，point，n = 50）

表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（ ± s，分，n=50）Tab.4 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups（X ± s，point，n = 50）

組別觀察組對(duì)照組t值P值口舌歪斜治療前4.89±0.13 4.87±0.15 0.712 0.478治療后2.13±0.15a 3.56±0.45a 21.317 0.000半身不遂治療前5.03±0.15 5.01±0.11 0.760 0.449治療后2.56±0.45a 3.02±0.15a 6.857 0.000言語(yǔ)謇澀治療前5.12±0.48 5.15±0.46 0.319 0.750治療后2.45±0.26a 3.19±0.78a 6.364 0.000面色皎白治療前5.13±0.45 5.16±0.35 0.372 0.711治療后2.89±0.45a 3.46±0.28a 28.156 0.000舌質(zhì)暗淡治療前4.97±0.28 4.98±0.27 0.182 0.856治療后1.85±0.16a 2.69±0.45a 12.437 0.000脈沉細(xì)治療前5.16±0.47 5.18±0.39 0.232 0.817治療后2.03±0.12a 2.78±0.59a 8.808 0.000

表5 兩組患者血清NT-proBNP與sICAM-1水平比較（ ± s，n=50）Tab.5 Comparison of serum NT - proBNP and sICAM - 1 levels between the two groups（ ± s，n = 50）

表5 兩組患者血清NT-proBNP與sICAM-1水平比較（ ± s，n=50）Tab.5 Comparison of serum NT - proBNP and sICAM - 1 levels between the two groups（ ± s，n = 50）

組別觀察組對(duì)照組t值P值NT-proBNP（pmol/L）治療前416.56±53.46 412.45±49.89 0.397 0.692治療后158.45±29.45a 218.56±33.65a 9.505 0.000 sICAM-1（ng/L）治療前438.25±45.11 441.23±42.89 0.339 0.736治療后258.46±37.45a 358.23±41.71a 12.593 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=50］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups［case（%），n = 50］

3 討論

ACI 主要病理機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化（AS）不穩(wěn)定斑塊及血栓形成，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其發(fā)病急驟，病情發(fā)展快，且致死率、致殘率較高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，還給醫(yī)療資源帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。溶栓治療作為早期干預(yù)ACI的有效措施，可促進(jìn)腦血管血流再灌注，并減輕其神經(jīng)功能缺損。其中，rt-PA 可促進(jìn)機(jī)體纖維蛋白的溶解，但因其治療時(shí)間窗較窄，對(duì)血栓穿透力較差，在一定程度上限制了臨床療效［11］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中風(fēng)病機(jī)為氣血虧虛、閉阻腦絡(luò)、瘀血內(nèi)結(jié)［12］。淤血不通則會(huì)導(dǎo)致大腦缺血區(qū)出現(xiàn)炎性反應(yīng)損傷，且溶栓治療會(huì)進(jìn)一步損耗體內(nèi)之氣，氣虛則會(huì)攝血無(wú)力，進(jìn)而導(dǎo)致腦出血。故臨床治療應(yīng)以益氣活血、扶正祛邪、通絡(luò)化瘀為治療原則，糾正溶栓所致氣虛血瘀癥，以此提高治療安全性。

孔令勝等［13］的研究顯示，rt-PA 有特異性較高、半衰期長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)，其通過(guò)阻礙ACI 患者血小板聚集，減少大腦血流循環(huán)阻力，并調(diào)節(jié)其腦部狹窄、阻塞部位的血液循環(huán)，進(jìn)而減少梗死面積。開竅活血湯方中，當(dāng)歸補(bǔ)血活血、潤(rùn)腸通便，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛，丹參祛瘀止痛、清心除煩，紅花散瘀止痛，芒硝清火消腫、潤(rùn)燥軟堅(jiān)，石菖蒲開竅豁痰、醒神益智。諸藥合用，共奏益氣活血、扶正祛邪、通絡(luò)化瘀之效［14］。李蘭等［15］的研究表明，赤芍、川芎、紅花等中藥能顯著舒張ACI患者的血管，并提升其血液流速，進(jìn)而改善腦部血液循環(huán)，減輕腦損傷，防止血栓形成。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組患者治療后的口舌歪斜、半身不遂、言語(yǔ)謇澀、面色皎白、舌質(zhì)暗淡、脈沉細(xì)等中醫(yī)證候積分均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示開竅活血湯聯(lián)合rt-PA 治療ACI的臨床療效顯著，可有效改善患者的中醫(yī)癥狀及體征。

劉趙東等［16］的研究表明，rt-PA作為ACI首選溶栓藥物，可與患者血栓纖溶酶特異性地形成復(fù)合體，并使其轉(zhuǎn)化后溶解纖維蛋白，進(jìn)而促進(jìn)腦部堵塞血管的疏通，同時(shí)通過(guò)降低腦部側(cè)支循環(huán)阻力，改善其缺血區(qū)微循環(huán)及神經(jīng)功能缺損。王華強(qiáng)等［17］的研究表明，川芎、當(dāng)歸作為臨床常用活血化瘀藥物，不僅能改善微循環(huán)，還能促進(jìn)大腦重塑、新生血管及神經(jīng)元生成，且擴(kuò)血管作用較好。同時(shí)，石菖蒲可減輕ACI患者的腦水腫癥狀，改善腦電圖，減少神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而影響基因調(diào)控。吳茂森等［18］的研究表明，開竅活血湯聯(lián)合rt-PA治療ACI可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡，促使干細(xì)胞增殖，保護(hù)和恢復(fù)大腦缺血引起的受損神經(jīng)元，并調(diào)節(jié)梗死邊緣區(qū)纖維蛋白的表達(dá)，同時(shí)改善缺血再灌注后腦組織的炎性反應(yīng)，減少炎性因子對(duì)局部組織的浸潤(rùn)及趨化因子的釋放，有利于緩解腦水腫，進(jìn)而改善ACI患者缺血區(qū)大腦組織神經(jīng)元的凋亡，促使其損傷神經(jīng)元的恢復(fù)，減輕神經(jīng)功能的缺損。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），MMSE 評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），提示開竅活血湯聯(lián)合rt - PA 可有效改善ACI患者的神經(jīng)功能及認(rèn)知功能。

既往研究表明，血清NT-proBNP 在ACI 患者腦中含量較高，會(huì)致使其神經(jīng)細(xì)胞損傷，引發(fā)腦水腫［19］。sICAM-1 作為一種可溶性黏附分子，不僅是介導(dǎo)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞黏附的關(guān)鍵因子，還能誘導(dǎo)機(jī)體參與炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)。張絨等［20］的研究表明，紅花可通過(guò)增強(qiáng)Na+，K+- ATP 酶和Ca2+- ATP 酶活性，進(jìn)而減輕ACI 患者的腦水腫，保護(hù)其腦組織；丹參能顯著抑制ACI 患者的血小板聚集，激活纖維酶系統(tǒng)，并降低其血液黏稠度，擴(kuò)張血管，加快血液流速，進(jìn)而改善微循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清NT-proBNP 和sICAM-1 水平及不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示開竅活血湯聯(lián)合rt-PA可有效降低ACI 患者的血清NT-proBNP 和sICAM - 1水平，且安全性良好，與崔娜等［21］的研究結(jié)論一致。

綜上所述，開竅活血湯聯(lián)合rt - PA 治療ACI 的臨床療效顯著，可有效緩解患者的臨床癥狀和體征，改善其神經(jīng)功能及認(rèn)知功能，降低血清NT - proBNP 和sICAM-1水平，且安全性良好。