槐杞黃顆粒聯(lián)合他克莫司治療小兒原發(fā)性腎病綜合征的療效及安全性分析

王 芳，張秀敏，秦 媛，郭翠翠

（聊城市人民醫(yī)院兒內(nèi)科，山東 聊城 252000）

原發(fā)性腎病綜合征（PNS）是一種腎小球疾病，病因多為腎小球濾過膜通透性增加，造成血漿蛋白大量丟失。本病進一步發(fā)展可引起血栓栓塞、代謝紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至進展為終末期腎病。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是臨床治療PNS 的首選藥物，其中他克莫司作為一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，可通過抑制活化T 細(xì)胞核因子的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮較強的免疫抑制作用，但其治療效果仍有較大提升空間[1-2]。近年來，隨著祖國醫(yī)學(xué)的發(fā)展，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在PNS 的臨床治療中應(yīng)用越來越廣泛。槐杞黃顆粒是一種復(fù)方中藥制劑，具有補益腎氣、健脾潤肺的功效。有研究證實，槐杞黃顆粒具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，配合免疫抑制劑應(yīng)用可提高PNS 的治療效果，減輕腎臟的免疫損傷，但相關(guān)機制不明[3-4]。本研究探討了槐杞黃顆粒聯(lián)合他克莫司治療小兒PNS 的療效及安全性，以期為臨床治療本病提供參考。

1 資料與方法

1·1 一般資料

研究對象為我院收治的PNS 患兒，時間2021 年1月至2022 年12 月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《兒童原發(fā)性腎病綜合征診治循證指南》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≤14 歲，治療依從性良好；（3）患兒家長知悉研究內(nèi)容，并同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由乙型病毒性肝炎等疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性腎病綜合征；（2）合并遺傳性腎小球疾??；（3）存在先天畸形或合并自身免疫性疾??；（4）存在肝、腎等器官功能嚴(yán)重?fù)p傷；（5）對他克莫司等本研究所用藥物過敏；（6）近2 周內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素等藥物治療。隨機將患兒分為討論組和常模組。常模組40 例年齡最小、最大分別為2 歲、13 歲，均值（7·25±2·17）歲；病程最短、最長分別為3 個月、15 個月，均值（8·02±2·79）個月，組內(nèi)女性15 例，男性25 例。討論組40 例年齡最小、最大分別為2 歲、14 歲，均值（7·33±2·30）歲；病程最短、最長分別為3 個月、15 個月，均值（8·16±2·85）個月，組內(nèi)女性17 例，男性23 例。兩組一般資料差異不顯著（P＞0·05）。

1·2 方法

兩組均給予常規(guī)抗感染、營養(yǎng)支持等對癥處理，常模組在此基礎(chǔ)上加用他克莫司，口服，初始劑量0·1 mg/kg，2 次/d（分別于早餐、晚餐前1 h 口服），治療1 周后檢測他克莫司的血藥濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整用藥劑量，目標(biāo)血藥濃度值為5 ～10 μg/L。討論組在常模組的基礎(chǔ)上加用槐杞黃顆粒，口服，10 g/次，2 次/d。兩組均連續(xù)治療3 個月。

1·3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

1·3·1 臨床療效 以臨床癥狀、尿蛋白定量及腎功能的改善情況作為兩組患兒的療效評價指標(biāo)。顯效：經(jīng)治療臨床癥狀完全緩解，24 h 尿蛋白定量＜0·4 g，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：經(jīng)治療臨床癥狀明顯改善，0·4 g ≤24 h尿蛋白定量＜3·5 g，腎功能指標(biāo)趨于正常；無效：未達到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重。將顯效+有效納入總有效。

1·3·2 腎功能指標(biāo) 分別于治療前、治療3 個月后采集兩組患兒的空腹靜脈血3 mL，室溫下靜置30 min 后離心，離心半徑10 cm，轉(zhuǎn)速3000 r/min，分離血清，采用尿素酶法檢測尿素氮（UN）、肌酐（Cr）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腎損傷因子-1（KIM-1）水平。

1·3·3 Th1/Th2 細(xì)胞因子 取上述血清標(biāo)本，采用美國羅氏公司提供的Cobas e 411 型全自動生化分析儀及配套試劑檢測白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平。

1·3·4 安全性評價 觀察并記錄兩組患兒治療期間發(fā)生胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）、感染等不良反應(yīng)的情況，計算不良反應(yīng)發(fā)生率并予以組間比較。

1·4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2·1 兩組臨床療效的比較

治療總有效率對比，討論組高于常模組（P＜0·05）。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2·2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組的UN、Cr、KIM-1 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0·05）。治療3 個月后，討論組的UN、Cr、KIM-1 水平均顯著低于常模組（P＜0·05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)的比較（±s）

注：#與本組治療前比較，P ＜0.05。

UN（mmol/L） Cr（μmol/L） KIM-1（pg/L）組別治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后討論組（n=40） 16.36±3.21 6.80±1.56# 128.70±12.51 60.62±7.05# 336.25±35.82 140.84±16.21#常模組（n=40） 16.76±3.33 9.15±2.28# 127.83±12.58 75.51±9.20# 340.58±36.30 205.15±20.29#t 值 0.547 5.380 0.310 8.125 0.537 15.662 P 值 0.586 ＜0.001 0.757 ＜0.001 0.593 ＜0.001

2·3 兩組治療前后Th1/Th2 細(xì)胞因子水平的比較

治療前，兩組的IL-2、IL-6、TGF-β1 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0·05）。治療3 個月后，討論組的IL-2、IL-6、TGF-β1水平均顯著低于常模組（P＜0·05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后Th1/Th2 細(xì)胞因子水平的比較（ng/L，±s）

表3 兩組治療前后Th1/Th2 細(xì)胞因子水平的比較（ng/L，±s）

注：#與本組治療前比較，P ＜0.05。

IL-2 IL-6 TGF-β1組別治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后討論組（n=40） 2.54±0.68 1.40±0.42# 4.69±0.85 2.09±0.51# 136.09±16.43 62.17±10.85#常模組（n=40） 2.59±0.73 1.75±0.56# 4.73±0.88 2.61±0.65# 138.12±17.02 78.35±12.34#t 值 0.317 3.162 0.207 3.981 0.543 6.228 P 值 0.752 0.002 0.837 ＜0.001 0.589 ＜0.001

2·4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，討論組的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于常模組，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0·05）。詳見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例（%）]

3 討論

PNS 是一種好發(fā)于學(xué)齡期兒童的慢性腎臟疾病，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫等為主要臨床表現(xiàn)，隨著病情進展大量血漿蛋白堆積在腎小球系膜區(qū)，可導(dǎo)致腎小球硬化及血液高凝狀態(tài)，進而誘發(fā)多種心血管系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥，對患兒的生長發(fā)育及身心健康均造成嚴(yán)重影響。常規(guī)采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療本病雖然可取得一定療效，但易發(fā)生激素抵抗現(xiàn)象，且不良反應(yīng)發(fā)生率高[6]。故尋找一種安全、高效的治療方案是目前臨床研究的熱點。他克莫司是一種新近開發(fā)的高效免疫抑制劑，其免疫抑制作用機制主要是通過與T 淋巴細(xì)胞內(nèi)FK506 受體結(jié)合蛋白-12 結(jié)合后形成復(fù)合體，以抑制鈣調(diào)磷酸酶的活化；在分子水平上可通過抑制活化T細(xì)胞核因子的轉(zhuǎn)錄，減少IL-2 等多種炎性細(xì)胞因子的合成，以抑制細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞浸潤[7]。多項研究證實，他克莫司治療PNS 的臨床有效率可達70%以上，且能減輕腎臟免疫損傷[8-9]。槐杞黃顆粒是一種復(fù)方中藥制劑，其有效成分槐耳主益強壯，具有補益腎氣、破血逐瘀的功效；方中枸杞子滋腎潤肺，養(yǎng)肝補血；黃精養(yǎng)陰生津，強壯筋骨。諸藥合用，共奏補益腎氣、健脾潤肺之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，槐杞黃顆粒在調(diào)節(jié)機體免疫力、激活巨噬細(xì)胞及改善機體微炎癥狀態(tài)等方面具有良好的藥理作用[10-11]。此外也有研究表明，槐杞黃顆?？娠@著增強溶酶菌活性，降低或延緩溶酶體破裂，以抑制腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，減輕腎臟免疫損傷[12]。本研究中，治療3 個月后討論組的治療總有效率高于常模組，腎功能指標(biāo)UN、Cr、KIM-1 水平均低于常模組（P＜0·05）。說明槐杞黃顆粒與他克莫司聯(lián)合使用具有明顯的協(xié)同作用，治療小兒PNS 的效果優(yōu)于單獨應(yīng)用他克莫司，且在延緩以及逆轉(zhuǎn)腎功能損傷方面更具優(yōu)勢。

隨著PNS 病理生理領(lǐng)域研究的逐步深入，大量基礎(chǔ)研究證實，PNS 的發(fā)病機制與T 淋巴細(xì)胞亞群Th1/Th2失衡密切相關(guān)[13]。T 淋巴細(xì)胞是高度異質(zhì)性群體，正常生理狀態(tài)下Th1 與Th2 細(xì)胞功能處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)腎臟發(fā)生免疫損傷時，可刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生血小板活化因子及其他炎癥介質(zhì)，還可促進T 細(xì)胞增殖分化，在細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的共同作用下進一步破壞腎小球屏障，進而導(dǎo)致PNS 的發(fā)生發(fā)展。本研究中，治療3 個月后討論組的Th1/Th2 細(xì)胞因子IL-2、IL-6、TGF-β1 水平均低于常模組（P＜0·05）。說明槐杞黃顆粒聯(lián)合他克莫司治療小兒PNS 更有利于促進患兒的Th1/Th2 細(xì)胞恢復(fù)平衡。究其原因主要是，槐杞黃顆粒中的有效成分可增強單核-巨噬細(xì)胞吞噬功能及溶酶菌活性，抑制循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，進而有效調(diào)節(jié)機體免疫。在安全性方面，本研究中兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相近（P＞0·05）。說明PNS 患兒對槐杞黃顆粒聯(lián)合他克莫司治療的耐受性良好，安全性較高。有研究表明，槐杞黃顆粒聯(lián)合他克莫司治療PNS 引起的胃腸道反應(yīng)、肝腎損害等不良反應(yīng)的總發(fā)生率與單獨使用他克莫司治療無顯著差異（5·00% vs 10·70%），佐證了本研究結(jié)果。

綜上所述，槐杞黃顆粒聯(lián)合他克莫司治療小兒PNS療效顯著，能有效改善患兒的腎功能，調(diào)節(jié)Th1/Th2 細(xì)胞因子水平，且用藥安全性良好，具有一定的臨床應(yīng)用價值。