造血干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合利妥昔單抗治療彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤的效果分析

徐 莉

（河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院血液科，河北 廊坊 065201）

淋巴瘤是一類常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在非霍奇金淋巴瘤中，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma，DLBCL）最為常見。DLBCL 的治療方法包括化療、放療和靶向治療等。然而，在某些高風(fēng)險(xiǎn)或復(fù)發(fā)/難治性DLBCL 患者中，傳統(tǒng)的治療方法可能無法達(dá)到理想的治療效果。本研究旨在探究造血干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合利妥昔單抗治療DLBCL 的臨床效果，通過回顧性分析和長(zhǎng)期隨訪，評(píng)估患者的生存率、疾病緩解情況以及預(yù)后情況等，詳細(xì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1·1 基線資料

選取我院2020 年1 月至5 月間收治的DLBCL 患者20 例，納入對(duì)照組。另選取我院2020 年6 月至12 月間收治的DLBCL患者20例，納入觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡介于18 ～75 歲之間；（2）符合《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)淋巴瘤診療指南解讀之彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤的規(guī)范治療》[1]中關(guān)于DLBCL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）臨床資料完整，無治療禁忌證；（4）適宜接受造血干細(xì)胞移植術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）DLBCL 以外類型的非霍奇金淋巴瘤；（2）存在其他嚴(yán)重疾病或感染，如嚴(yán)重的心、肝、肺等器官疾??；（3）對(duì)利妥昔單抗過敏或?qū)υ煅杉?xì)胞移植術(shù)有禁忌證；（4）病歷資料缺失。對(duì)照組年齡均值（32·74±8·04）歲，病程均值（1·36±0·19）年，其中女9 例，男11 例。觀察組年齡均值（32·64±8·04）歲，病程均值（1·35±0·14）年，其中女10 例，男10 例。兩組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0·05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)編號(hào)：202001011。

1·2 方法

給予對(duì)照組放化療+造血干細(xì)胞移植術(shù)治療，給予觀察組放化療+造血干細(xì)胞移植術(shù)+利妥昔單抗治療。常規(guī)放化療：本研究在開展造血干細(xì)胞移植術(shù)前，需要根據(jù)患者的年齡、病情、配型等情況進(jìn)行預(yù)處理，實(shí)施強(qiáng)化化療，化療方案選擇CTX+VP16+Ara-C（CAV）、Bu+Flu+ATG，同時(shí)預(yù)處理期間加入全身照射治療，通過化療和放療殺死或抑制體內(nèi)的癌細(xì)胞，從而減輕或消除腫瘤負(fù)荷，提高干細(xì)胞采集效果，為移植后的造血干細(xì)胞提供更好的環(huán)境。造血干細(xì)胞移植術(shù)：（1）提取干細(xì)胞：選擇自體干細(xì)胞移植（Autologous Stem Cell Transplant，ASCT）作為造血干細(xì)胞移植源，使用胞促素促進(jìn)干細(xì)胞增殖，使其釋放到外周血中，通過髓穿或外周血采集患者自身的干細(xì)胞。（2）造血干細(xì)胞的準(zhǔn)備：干細(xì)胞的準(zhǔn)備通常包括清洗、檢測(cè)、冷凍保存等環(huán)節(jié)。（3）免疫抑制或去除：在接受干細(xì)胞移植之前，患者通常需要接受一段時(shí)間的免疫抑制或去除治療，以減少排異反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（4）輸注干細(xì)胞：輸注準(zhǔn)備好的干細(xì)胞，通過靜脈輸注將干細(xì)胞注入患者體內(nèi)。（5）移植后的隨訪：移植后，患者需要接受定期監(jiān)測(cè)和隨訪，以評(píng)估治療效果并監(jiān)測(cè)淋巴瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，包括定期對(duì)患者進(jìn)行血生化檢查和影像學(xué)檢查、預(yù)防和處理感染、控制移植物抗宿主?。℅VHD）等移植后并發(fā)癥。利妥昔單抗：術(shù)后應(yīng)用利妥昔單抗注射液（美羅華，生產(chǎn)廠家：F·Hoffman-la羅氏有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：S20080045），以減少移植后的免疫排斥反應(yīng)和GVHD 的發(fā)生。無菌條件下抽取利妥昔單抗，置于無菌、無致熱源的0·9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，使利妥昔單抗的濃度達(dá)到1 mg/mL，以375 mg/m2的劑量靜脈滴注，21 d 為一個(gè)療程，一個(gè)療程給藥4 次。

1·3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1·3·1 白細(xì)胞介素-12（IL-12）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）表達(dá)情況 分別于治療前和治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月采集患者的外周靜脈血，對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理，使用Ficoll濃度梯度離心法使血液分層，收集上層血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血漿中TGF-β、IL-12 的表達(dá)水平，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒的說明書進(jìn)行。TGF-β 參考范圍：100 ～15 000 pg/mL，IL-12 參考范圍：20 ～50 pg/mL。

1·3·2 臨床療效 比較兩組的臨床療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。CR：經(jīng)治療患者無淋巴瘤殘留，淋巴結(jié)腫大等癥狀完全消失，且體內(nèi)無新的淋巴瘤病灶出現(xiàn)，免疫組化或核酸檢測(cè)結(jié)果呈陰性，淋巴瘤特征性標(biāo)志物檢測(cè)呈陰性；PR：經(jīng)治療患者的淋巴瘤病灶縮小至少50%，但仍然存在殘余淋巴瘤病灶，免疫組化或核酸檢測(cè)結(jié)果呈陰性或弱陽性；SD：經(jīng)治療患者的淋巴瘤病灶大小變化不明顯，免疫組化檢測(cè)或核酸檢測(cè)結(jié)果呈陽性；PD：經(jīng)治療患者的淋巴瘤病灶增大，或出現(xiàn)新的淋巴瘤病灶，免疫組化或核酸檢測(cè)結(jié)果呈陽性。緩解率（RR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)+PR例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1·3·3 預(yù)后及不良反應(yīng) 比較兩組的預(yù)后及不良反應(yīng)發(fā)生率，預(yù)后指標(biāo)包括病情復(fù)發(fā)率及2 年總生存率。

1·3·4 生活質(zhì)量 以生命質(zhì)量測(cè)定量表（QOL-LC）評(píng)估，指標(biāo)包括軀體功能、物質(zhì)生活狀態(tài)、社會(huì)功能，評(píng)估時(shí)間為治療前后，總分100 分，得分與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。

1·4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2·1 兩組治療前后TGF-β、IL-12 水平的對(duì)比

兩組治療前的TGF-β、IL-12 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0·05）。治療后3 個(gè)月及6 個(gè)月，觀察組的TGF-β 較對(duì)照組低，IL-12 更高（P＜0·05）。詳見表1。

表1 兩組治療前后TGF-β、IL-12 水平的對(duì)比（±s）

表1 兩組治療前后TGF-β、IL-12 水平的對(duì)比（±s）

組別 TGF-β（pg/mL） IL-12（ng/L）治療前 治療后3 個(gè)月 治療后6 個(gè)月 治療前 治療后3 個(gè)月 治療后6 個(gè)月觀察組（n=20） 265.58±50.65 148.54±30.98 134.68±26.57 25.77±10.49 38.16±5.52 48.12±5.32對(duì)照組（n=20） 265.62±50.73 175.01±30.94 159.71±26.54 25.73±10.56 32.93±5.56 42.55±5.23 t 值 0.003 2.704 2.981 0.012 2.985 3.339 P 值 0.998 0.010 0.003 0.991 0.005 0.002

2·2 兩組臨床療效的對(duì)比

觀察組的RR、DCR 均高于對(duì)照組（P＜0·05）。詳見表2。

表2 兩組臨床療效的對(duì)比[例（%）]

2·3 兩組預(yù)后及不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比

治療后，觀察組的病情復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，2 年總生存率更高（P＜0·05）。詳見表3。

表3 兩組預(yù)后及不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比[例（%）]

2·4 兩組治療前后生活質(zhì)量的對(duì)比

兩組治療前的QOL-LC 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0·05）。治療后，觀察組的QOL-LC 評(píng)分較對(duì)照組高（P＜0·05）。詳見表4。

表4 兩組治療前后QOL-LC 評(píng)分的對(duì)比（分，±s）

表4 兩組治療前后QOL-LC 評(píng)分的對(duì)比（分，±s）

QOL-LC 評(píng)分軀體功能 物質(zhì)生活狀態(tài) 社會(huì)功能 總評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=20） 20.33±3.51 25.37±2.81 22.68±3.61 26.57±2.38 22.54±2.54 25.97±2.08 78.69±7.33 89.71±9.32對(duì)照組（n=20） 20.30±3.50 23.02±2.82 22.64±3.68 24.21±2.93 22.50±2.98 23.71±2.33 79.65±7.21 82.03±9.12 t 值 0.027 2.640 0.035 2.796 0.046 3.236 0.418 2.634 P 值 0.979 0.012 0.973 0.008 0.964 0.003 0.679 0.012組別

3 討論

造血干細(xì)胞移植術(shù)是臨床治療DLBCL 的有效方式之一。在行造血干細(xì)胞移植術(shù)前，患者需要接受高劑量化療，使淋巴瘤細(xì)胞被有效抑制或消滅[2]。這種高劑量化療可以清除患者體內(nèi)的惡性淋巴細(xì)胞，從而為干細(xì)胞移植提供“空位”。造血干細(xì)胞移植術(shù)前，還可以采用免疫抑制劑或放療等措施來抑制患者的自身免疫反應(yīng)，減小移植物被宿主免疫系統(tǒng)排斥的可能性[3]。移植后的造血干細(xì)胞會(huì)重新分化為各類血細(xì)胞，并重建患者的免疫系統(tǒng)。造血干細(xì)胞移植后，新的免疫系統(tǒng)能夠主動(dòng)識(shí)別和攻擊殘留的淋巴瘤細(xì)胞，以達(dá)到治療淋巴瘤的目的。研究指出，通過干細(xì)胞移植，新的造血干細(xì)胞內(nèi)蘊(yùn)含的免疫細(xì)胞（如T 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等）能夠針對(duì)淋巴瘤細(xì)胞展開攻擊，并引發(fā)移植物抗腫瘤效應(yīng)，從而消滅或抑制淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，通過這些機(jī)制，有助于清除患者體內(nèi)殘留的淋巴瘤細(xì)胞，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，提高治療效果[4]。利妥昔單抗是一種針對(duì)淋巴瘤細(xì)胞表面CD20 抗原的抗體，可結(jié)合并抑制CD20 陽性淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂，從而增強(qiáng)化療的效果。利妥昔單抗的使用已被證明可以改善淋巴瘤患者的預(yù)后。在一些臨床試驗(yàn)[5]中，相較于單純化療，采用利妥昔單抗聯(lián)合化療治療淋巴瘤后，患者在總體生存率和無疾病進(jìn)展生存率等方面均表現(xiàn)出更好的效果。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的TGF-β、IL-12較對(duì)照組更優(yōu)（P＜0·05）；觀察組的RR、DCR 均高于對(duì)照組（P＜0·05）；治療后，觀察組的病情復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，2 年總生存率高于對(duì)照組（P＜0·05）；治療后，觀察組的QOL-LC 評(píng)分較對(duì)照組高（P＜0·05）。可見，造血干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合利妥昔單抗治療DLBCL 效果顯著，能通過免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)免疫應(yīng)答、抑制腫瘤生長(zhǎng)等作用有效改善患者的TGF-β、IL-12 水平，控制病情進(jìn)展，提升生活質(zhì)量，且治療的安全性高，極具臨床推廣價(jià)值。