艾司氯胺酮對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響及相關(guān)機(jī)制研究

陳米煉，張 輝，董小波，李 啟，李 霞

（四川省射洪市人民醫(yī)院麻醉科，四川 射洪 629200）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）亦稱認(rèn)知功能衰退、認(rèn)知功能缺損或認(rèn)知?dú)埣?，是一種持續(xù)的認(rèn)知功能紊亂狀態(tài)，在老年人口(＞60 歲)中患病率增加，是指麻醉手術(shù)后患者出現(xiàn)思維力、定向力、記憶力和專注力障礙，社會(huì)活動(dòng)能力降低的一種并發(fā)癥[1-2]。認(rèn)知功能變化可能持續(xù)幾天，數(shù)月或幾年，并且有可能進(jìn)一步惡化，除了導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂，術(shù)后認(rèn)知功能障礙還可顯著增加患者的死亡率[3]。炎癥反應(yīng)已被證實(shí)是術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。外周炎癥反應(yīng)和中樞炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，兩者均參與了該過程[4-6]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，可維持神經(jīng)活動(dòng)和免疫完整性。但是，在某些病理?xiàng)l件下，過度的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和促炎酶的表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)炎癥引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡[7-9]。艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，其在臨床麻醉中應(yīng)用廣泛。近期有相關(guān)基礎(chǔ)研究證明艾司氯胺酮具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而緩解小鼠的術(shù)后認(rèn)知功能障礙[10]。然而，關(guān)于艾司氯胺酮對術(shù)后認(rèn)知功能障礙影響的臨床研究仍十分缺乏。本研究旨在探討艾司氯胺酮對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響及相關(guān)機(jī)制，以期為臨床工作提供一些思路。

1 資料與方法

1·1 一般資料

選取2023 年1 月—2023 年7 月于我院擬行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的患者60 例為研究對象，隨機(jī)分為對照組和研究組，每組30 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞60 歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前存在認(rèn)知功能障礙者；存在精神疾病者；對研究藥物過敏者；長期使用麻醉性鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物者。兩組患者的基礎(chǔ)信息差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0·05），見表1。本研究已通過射洪市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

表1 兩組患者的基礎(chǔ)信息

1·2 麻醉方法

所有患者術(shù)前常規(guī)禁食禁飲、不給予術(shù)前用藥，入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測生命體征及腦電雙頻指數(shù)（BIS），開放靜脈通道，充分預(yù)給氧后開始麻醉誘導(dǎo)。對照組及研究組均依次經(jīng)靜脈推注舒芬太尼0·4 ～0·5 μg/kg、順阿曲庫銨0·2 mg/kg、丙泊酚2 ～2·5 mg/kg，達(dá)到適當(dāng)麻醉深度后開始?xì)夤懿骞?。麻醉維持時(shí)根據(jù)術(shù)中實(shí)際情況經(jīng)靜脈追加適當(dāng)劑量的舒芬太尼及順阿曲庫銨，調(diào)整吸入七氟烷濃度以維持適當(dāng)?shù)穆樽砩疃龋３諦IS 值在40 ～60 之間。研究組經(jīng)靜脈泵注艾司氯胺酮0·5 mg/(kg·h)（恒瑞醫(yī)藥，批號：220611BL），其余用藥及操作均同對照組。手術(shù)結(jié)束后常規(guī)行麻醉復(fù)蘇并拔除氣管導(dǎo)管。

1·3 觀察指標(biāo)

記錄并分析術(shù)中麻醉藥物用量、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、出入量及低血壓發(fā)生情況。術(shù)前、術(shù)后2 h、術(shù)后1 d及術(shù)后2 d 采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估兩組患者的認(rèn)知功能。同時(shí)于上述時(shí)間點(diǎn)檢測患者血液中炎癥相關(guān)指標(biāo)（TNF-α、IL-1β、IL-6）及神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)（S100β、NSE）的變化。

1·4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22·0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)。P＜0·05 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2·1 兩組患者的圍術(shù)期基本情況

兩組患者的麻醉藥物用量、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、出血量、補(bǔ)液量及低血壓占比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0·05），見表2。

表2 兩組患者的圍術(shù)期基本情況

2·2 兩組患者的MMSE 評分變化

與術(shù)前相比，兩組患者術(shù)后2 h 及術(shù)后1 d 的MMSE評分均較低（P＜0·05）；與對照組相比，研究組術(shù)后2 h及術(shù)后1 d 的MMSE 評分均較高（P＜0·05）。見表3。

表3 兩組患者的MMSE 評分（分，±s）

表3 兩組患者的MMSE 評分（分，±s）

注：與術(shù)前比較，★ P ＜0.05；與對照組比較，# P ＜0.05。

組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后2 h 術(shù)后1 d 術(shù)后2 d對照組 30 28.37±1.85 22.03±2.09* 24.10±2.06* 28.47±1.80研究組 30 28.60±1.07 25.27±1.80*# 26.63±1.71*# 28.57±0.90

2·3 兩組患者血液中TNF-α、IL-1β、IL-6 及S100β、NSE 的變化

與術(shù)前相比，對照組術(shù)后2 h 的TNF-α 水平較高（P＜0·05）。與術(shù)前相比，對照組術(shù)后2 h 及術(shù)后1 d 的IL-1β 水平較高（P＜0·05），研究組術(shù)后2 h 的IL-1β 水平較高（P＜0·05）。與術(shù)前相比，對照組術(shù)后2 h、術(shù)后1 d 及術(shù)后2 d 的IL-6 水平較高（P＜0·05），研究組術(shù)后2 h 及術(shù)后1 d 的IL-6 水平較高（P＜0·05）；與對照組相比，研究組術(shù)后1 d 及術(shù)后2 d 的IL-6 水平較低（P＜0·05）。與術(shù)前相比，兩組患者術(shù)后2 h 及術(shù)后1 d 的S100β 和NSE 水平均較高（P＜0·05）；與對照組相比，研究組術(shù)后2 h的S100β水平較低（P＜0·05），術(shù)后2 h 及術(shù)后1 d 的NSE 水平較低（P＜0·05）。見表4。

表4 兩組患者血液中TNF-α、IL-1β、IL-6 及S100β、NSE 的濃度（±s）

表4 兩組患者血液中TNF-α、IL-1β、IL-6 及S100β、NSE 的濃度（±s）

注：與術(shù)前比較，★ P ＜0.05；與對照組比較，# P ＜0.05。

指標(biāo) 組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后2 h 術(shù)后1 d 術(shù)后2 d TNF-α（pg/mL）對照組 30 34.51±5.24 39.44±6.21* 35.49±5.18 35.40±5.96研究組 30 35.09±5.47 38.03±6.55 34.22±5.22 34.66±5.65 IL-1β（pg/mL）IL-6（pg/mL）S100β（μg/L）對照組 30 25.59±4.55 31.51±4.99* 29.48±4.96* 27.19±5.51研究組 30 25.11±4.74 28.80±5.75* 26.81±5.73 25.07±6.07對照組 30 17.34±2.27 23.91±3.67* 23.65±3.78* 21.56±3.73*研究組 30 18.17±2.14 22.04±3.91* 20.06±3.93*# 18.48±3.97#對照組 30 0.24±0.09 0.84±0.18* 0.33±0.14* 0.26±0.93研究組 30 0.22±0.08 0.60±0.16*# 0.33±0.11* 0.24±0.94 NSE（μg/L）對照組 30 6.01±1.92 16.22±3.60* 11.24±3.61* 6.72±2.86研究組 30 6.30±1.57 10.15±3.42*# 8.15±3.30*# 6.57±2.72

3 討論

術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)突觸功能及神經(jīng)遞質(zhì)的病理性改變密切相關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)是術(shù)后認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[11-12]。根據(jù)國際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究的數(shù)據(jù)顯示，在老年人口(＞60 歲)中，術(shù)后7 天內(nèi)有25·8%的患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙，10%左右的患者其術(shù)后認(rèn)知功能障礙會(huì)持續(xù)超過3 個(gè)月[13]。最近的一項(xiàng)研究顯示，老年患者發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙的概率為25%～40%[14]。除了發(fā)病率較高之外，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危害也不容忽視，其常導(dǎo)致患者智力和記憶力降低，注意力不集中以及心理障礙等。術(shù)后認(rèn)知功能障礙相關(guān)的臨床癥狀可持續(xù)幾天至數(shù)月不等，甚至在少數(shù)患者身上可遺留永久性損害。因此，針對術(shù)后認(rèn)知功能障礙的有效干預(yù)措施在臨床工作中具有至關(guān)重要的意義。

本試驗(yàn)以在麻醉維持藥物中增加艾司氯胺酮為干預(yù)措施，研究結(jié)果顯示艾司氯胺酮的應(yīng)用對兩組患者的麻醉藥物用量、出入量及低血壓發(fā)生情況均無顯著影響，這可能與艾司氯胺酮的使用劑量相關(guān)。研究組患者術(shù)后2 h 及1 d 的MMSE 評分顯著高于對照組，此結(jié)果提示艾司氯胺酮的使用在短期內(nèi)可以有效改善老年患者的術(shù)后認(rèn)知功能。

手術(shù)期間的各種應(yīng)激可促進(jìn)炎性因子的釋放，引起外周及中樞的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的功能異常，最終引起術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[15]。研究表明，IL-1β與老年大鼠的空間記憶能力密切相關(guān)，TNF-α 的升高可導(dǎo)致海馬依賴性的認(rèn)知缺陷[16-17]。此外，IL-1β 及TNF-α 的升高可通過后續(xù)級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)IL-6 的生成，而IL-6 的水平與組織損傷呈正相關(guān)。抑制IL-6 的產(chǎn)生是改善圍術(shù)期認(rèn)知紊亂的重要靶點(diǎn)[18-19]。在本試驗(yàn)的結(jié)果中，雖然兩組患者的IL-1β 及TNF-α 水平在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均無顯著差異，但與術(shù)前相比較時(shí)可以發(fā)現(xiàn)研究組TNF-α 的水平在所有時(shí)間點(diǎn)均未出現(xiàn)顯著變化，IL-1β僅在術(shù)后2 h 時(shí)顯著增高。此外，研究組術(shù)后1 d 及術(shù)后2 d 的IL-6 水平明顯低于對照組。上述結(jié)果均提示艾司氯胺酮可在一定程度上降低炎性因子的水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙。

NSE 和S-100β 蛋白在神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長、增殖和分化中發(fā)揮著重要作用，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷時(shí)，可從受損的細(xì)胞滲出并通過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)。血清NSE 和S-100β 蛋白水平變化能反映腦損傷的嚴(yán)重程度，是較早用于術(shù)后認(rèn)知功能障礙評估的血清指標(biāo)[20-21]。研究組術(shù)后2 h 的S100β 水平以及術(shù)后2 h和術(shù)后1 d 的NSE 水平明顯低于對照組，該結(jié)果證實(shí)研究組的神經(jīng)損傷程度更低。

綜上，艾司氯胺酮可以改善老年患者的術(shù)后認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)及神經(jīng)損傷有關(guān)。