抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5 抗體相關(guān)幼年皮肌炎的臨床特征與治療

張 瑾 程 江 閔 月 宋曉翔 封其華

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（江蘇蘇州 215000）

幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是兒童期一種結(jié)締組織病，主要以皮疹、肌無(wú)力為主要表現(xiàn)，臟器以肺部累及最多見(jiàn)，肌炎特異性抗體不僅提高了皮肌炎的診斷效率，用于對(duì)皮肌炎亞群的分類，同時(shí)可指導(dǎo)皮肌炎的治療與預(yù)后[1‐3]?？筂DA5抗體陽(yáng)性的皮肌炎多為低肌病性或無(wú)肌病皮肌炎[4]，且皮疹相對(duì)較重，較易并發(fā)間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）而危及生命[5‐7]，且預(yù)后不良。故本文就我院診斷的抗MDA 5 陽(yáng)性的JDM 進(jìn)行臨床特征及治療的總結(jié)，探討如何早期診斷、如何更合理治療以改善該類亞群的預(yù)后。

圖1 例2 的高分辨CT

圖2 例4 的高分辨CT

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2019年1月至2022年5月于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院的5例抗MDA5抗體陽(yáng)性的JDM患兒。

1.2 方法

回顧性分析研究對(duì)象的基本信息、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、肺功能檢測(cè)、治療等臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：JDM的診斷分類依據(jù)為Targoff的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，且抗MDA5抗體陽(yáng)性。關(guān)節(jié)炎診斷：關(guān)節(jié)腫脹和（或）積液。ILD診斷依據(jù)歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：全身感染性疾病、血液腫瘤性疾病、其他風(fēng)濕免疫性疾病。

2 結(jié)果

2.1 基本信息

5 例抗MDA 5 陽(yáng)性的JDM 中，3 例為男孩，2 例為女孩，起病年齡2～8歲，中位年齡4歲11月齡，均以皮疹為首發(fā)表現(xiàn)，均最初至皮膚科就診診斷為“皮炎”治療。從出現(xiàn)癥狀到確診最短為2 周，最長(zhǎng)為2個(gè)月，平均時(shí)間為1個(gè)月。

2.2 臨床表現(xiàn)

全身癥狀：2 例有發(fā)熱表現(xiàn)，2 例有乏力表現(xiàn)。皮膚改變：5 例患兒均有高春疹/征，3 例有向陽(yáng)疹（heliotrope rash），4例有面部紅斑，1例有V領(lǐng)征且有皮下浮腫表現(xiàn)，3 例有皮膚潰瘍表現(xiàn)，2 例患兒出現(xiàn)皮膚鈣化，1 例患兒有右手中指指端壞死，見(jiàn)表1。肌肉受累：5 例患兒均無(wú)肌無(wú)力表現(xiàn)，肌力均正常。關(guān)節(jié)炎：2 例有關(guān)節(jié)受累，其中例3 表現(xiàn)為右手所有掌指關(guān)節(jié)腫痛，左踝關(guān)節(jié)腫痛伴有積液，例5表現(xiàn)為右手食指及中指的近端及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)腫脹，雙髖關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)積液。臟器受累：5 例患兒均并發(fā)ILD，其中只有例4 患兒診斷后2 個(gè)月出現(xiàn)明顯氣促表現(xiàn)。2 例患兒有消化道受累，例4影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腸壁彌漫性積氣，但無(wú)消化道癥狀，例5 有便血，行腹部CT 發(fā)現(xiàn)結(jié)腸肝曲漿膜下積氣。并發(fā)癥：例3 患兒住院期間復(fù)查血生化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)鐵蛋白（1 100 ng/mL）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）（398U/L）、三酰甘油（5.6mmol/L）明顯升高，纖維蛋白（1.55 g/L）明顯下降，考慮并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）。

表1 抗MDA5相關(guān)JDM的基本信息、皮疹表現(xiàn)

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查顯示：5例抗MDA5陽(yáng)性JDM患兒中4 例乳酸脫氫酶（LDH）升高，3 例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及AST均升高，只有2例肌酸激酶（CK）升高；2 例病初鐵蛋白高于正常值；5 例患兒中4 例完善了KL‐6 檢測(cè)，其中2 例高于正常值；3 例患兒抗核抗體陽(yáng)性，5例患兒抗MDA5滴度為1∶100至1∶320，其中3例合并有抗Ro‐52抗體陽(yáng)性；5例患兒白細(xì)胞基本正常，3例有輕度貧血，血小板均正?；蛏摺Ｒ?jiàn)表2。

表2 抗MDA5相關(guān)JDM的部分實(shí)驗(yàn)室檢查

2.4 影像學(xué)及肺功能檢查

所有患兒均行雙下肢肌肉MRI提示大腿肌肉有異常信號(hào)；5例患兒行肺部高分辨CT（HRCT）發(fā)現(xiàn)均有肺部改變，診斷初期或隨訪中出現(xiàn)，表現(xiàn)有斑片狀高密度影、絮片狀模糊影、肺部透亮不均、條索影、磨玻璃樣改變、纖維灶、肺小葉結(jié)節(jié)、胸膜增厚（表3）；5例患兒中4例有肺功能異常，2例為輕度阻塞性肺通氣功能改變，1 例為輕度限制性通氣改變，1 例為中度限制性通氣改變。

表3 抗MDA5相關(guān)JDM的HRCT及肺功能

2.5 治療

5 例患兒初次入院均予大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，劑量為10～20mg/(kg·d)，療程3天，后甲基潑尼松龍減量為2mg/(kg·d)靜滴，最終出院時(shí)均序貫潑尼松或甲基潑尼松龍口服，門診定期隨訪減量；4 例患兒免疫抑制劑予靜脈環(huán)磷酰胺（CTX）治療，單次劑量200 mg/m2，最大量0.4 g；例1 完成CTX療程后予嗎替麥考酚酯（MMF）口服，劑量30 mg/(kg·d)；例5 仍在CTX 療程中，例4 有ILD 反復(fù)，近期予第9 次CTX 治療；而例3 因合并MAS，免疫抑制劑予環(huán)孢素（CsA）靜滴聯(lián)合MMF口服，并予生物制劑托珠單抗治療；4 例患兒初次入院均予靜脈用免疫球蛋白輸注（IVIG）治療；有3例患兒予長(zhǎng)期托法替布口服中；2例口服吡菲尼酮，具體療程及劑量見(jiàn)表4。

表4 抗MDA5相關(guān)JDM的治療及轉(zhuǎn)歸

2.6 轉(zhuǎn)歸

3 例治療后6 至8 個(gè)月左右臨床完全緩解，1 例治療后4個(gè)月臨床部分緩解，1例疾病治療8個(gè)月后完全緩解，但2個(gè)月后有反復(fù)；5例患兒2至4個(gè)月左右高春征/疹、面部紅斑等皮疹均好轉(zhuǎn)，肌酶復(fù)查均正常，例1右手中指指端壞疽治療8個(gè)月后手術(shù)切除后未反復(fù)，例2在確診1年后隨訪過(guò)程中出現(xiàn)皮膚鈣化；4例患兒治療后6至8個(gè)月復(fù)查肺部HRCT完全緩解，肺間質(zhì)改變恢復(fù)，但例5 后有反復(fù)，現(xiàn)例4 及例5患兒近期復(fù)查仍提示肺間質(zhì)變。

3 討論

本研究中的5例抗MDA5相關(guān)JDM患兒雖有肌酶譜的異常，但均無(wú)肌無(wú)力表現(xiàn)，且查體肌力無(wú)下降，均表現(xiàn)為低肌病性皮肌炎，屬于臨床無(wú)肌病性皮肌炎[9]，與較多兒童、成人的抗MDA 5 陽(yáng)性相關(guān)皮肌炎研究特點(diǎn)相符[10‐11]。本研究中5 例患兒均有特征性的高春征/疹，臨床上抗MDA 5 陽(yáng)性的JDM 以皮疹為首發(fā)或唯一的臨床表現(xiàn)就診時(shí)，較易以過(guò)敏性或特應(yīng)性皮炎誤診，造成診斷的延誤，故鑒別出抗MDA5陽(yáng)性的皮疹尤為重要，該研究中所有JDM患兒的皮疹分布均主要在雙手掌指關(guān)節(jié)、指指關(guān)節(jié)處，呈現(xiàn)較為粗糙扁平可帶有鱗屑的紅色斑丘疹，若皮疹出現(xiàn)在手部以外多表現(xiàn)在大關(guān)節(jié)面，與慢性濕疹的鑒別關(guān)鍵在于其典型的皮疹分布。另外，有研究顯示152 例皮肌炎患者中43 例有皮膚潰瘍，且皮肌炎的皮膚潰瘍與抗MDA5抗體密切相關(guān)，提示抗MDA 5 陽(yáng)性的JDM 不僅皮疹顯著，較其他皮肌炎皮疹可能更為嚴(yán)重[10,12]。皮膚潰瘍甚至壞死是抗MDA5相關(guān)JDM的皮疹特征之一[13]，本研究中有2例患兒病程1個(gè)月內(nèi)就出現(xiàn)皮疹處的潰瘍，1例患兒有指端干性壞疽。對(duì)于鈣化和壞死，治療反應(yīng)遠(yuǎn)沒(méi)有高春疹明顯，合并壞死治療后不可逆，本研究中的1例患兒在免疫抑制劑治療臨床緩解后，在隨訪過(guò)程中仍出現(xiàn)了皮膚鈣化。

本文局限在于患兒在診斷明確后及隨訪過(guò)程中未及時(shí)行皮損活動(dòng)度的評(píng)估，所以在后續(xù)臨床工作中，需更注重抗MDA 5 陽(yáng)性JDM 皮損活動(dòng)度的評(píng)估。目前一般依據(jù)成人的皮膚粘膜評(píng)估工具（CAT）[14]，考慮到不同病程長(zhǎng)短皮損的變化，且皮膚鈣化可能與皮損持續(xù)時(shí)間、皮膚潰瘍相關(guān)[15‐16]，應(yīng)考慮是否需要在評(píng)估表加入初診時(shí)病程長(zhǎng)短這一項(xiàng)，以及是否可以利用影像學(xué)如MRI 對(duì)鈣化評(píng)估。有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)使用手部MRI更能清楚評(píng)估鈣質(zhì)沉著[17]。對(duì)抗MDA 5 相關(guān)JDM 的難治性皮膚的治療需要更多的探索，目前2017 CARRA 提出了皮疹為主JDM 和皮疹難治性JDM 的治療方案建議[18]，強(qiáng)調(diào)了羥氯喹和靜脈用免疫球蛋白的作用，且有報(bào)道早期靜脈用免疫球蛋白對(duì)改善疾病的作用[19]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，例2 早期未使用IVIG，隨訪過(guò)程中出現(xiàn)皮膚鈣化，其他診斷早期使用IVIG 的患者，在相同時(shí)間隨訪中暫時(shí)無(wú)鈣化形成，但這仍需要較多病例進(jìn)一步研究。對(duì)于MDA 5 陽(yáng)性皮肌炎成人患者有更多的難治性皮膚治療探討，其中有報(bào)道小分子化合物JAK 抑制劑托法替布成功治療了皮膚鈣化[17]。

本研究中的5 例抗MDA 5 相關(guān)JDM 患兒的HRCT 均有異常，其中4 例有肺功能異常，但僅有1例在隨訪中出現(xiàn)呼吸急促表現(xiàn)，提示對(duì)于抗MDA5陽(yáng)性JDM，早期行HRCT完善肺功能檢查尤為重要，可早期及在隨訪過(guò)程中監(jiān)測(cè)到患兒肺間質(zhì)性改變；5例患兒中有3例在初診后1至2個(gè)月復(fù)查HRCT時(shí)發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)改變較前有進(jìn)展，可提示在診斷后3 個(gè)月內(nèi)對(duì)抗MDA 5 陽(yáng)性JDM 定期監(jiān)測(cè)HRCT 尤為重要?？筂DA 5 陽(yáng)性JDM 患兒的ILD 治療效果影響預(yù)后，本研究中有3 例即例2、例3 及例4 均予靜脈免疫抑制劑后予托法替布治療，此例2、例4 患兒初診及后期隨訪過(guò)程中的HRCT（圖1、2），結(jié)合表3提示1 年內(nèi)ILD 均有治療后完全緩解。有報(bào)道證明托法替布可提高抗MDA5陽(yáng)性皮肌炎合并ILD的生存率[20‐22]，MDA 5 相關(guān)JDM 合并ILD 的發(fā)病機(jī)制與I型干擾素可能密切相關(guān)，而研究也證實(shí)托法替布也可降低抗MDA5陽(yáng)性皮肌炎干擾素水平[22]。對(duì)于其他生物制劑，有研究示低劑量利多昔單抗（RTX）對(duì)皮疹及ILD 治療評(píng)估效果良好[23]。例1 患兒因ILD合并嚴(yán)重皮膚病變，初診予血漿置換處理，有研究示血漿置換可提高M(jìn)DA 5 陽(yáng)性JDM 合并快速進(jìn)展性ILD 的生存率[24]，但沒(méi)有研究表明血漿置換可提高活動(dòng)度高的MDA5陽(yáng)性相關(guān)JDM的生存率，需要繼續(xù)探索。

對(duì)于抗MDA 5 陽(yáng)性JDM 疾病輕重評(píng)估及治療后療效的評(píng)估，首先是臨床表現(xiàn)的改善，其次抗MDA5抗體滴度、血清鐵蛋白、IL‐28、KL‐6用于評(píng)估治療ILD后反應(yīng)[25‐26]，例1患兒診斷時(shí)MDA5抗體滴度較其他病例高，皮損也最為嚴(yán)重?？筊o52抗體可能是抗MDA5陽(yáng)性JDM發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素[27]，如例4 抗Ro 52 抗體滴度很高，臨床上有氣促表現(xiàn)，HRCT 均較其他病例明顯。對(duì)于無(wú)創(chuàng)性評(píng)估方法方面，近年有學(xué)者研究甲周毛細(xì)血管鏡檢查也可評(píng)估疾病活動(dòng)及治療效果[28]。

總之，抗MDA 5 相關(guān)JDM 以典型皮疹、臨床無(wú)肌病性皮肌炎、ILD為主要臨床表現(xiàn)，治療以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，近年聯(lián)合托法替布治療效果良好。本研究局限在于病例數(shù)較少，隨訪病程較短，有很多問(wèn)題需要日后進(jìn)一步探討，如MDA5相關(guān)JDM不同免疫抑制劑方案遠(yuǎn)期效果，MDA5相關(guān)JDM與其他類型JDM在治療方案上的對(duì)比等等。