伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇認(rèn)知功能與電臨床特征的相關(guān)性研究

陳世彩 段麗芬 孫 瑩 邵舉薇 李 瓊 羅明英 任君君 張?jiān)栖?/p>

1.云南大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（云南昆明 650021）；2.昆明市兒童醫(yī)院癲癇中心（云南昆明 650031）；3.云南大學(xué)附屬醫(yī)院放射科（云南昆明 650021）；4.云南大學(xué)附屬醫(yī)院臨床心理科（云南昆明 650021）

伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇（benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT）又稱兒童良性Rolandic癲癇，它是一種與年齡相關(guān)的局灶性癲癇綜合征，在兒童癲癇中最為常見，起病年齡通常為4～10歲，發(fā)病高峰年齡為7歲，男女均可發(fā)病，男孩多見[1]，多數(shù)患兒于青春期（一般＜16歲）自愈，預(yù)后較好。通常該綜合征癲癇發(fā)作頻率低，且多發(fā)生在夜間，藥物容易控制，神經(jīng)發(fā)育正常，青春期可自行緩解，預(yù)后良好，故過去傳統(tǒng)觀念認(rèn)為該病為“良性癲癇”。但隨著神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)BECT患兒存在一定程度的語言、記憶、計(jì)算、執(zhí)行等方面的認(rèn)知功能損害。既往研究主要關(guān)注BECT患兒某領(lǐng)域的認(rèn)知功能損害[2]，而很少有對(duì)BECT患兒認(rèn)知功能與臨床、腦電圖特征相關(guān)的系統(tǒng)研究，本研究通過探討B(tài)ECT患兒臨床因素即起病年齡、癲癇病程、發(fā)作類型、發(fā)作次數(shù)和腦電圖癇樣放電的放電側(cè)別、放電指數(shù)、放電時(shí)程與認(rèn)知功能的相關(guān)性，以期為BECT診治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019年1月—2022年7月在云南大學(xué)附屬醫(yī)院、昆明市兒童醫(yī)院門診或住院臨床疑診為BECT患兒的臨床資料，對(duì)經(jīng)長程視頻腦電圖監(jiān)測(cè)、血液檢查（血液分析、血生化）、影像學(xué)（頭顱MRI或CT）檢查篩選后確診的BECT患兒（BECT組）進(jìn)行中國修訂‐韋氏兒童智力量表（C‐WISC）測(cè)試。BECT組納入標(biāo)準(zhǔn)：①就診年齡6～17歲；②右利手；③出生及生長發(fā)育史正常，無先天性疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；④患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)病史及頭顱MRI 或CT 診斷為繼發(fā)性癲癇；②有視覺或聽覺障礙等不能配合進(jìn)行智力測(cè)試者；③有精神障礙、嚴(yán)重內(nèi)科疾病或合并有嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)的其他疾?。虎苣X電圖顯示中央顳區(qū)棘波，而無BECT臨床發(fā)作；⑤以非漢語為母語。

收集同期在云南大學(xué)附屬醫(yī)院門診行健康體檢的健康兒童作為對(duì)照組，排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神方面疾病。本研究通過云南大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.20180770）。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國際抗癲癇聯(lián)盟（Inter‐national League Against Epilepsy，ILAE）1989年癲癇綜合征分類[3]有關(guān)BECT的診斷標(biāo)準(zhǔn)。具體標(biāo)準(zhǔn)為：①起病年齡3～13 歲；②癲癇發(fā)作為局灶性運(yùn)動(dòng)性或感覺性發(fā)作，或繼發(fā)全面性發(fā)作，多于入睡后不久或即將覺醒時(shí)發(fā)作；③腦電圖顯示中央顳區(qū)棘慢波，可從一側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移到另一側(cè)；④頭顱CT 或MRI未見與癲癇相關(guān)病灶；⑤排除其他疾病。

1.2.2 臨床資料 收集患兒的臨床資料，包括人口學(xué)信息（性別、年齡、文化程度）和臨床信息（起病年齡、癲癇病程、發(fā)作次數(shù)、發(fā)病癥狀、既往史、家族史、學(xué)習(xí)情況、父母親文化程度、血液檢查及頭顱MRI/CT）。

1.2.3 視頻腦電圖監(jiān)測(cè) 所有患兒均采用日本光電公司生產(chǎn)的32導(dǎo)數(shù)字化視頻腦電監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，腦電圖電極安置符合國際10～20 系統(tǒng)，常規(guī)安置21 個(gè)電極。監(jiān)測(cè)時(shí)間3～4 h，描記包括清醒期、睡眠期、常規(guī)誘發(fā)試驗(yàn)（過度換氣、節(jié)律性閃光刺激、睜閉眼試驗(yàn)）。截取完整的清醒期、思睡期及非快速眼動(dòng)睡眠（NREM）腦電圖，記錄BECT 患兒發(fā)作間期腦電圖的放電部位、放電時(shí)程，計(jì)算NREM 期棘慢波放電指數(shù)（spike wave index，SWI），SWI=NREM睡眠期棘慢波發(fā)放的時(shí)間/全部NREM 睡眠期的時(shí)間。

1.2.4 認(rèn)知功能測(cè)試 使用中國修訂‐韋氏兒童智力量表（C‐WISC）[4]對(duì)≥6 歲BECT 患兒進(jìn)行智力測(cè)試。C‐WISC包括農(nóng)村版及城市版，依據(jù)患兒居住環(huán)境進(jìn)行相應(yīng)選擇。C‐WISC包含言語測(cè)驗(yàn)和操作測(cè)驗(yàn)，言語測(cè)驗(yàn)包括知識(shí)、分類、算術(shù)、詞匯、領(lǐng)悟、數(shù)字廣度6 項(xiàng)子項(xiàng)，其中言語量表分未包含數(shù)字廣度量表分（備用測(cè)驗(yàn)），操作測(cè)驗(yàn)包括填圖、圖片排列、木塊圖、圖形拼湊、編碼5項(xiàng)子項(xiàng)。此測(cè)驗(yàn)由云南大學(xué)附屬醫(yī)院同一位經(jīng)過嚴(yán)格訓(xùn)練的專業(yè)技術(shù)人員在不了解受檢者臨床情況下進(jìn)行測(cè)試，操作程序按C‐WISC手冊(cè)規(guī)定完成，被檢查者在一個(gè)相對(duì)安靜無噪音的環(huán)境中進(jìn)行此測(cè)驗(yàn)。為避免癲癇發(fā)作后短暫認(rèn)知功能障礙對(duì)結(jié)果的干擾，要求患兒接受測(cè)試的時(shí)間為癲癇最近一次發(fā)作后一周進(jìn)行。

測(cè)驗(yàn)完成后將11項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)的粗分錄入電腦，經(jīng)電腦軟件換算成量表分及智商（intelligence quotient，IQ），IQ包括總智商（full intelligence quotient，F(xiàn)IQ）、言語智商（verbal intelligence quotient，VIQ）、操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）。FIQ從智力低下到極超常智力判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4]。

1.2.5 分組 BECT組根據(jù)臨床因素、腦電圖特征分為下列亞組：按起病年齡分為＜10歲組、≥10歲組，按癲癇病程分為＜1年組、≥1年組，按發(fā)作類型分為局灶性發(fā)作組、繼發(fā)全面性發(fā)作組，按發(fā)作次數(shù)分為＜5次組、≥5次組；根據(jù)腦電圖癇樣放電的放電側(cè)別分為左側(cè)組、右側(cè)組、雙側(cè)組，按放電指數(shù)分為＜50%組、≥50%組，按放電時(shí)程分為＜1年組、≥1年組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson 相關(guān)或Spearman 秩相關(guān)分析兩變量間相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

符合BECT診斷的患兒共45例，排除3例，其中2例年齡＜6歲，1例沒有完善C‐WISC測(cè)試，最終納入42例BECT患兒（均為經(jīng)典型），男18例、女24例，平均年齡（9.4±2.0）歲；起病年齡3～13 歲，平均起病年齡（7.4±2.6）歲。對(duì)照組45例，男28例、女17例，平均年齡（9.7±2.2）歲；兩組間性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 對(duì)照組與BECT組患兒基本情況比較

2.2 兩組智力比較

與對(duì)照組相比，BECT組的FIQ、VIQ、VIQ子項(xiàng)中的分類和詞匯以及PIQ 中的木塊圖得分均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。BECT 組患兒中智力低下2例，邊界智力1例，低常智力2例，正常智力21 例，高常智力7 例，超常智力7 例，極超常智力2例。

2.3 BECT亞組智力情況分析

42 例BECT 患兒中，與≥10 歲組相比，＜10 歲組患兒的FIQ 和VIQ 得分較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同放電側(cè)別組之間VIQ得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），雙側(cè)組得分較低。見表2。

表2 BECT組各亞組FIQ、VIQ、PIQ得分情況

2.4 BECT組患兒智力與臨床因素、腦電圖癇樣放電之間相關(guān)性

起病年齡與FIQ（r=0.39）、VIQ（r=0.57）、VIQ子項(xiàng)中知識(shí)（r=0.49）、分類（r=0.35）、詞匯（rs=0.62）、領(lǐng)悟（r=0.43）、數(shù)字廣度（r=0.37）得分呈顯著正相關(guān)（均P＜0.05），病程與VIQ 子項(xiàng)中知識(shí)得分（rs=-0.31）呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 BECT組患兒智力與臨床因素、腦電圖癇樣放電之間相關(guān)性分析(r或rs)

2.5 BECT亞組患兒量表子項(xiàng)分與臨床因素之間關(guān)系

與起病年齡≥10 歲組相比，＜10 歲組VIQ 子項(xiàng)中知識(shí)、詞匯量表得分較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 起病年齡＜10歲組與≥10歲組各子項(xiàng)量表分比較()

表4 起病年齡＜10歲組與≥10歲組各子項(xiàng)量表分比較()

2.6 BECT亞組患兒量表子項(xiàng)分與腦電圖癇樣放電關(guān)系

左側(cè)組、右側(cè)組和雙側(cè)組之間VIQ子項(xiàng)中知識(shí)、數(shù)字廣度量表得分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），右側(cè)組知識(shí)量表得分較低，雙側(cè)組數(shù)字廣度量表得分較低。見表5。

表5 不同放電側(cè)別組間各子項(xiàng)量表分比較()

3 討論

以往認(rèn)為BECT 為“良性癲癇”，但研究顯示BECT 存在著認(rèn)知功能障礙[5]，以言語障礙和執(zhí)行功能障礙最為突出[6]，甚至有研究認(rèn)為BECT 的認(rèn)知功能障礙是全面性的[7]。故2022 年ILAE 癲癇綜合征分類不再使用“良性”一詞，改為伴中央顳區(qū)棘波的自限性癲癇（self‐limited epilepsy with centro‐temporal spikes，SeLECTs）。本研究觀察到BECT患兒的智商水平總體低于正常對(duì)照組，以言語智商受損為主，起病年齡早、病程長，腦電圖雙側(cè)大腦半球放電的患兒認(rèn)知功能易受損。

既往研究發(fā)現(xiàn)，BECT 患兒雖然總體智力水平正常，但得分略低于健康對(duì)照組兒童[8]，本研究中BECT 組總智商明顯低于正常對(duì)照組，此外言語智商、言語智商子項(xiàng)中的詞匯、分類及操作智商中的木塊圖得分也均低于對(duì)照組。由此可見，部分BECT患兒存在一定程度的認(rèn)知功能損傷。臨床上BECT 引起的相關(guān)神經(jīng)功能障礙可能早于該病的診斷，常見的如語言障礙，BECT的認(rèn)知功能異?？沙掷m(xù)≥2年，在臨床癥狀及腦電圖緩解后仍可長期存在[9]。研究表明，起病年齡與癲癇患兒的神經(jīng)心理障礙存在著相關(guān)性[10]，特別是在語言障礙方面，起病年齡越小語言障礙越明顯，雖然起病年齡大的患兒語言功能相對(duì)較好，但語言能力仍低于未患癲癇的兒童[11]。目前認(rèn)為癲癇對(duì)語言損傷的機(jī)制可能為：①病變直接破壞語言功能區(qū)；②病變對(duì)語言功能區(qū)的間接影響，即遠(yuǎn)隔效應(yīng)（遠(yuǎn)隔效應(yīng)指與局部腦損傷空間遠(yuǎn)隔但存在神經(jīng)聯(lián)系的腦區(qū)發(fā)生了功能缺失及神經(jīng)元活動(dòng)的降低）所致；③前兩者共同作用的結(jié)果[12]。本研究起病年齡與總智商、言語智商及知識(shí)、分類、詞匯、領(lǐng)悟、數(shù)字廣度子項(xiàng)呈正相關(guān)，即起病年齡越小，總智商、言語智商受影響越明顯。起病年齡＜10 歲組的言語智商低于≥10 歲組，主要表現(xiàn)在知識(shí)、詞匯方面，提示言語發(fā)展不良。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，總智商也與起病年齡有關(guān)，可能是言語智商低導(dǎo)致總智商降低，但總體智力水平尚在正常范圍，與以往的研究相同[13]。相關(guān)研究認(rèn)為，BECT言語理解及總智商減低可能與Rolandic區(qū)異常放電對(duì)感覺性語言功能區(qū)的直接或間接破壞有關(guān)[14]。認(rèn)知功能損害與起病年齡呈正相關(guān)，可能是由于解剖功能網(wǎng)絡(luò)在兒童和青春期成熟，而BECT在這一時(shí)期發(fā)病，影響了患兒認(rèn)知功能的發(fā)育[10]。早期BECT患兒認(rèn)知功能障礙可能與功能連接網(wǎng)絡(luò)模式的改變有關(guān)[5]，與BECT相關(guān)的認(rèn)知障礙和大腦結(jié)構(gòu)異常在患兒發(fā)病時(shí)就存在[15]。有研究認(rèn)為，中央顳區(qū)間歇放電可直接破壞BECT患兒負(fù)責(zé)語言、行為和認(rèn)知的腦功能網(wǎng)絡(luò)[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，病程、發(fā)作頻率及抗癲癇發(fā)作藥物多藥治療是癲癇患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。在本研究中，病程與言語智商子項(xiàng)中的知識(shí)呈負(fù)相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作次數(shù)與認(rèn)知損害有關(guān)，與相關(guān)研究結(jié)果相同[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于單側(cè)，雙側(cè)大腦半球癇樣放電組言語智商較低，提示放電側(cè)別越多認(rèn)知功能損害越明顯。BECT 患兒認(rèn)知障礙可能與中央顳區(qū)放電偏側(cè)優(yōu)勢(shì)有關(guān)，左大腦半球放電主要影響音系和言語產(chǎn)生，右側(cè)放電則影響視覺空間能力和語言加工的其他方面[19]。有研究顯示，SWI≥50%組患兒的神經(jīng)心理評(píng)估結(jié)果明顯低于SWI＜50%組[20]，而本研究未觀察到此現(xiàn)象，可能與樣本量小且研究納入病例標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。放電時(shí)程指放電持續(xù)的時(shí)間，本研究BECT 患兒腦電圖中央顳區(qū)放電＜1 年組與≥1 年組認(rèn)知功能無明顯差異，提示腦電圖癇樣放電持續(xù)時(shí)間可能對(duì)BECT患兒認(rèn)知功能無顯著影響。

BECT 患兒總體智力水平處于正常范圍，但在特定領(lǐng)域存在一定程度的認(rèn)知功能障礙，智力結(jié)構(gòu)存在不平衡現(xiàn)象，以語言功能受損為主。認(rèn)知功能損害的程度與起病年齡、大腦癇樣放電側(cè)別、病程相關(guān)，起病年齡越小認(rèn)知功能損害越重，放電側(cè)別越多認(rèn)知功能損害也越明顯。因此，起病年齡早、雙側(cè)大腦半球放電、病程長是影響B(tài)ECT患兒語言功能、導(dǎo)致其認(rèn)知功能下降的主要因素。由于本研究樣本量小、研究方法單一，結(jié)果具有一定的局限性，希望今后進(jìn)行多中心、大樣本、更全面深入的神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)研究，從而為BECT診治提供更細(xì)致、準(zhǔn)確、客觀的科學(xué)依據(jù)。