高壓氧治療抑郁癥的效果及機制研究進展

肖 林，張小梅，吳 凱，王 陸*

（1. 成都市第四人民醫(yī)院，四川 成都 610036；2. 電子科技大學，四川 成都 611731；3. 成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院，四川 成都 611130

近年來，隨著經(jīng)濟的高速發(fā)展、社會競爭的加劇以及社會壓力的逐漸增大，抑郁癥發(fā)病率逐年上升。流行病學調(diào)查表明，2020 年抑郁癥全球患病人數(shù)增加了約0.53 億，年度增幅約為27.6%［1］。抑郁癥的致病因素涉及遺傳和應激事件等，具有高發(fā)病率、高復發(fā)率和高自殺率的特點，已成為全球關注的公共衛(wèi)生問題之一［2］。目前，抑郁癥的主要治療方式包括藥物治療和心理干預。然而，部分患者對以上治療的依從性欠佳，治療效果不理想［3］，故迫切需要開發(fā)一種安全有效的治療抑郁癥的新策略。

高壓氧療法是讓患者在高壓氧艙中呼吸純氧或高濃度氧，通過提高氧分壓，增加組織中氧含量以改善組織代謝平衡的治療方法［4］。作為一種操作方便且副作用少的物理治療方法，高壓氧療法不僅被應用于一氧化碳中毒、脊髓受損等缺血或缺氧相關疾病的治療，也被廣泛應用于改善患者的睡眠質(zhì)量、認知功能和焦慮狀態(tài)［5］。對抑郁障礙患者而言，睡眠質(zhì)量、認知功能受損以及存在焦慮癥狀是其主要臨床表現(xiàn)，故推測高壓氧在抑郁癥的治療中可能具有一定潛力。本文從高壓氧治療抑郁癥的臨床應用現(xiàn)狀和作用機制兩個方面，探討其在抑郁癥治療中的潛力，為后續(xù)抑郁癥治療新策略的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2023 年12 月1 日在萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和PubMed 進行檢索。檢索時限為建庫至2023 年12 月1 日。

1.1.2 檢索策略

檢索關鍵詞：高壓氧（hyperbaric oxygen）、抑郁癥（depression）、機制（mechanism）。中文檢索式：（（高壓氧）and（抑郁癥））、（（高壓氧）and（抑郁癥）and（機制））。英文檢索式：（（hyperbaric oxygen）and （depression））、（（hyperbaric oxygen therapy）and（depression） and （mechanism））。

1.2 文獻納入與排除標準

由四名研究者共同制定文獻的納入與排除標準。納入標準：①公開發(fā)表的中英文文獻；②內(nèi)容涉及高壓氧治療抑郁癥及其作用機制研究的文獻；③研究設計類型為隨機對照試驗。排除標準：①無法獲取全文的文獻；②結果數(shù)據(jù)不全的文獻；③重復發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評估

由兩名研究者剔除重復文獻，通過閱讀文獻標題和摘要進行初步篩選，刪除無關文獻。再仔細閱讀全文進行復篩。由第一作者和通信作者交叉復審，對納入的文獻進一步篩選。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價標準對隨機對照研究進行質(zhì)量評價。因納入文獻的同質(zhì)性較差，不適合進行Meta分析，故僅做定性描述。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本情況

初步檢索共獲取文獻593 篇，其中中文文獻495 篇，英文文獻98篇。剔除重復文獻189篇，閱讀文獻標題和摘要后，排除355篇；閱讀文獻全文進行復篩，排除34 篇。最終納入文獻15 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻基本信息

納入的15 篇文獻共包括研究對象1 617 例。3 篇將高壓氧作為單一療法，12 篇將高壓氧作為聯(lián)合療法進行對照研究。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征Table 1 Characteristics of the included literature

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

在納入的15 篇文獻中，8 篇為中等質(zhì)量，另外7篇未明確對研究人員實施盲法，質(zhì)量評價為低。納入文獻質(zhì)量評價結果見表2。

表2 質(zhì)量評價結果Table 2 Results of literature quality assessment

2.4 高壓氧在抑郁癥治療中的臨床應用

作為一種操作方便且副作用少的物理治療方法，高壓氧有助于增加腦組織中的氧壓，改善抑郁癥狀［21］，已成為治療抑郁癥的潛在方法。在高壓氧治療抑郁癥的研究中，患者多為腦卒中、腦外傷等腦部器質(zhì)性病變后存在抑郁癥狀的患者。如一名伴嚴重抑郁和焦慮癥狀的帕金森患者，拒絕藥物治療后進行高壓氧治療，患者精神癥狀明顯改善［22］。對卒中后抑郁患者的研究表明，高壓氧療法可降低抑郁癥狀嚴重程度［23］。高壓氧療法也適用于未出現(xiàn)腦部器質(zhì)性病變或無顱腦外傷史的抑郁發(fā)作患者，有助于改善患者的睡眠質(zhì)量和認知功能。對老年抑郁癥患者的研究結果表明，在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)用高壓氧治療，臨床療效明顯提升［9］。高壓氧療法可增加血腦屏障的通透性，增加體內(nèi)抗抑郁藥物的有效濃度，縮短抗抑郁藥物的起效時間［10］。

高壓氧治療抑郁癥的不良反應較少，安全性較好，尤其適用于無法接受藥物治療的患者，如產(chǎn)后抑郁癥患者［12］。目前，關于單用高壓氧治療抑郁癥的研究有限、樣本量較小，故其作為單一療法對抑郁癥的治療效果，有待進一步探究。

在臨床實踐過程中，高壓氧治療方案的制定需重點關注：壓力過高易造成氣壓傷或紅細胞損害，即高壓氧可能產(chǎn)生不良反應。在不超過大氣壓300 Kpa 的環(huán)境下少于2 h，高壓氧治療的副作用較?。?4］。關于高壓氧療法應用于抑郁癥治療中的最佳壓力、持續(xù)時間和頻率的選擇，有待進一步探索。

2.5 高壓氧治療抑郁癥的作用機制

2.5.1 維持下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸穩(wěn)態(tài)

HPA 軸為機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和應激反應應答的內(nèi)分泌軸，對生物體適應外界環(huán)境及維持機體穩(wěn)態(tài)具有重要作用。外界應激是抑郁癥發(fā)病的潛在危險因素，故HPA 軸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)與抑郁癥病理相關，且HPA 軸的活躍程度與抑郁癥狀嚴重程度呈正相關［25］。高壓氧可通過增加血液中溶解氧濃度，調(diào)節(jié)組織功能以緩解抑郁導致的激素水平過高或過低，進而維持HPA 軸穩(wěn)態(tài)。血氧飽和度的升高會誘導下丘腦、垂體、腎上腺系統(tǒng)的激活，促進腎上腺素、多巴胺、甲狀腺激素分泌，從而緩解情緒低落等抑郁癥狀［26］。動物研究表明，高壓氧療法可通過降低促腎上腺皮質(zhì)激素和蛋白受體的表達而緩解抑郁樣行為［27］。此外，高壓氧療法有助于調(diào)節(jié)催乳素、促卵泡激素、促黃體生成激素、皮質(zhì)醇及雌二醇水平［28］。高壓氧聯(lián)合文拉法辛可提高卒中后抑郁患者血漿腎上腺素水平，促進患者生活能力和運動功能恢復［29］。因此，通過調(diào)節(jié)HPA軸，緩解抑郁癥患者的激素水平可能是高壓氧療法緩解抑郁癥狀的途徑之一。

2.5.2 抑制神經(jīng)炎癥

炎癥是機體響應外界所做出的反應，炎癥失衡為抑郁癥發(fā)病的重要病理。抑郁癥患者的促炎細胞因子表達較高，而抗炎細胞因子表達較低［30］。有研究表明，促炎細胞因子表達與抑郁癥狀嚴重程度呈正相關，帕羅西汀和文拉法辛等抗抑郁藥物有助于降低促炎細胞因子與抗炎細胞因子的比值［31-32］。此外，血漿中炎癥因子已被作為抑郁癥的潛在生物標志物［33］。鑒于炎癥在抑郁癥致病機制中的作用，靶向炎癥治療已成為抗抑郁治療方法的研究重點。高壓氧作用于抑郁癥的炎癥途徑可通過分子和細胞水平體現(xiàn)。在分子水平上，高壓氧可通過作用于促炎和抗炎細胞因子的比值，調(diào)節(jié)炎癥穩(wěn)態(tài)。Lim 等［34］研究表明，高壓氧可通過減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）等促炎細胞因子的表達，減少創(chuàng)傷性腦損傷大鼠的抑郁樣行為。高壓氧可通過增強白介素4（IL-4）和白介素10（IL-10）等抗炎細胞因子的表達以改善認知功能［35］。臨床研究表明，接受高壓氧聯(lián)合阿戈美拉汀治療的老年抑郁癥患者血清TNF-α 和白介素-1β（IL-1β）水平低于單用阿戈美拉汀治療者［7］。高壓氧聯(lián)合西酞普蘭也有助于降低伴睡眠障礙的抑郁癥患者血清IL-1、IL-6、TNF-α 和皮質(zhì)醇水平，并改善抑郁癥狀和睡眠質(zhì)量［10］。以上研究提示，高壓氧可通過調(diào)節(jié)炎癥因子表達，促進炎癥穩(wěn)態(tài)，進而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.5.3 增強突觸可塑性

突觸可塑性的增強是大腦發(fā)育所必需的生理過程。神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)營養(yǎng)因子均為調(diào)節(jié)突觸可塑性的重要因子，是抑郁癥病理的生理基礎［36］。臨床研究表明，抑郁癥患者5-羥色胺、多巴胺和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達較低［25］。動物研究也表明，抗抑郁藥物如經(jīng)典藥物氯胺酮能通過改善突觸可塑性、修復關鍵的神經(jīng)環(huán)路，進而發(fā)揮抗抑郁作用［37］。因此，突觸可塑性受損為抑郁癥的重要病理機制，可作為抑郁癥治療方法研發(fā)的重要靶點。氧氣具有一定的神經(jīng)保護作用，大腦缺氧會導致神經(jīng)系統(tǒng)嚴重損傷。高壓氧可通過提升血氧飽和度、調(diào)節(jié)突觸可塑性、維持相關基因和蛋白水平表達等緩解抑郁癥狀。Tai等［38］研究表明，高壓氧療法對改善應激模型大鼠神經(jīng)元損傷的效果優(yōu)于常壓氧療法。高壓氧療法通過基質(zhì)細胞衍生因子和趨化因子增強腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，以緩解神經(jīng)功能受損［39］。高壓氧療法作為抑郁癥的輔助治療方式，其在突觸可塑性調(diào)節(jié)的研究主要集中于神經(jīng)再生方向。高壓氧治療可促進神經(jīng)元的增殖與分化，降低凋亡相關蛋白的表達，提高突觸可塑性［40］。此外，高壓氧可與經(jīng)顱磁刺激協(xié)同增效，修復腦神經(jīng)受損，增強皮質(zhì)神經(jīng)興奮性，改善卒中后抑郁患者的癥狀［41］。微小核糖核酸-324-5p（miR-324-5p）參與大腦海馬區(qū)的神經(jīng)元分化過程，該分子的表達與阿戈美拉汀聯(lián)合高壓氧治療抑郁癥的效果相關［8］。以上研究表明，提高突觸可塑性可能是高壓氧治療抑郁癥的重要機制之一。

3 小 結

綜上所述，高壓氧療法作為一種相對安全、不良反應少、操作簡便的治療方法，在抑郁癥的治療中極具潛力。高壓氧可通過調(diào)節(jié)HPA 軸、抑制神經(jīng)炎癥以及調(diào)節(jié)突觸可塑性等發(fā)揮作用，進而緩解抑郁癥狀。臨床研究雖已表明高壓氧聯(lián)合抗抑郁藥物是治療抑郁癥的有效方法，但由于樣本量較少，且主要集中于老年抑郁癥患者，故關于高壓氧治療抑郁癥的效果有待進一步研究。