高血壓腦出血患者早期腎損傷的危險因素研究

沈婧，黃曉勇，張寧

相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage， HICH）為神經(jīng)科的常見急癥，占腦卒中的21%～48%，且呈逐年增長趨勢，若處置不及時，會引發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）等嚴重并發(fā)癥，危及患者生命安全［1-2］。中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL）作為新發(fā)現(xiàn)的一類脂肪細胞因子，生物功能多樣化，參與細胞分化、糖類脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、細胞調(diào)亡等過程，與腫瘤性疾病、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腎臟疾病等多種疾病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，被認為是具有良好前景的AKI 早期診斷的生物標志物之一［3］。尿微量白蛋白與肌酐比值（microalbumin creatinine ratio， ACR）可準確反映腎功能損傷狀態(tài)，已被認為是AKI 早期診斷及預(yù)后評估的生物標志物，在膿毒血癥、糖尿病、高血壓等患者早期AKI 預(yù)測中具有重要的應(yīng)用價值，但其與HICH 患者早期AKI 發(fā)生的相關(guān)性尚不明確［4］。同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）作為人體內(nèi)半胱氨酸及甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，盡管近年來被認為是引發(fā)心腦血管疾病的獨立危險因素，但也是預(yù)估慢性腎臟病發(fā)生的重要生物標志物［5］?；谏鲜隹紤]，本研究分析尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 是否為影響HICH 患者早期AKI 發(fā)生的獨立危險因素，探討三者對早期AKI 發(fā)生的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年7 月至2022 年6 月江蘇省海安市人民醫(yī)院收治的90 例HICH 患者作為研究對象，入院后參考腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議指南［6］診斷標準，即48 h 內(nèi)血肌酐升高不低于26.5 μmol/L，或該值升高不低于基礎(chǔ)值的1.5～1.9 倍且推斷或明確其發(fā)生在收治前7 d 內(nèi)，或尿量低于0.5 ml/（kg·h）且持續(xù)6 h 以上判斷為AKI。根據(jù)患者是否發(fā)生AKI，分為AKI 組（21 例）與非AKI 組（69 例）。納入標準：（1）HICH 的診斷符合《中國腦出血診治指南（2019）》［7］中相關(guān)診斷標準，頭顱計算機斷層掃描或磁共振成像等檢查明確為HICH；（2）AKI 的診斷符合美國腎臟病基金會的腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議指南中相關(guān)診斷標準；（3）患者年齡不低于18 歲，均為首次發(fā)病，發(fā)病至入院時間少于12 h；（4）入院時格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale， GCS）超過5 分；（5）臨床資料完整。排除標準：（1）腦外傷、腦腫瘤、腦血管畸形等因素所致繼發(fā)性腦出血；（2）腦疝等其他腦血管疾??；（3）血液系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾??；（4）阿爾茨海默病、癡呆等認知功能障礙；（5）腎盂腎炎、腎病綜合征、腎小球腎炎等腎器質(zhì)性疾??；（6）敗血癥、多器官功能障礙、感染性休克；（7）凝血功能障礙；（8）研究前接受過腦部手術(shù)或放化療治療；（9）研究前接受過洋地黃、糖皮質(zhì)激素或利尿劑治療；（10）入院3 周內(nèi)死亡。本研究2 組患者一般資料和臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究獲得江蘇省海安市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會審核，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 AKI 組與非AKI 組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者年齡、體重指數(shù)（body mass index， BMI）、高血壓病程、發(fā)病至入院時間、合并疾病、腦出血部位、入院時GCS、是否進行手術(shù)及手術(shù)方式、是否接受輸血或使用甘露醇，以及入院時體溫、心率、收縮壓、舒張壓、動脈壓、白細胞計數(shù)、白蛋白等一般資料。GCS 包括3 項內(nèi)容，即言語反應(yīng)、肢體運動和睜眼反應(yīng)，總分3～15 分，分為輕型（13～15 分）、中型（9～12 分）和重型（3～8 分）［8］。

1.2.2 尿NGAL、尿ACR 檢測 患者入院后收集當日晨間5 ml 中段尿，采用低速離心機（鹽城市凱特實驗儀器有限公司，凱特離心機，TD5A）以3 500 r/min 的轉(zhuǎn)速離心10 min（離心半徑為10 cm），取上清液于0～4 ℃保存。采用NRM411 以化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購自南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司）檢測尿NGAL；采用IQ 200 尿液干化學(xué)分析儀，以光電比色法檢測尿肌酐；采用BECKMAN COULTER IMMAGE 800，以免疫比濁法（試劑盒購自上海海爾施有限公司）檢測尿微量白蛋白；計算尿ACR。

1.2.3 血清Hcy 檢測 患者入院后采集當日外周靜脈血5 ml，放置于乙二胺四乙酸抗凝管內(nèi)，采用低速離心機（鹽城市凱特實驗儀器有限公司，凱特離心機，TD5A）進行離心處理（轉(zhuǎn)速為3 500 r/min，離心半徑為8 cm，離心時間為10 min），取上層血清于0～4 ℃保存。采用全自動生化分析儀（羅氏8000）以酶循環(huán)法（試劑盒購自南通佳澍經(jīng)貿(mào)有限公司）檢測Hcy。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件處理所得數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，2 組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）描述，2 組間比較行χ2檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析評價尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 是否為影響HICH患者早期AKI 發(fā)生的獨立危險因素；采用受試者操作特征（receive operating characteristic， ROC）曲線評價尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 對HICH 患者早期AKI 發(fā)生的預(yù)測價值。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響HICH 患者早期AKI 發(fā)生的單因素分析

AKI 組輸血或使用甘露醇占比及尿NGAL、尿ACR 和血清Hcy 水平高于非AKI 組（P＜0.05），其余臨床資料與非AKI 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 影響HICH 患者早期AKI 發(fā)生的單因素分析

2.2 影響HICH 患者早期AKI 發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析

將HICH 患者早期AKI 作為因變量（非AKI=0，AKI=1），以表2 中有統(tǒng)計學(xué)意義的輸血或使用甘露醇（否=0，是=1）、尿NGAL（連續(xù)變量）、尿ACR（連續(xù)變量）及血清Hcy（連續(xù)變量）為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)除輸血或使用甘露醇外，尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 也是影響HICH 患者早期AKI 發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響HICH 患者早期AKI 發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析

2.3 尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 預(yù)測HICH 患者早期AKI 發(fā)生的效能

ROC 曲線分析顯示，尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 對HICH 患者早期AKI 發(fā)生均有預(yù)測效能（P＜0.05），其曲線下面積分別為0.786、0.676 和0.737；三者聯(lián)合預(yù)測早期AKI 發(fā)生的曲線下面積為0.914。見表4 和圖1。

圖1 尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 預(yù)測HICH 患者早期AKI 發(fā)生的ROC 曲線圖

表4 尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 預(yù)測HICH 患者早期AKI 發(fā)生的效能分析

3 討論

AKI 為HICH 的常見并發(fā)癥之一，是引起HICH患者死亡的重要原因，及時評估患者病情及早期發(fā)現(xiàn)AKI 對改善患者預(yù)后極為重要［9］。盡管目前尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 已被證實與AKI 的發(fā)生密切相關(guān)，但探討三者與HICH 患者早期AKI 的關(guān)系報道尚不多，尤其是三者單獨及聯(lián)合預(yù)測HICH患者早期AKI 發(fā)生的價值的報道不多［10］。

NGAL 作為脂質(zhì)運載蛋白家族的重要成員，是疏水性小分子轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵載體，可與細胞表面受體相互影響，呈現(xiàn)多樣化生物功能，介導(dǎo)胚胎發(fā)育、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞分化與凋亡、糖類脂質(zhì)代謝、炎癥與免疫反應(yīng)等多種生理和病理過程，與冠心病、高血壓、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，已被證實是早期檢測AKI 的可靠生物標志物，敏感度和特異度均較高［11］。姜潔等［12］研究顯示，尿NGAL 是膿毒癥患者早期AKI 發(fā)生的獨立危險因素，且其截斷值為261.55 ng/ml 時，預(yù)測早期AKI 發(fā)生的敏感度和特異度均為0.800，提示尿NGAL 可作為預(yù)測早期AKI 發(fā)生的生物標志物。Albert 等［13］研究顯示，尿NGAL 與尿素氮、血肌酐呈顯著正相關(guān)，且是高血壓患者早期AKI 發(fā)生的獨立危險因素，可作為診斷高血壓患者早期AKI 發(fā)生的可靠指標。本研究中，AKI 組尿NGAL 水平高于非AKI 組，通過多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)尿NGAL 水平升高是HICH患者早期AKI 發(fā)生的獨立危險因素，而ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，其對早期AKI 的發(fā)生具有良好的預(yù)測作用，證實其可作為預(yù)測HICH 患者早期AKI 發(fā)生的生物標志物。尿NGAL 水平升高可能通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、細胞信號通路活化等機制加重腎小管上皮細胞損傷程度，增加AKI 發(fā)生風(fēng)險，具體機制仍需今后深入研究。

ACR 可客觀反映腎臟白蛋白排泄量，在腎血管病變早期水平會升高，能較好反映早期腎功能損傷狀況，已成為腎臟疾病的早期篩查指標［14］。胡慧宇等［15］研究顯示，尿ACR 是體外循環(huán)心臟手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生AKI 的獨立危險因素，而入ICU 時尿ACR預(yù)測AKI 和重癥AKI 的ROC 曲線下面積分別為0.784 和0.550，提示尿ACR 可作為體外循環(huán)心臟手術(shù)后發(fā)生AKI 的早期預(yù)警指標。鄧心悅等［16］研究顯示，尿ACR 是高血壓早期腎損傷的獨立預(yù)測因素，ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，其預(yù)測早期腎損傷的曲線下面積為0.708，表明尿ACR 可作為預(yù)測高血壓早期腎損傷的可靠指標。本研究中，AKI 組尿ACR 水平高于非AKI 組，提示HICH 患者早期AKI 的發(fā)生與尿ACR 有關(guān)；而多因素Logistic 回歸分析顯示，尿ACR 水平升高是影響HICH 患者早期AKI 發(fā)生的獨立危險因素，ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，其對早期AKI 的發(fā)生有一定預(yù)測效能，提示尿NGAL 可作為預(yù)測HICH 患者早期AKI 發(fā)生的生物標志物。通常HICH 會誘發(fā)腎小球血流動力學(xué)改變，引起腎小管中的近曲小管功能改變，并出現(xiàn)尿微量白蛋白，是腎損害早期特征性表現(xiàn)，而尿ACR 可評估全身血管內(nèi)皮損傷情況，準確反映腎損害程度，可作為HICH 患者AKI 發(fā)生的早期預(yù)警指標。

Hcy 作為甲硫氨酸代謝過程的重要產(chǎn)物，其血清中的水平升高對血管內(nèi)皮功能存在直接毒性作用，或間接性經(jīng)促炎反應(yīng)和過氧化應(yīng)激反應(yīng)加重血管內(nèi)皮細胞功能損傷程度，致使血管腔狹窄、內(nèi)膜中層增厚，誘導(dǎo)血栓和動脈硬化形成，最終引發(fā)HICH，故高水平的Hcy 可能是誘發(fā)HICH 的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)［17］。Bernards 等［18］研究顯示，血清Hcy 不僅是影響心腦血管疾病的獨立危險因素，同時也是預(yù)測AKI 發(fā)生的血清標志物。李露等［19］研究顯示，血清Hcy 是高血壓患者早期腎損害的獨立危險因素，長期高血壓會誘發(fā)腎血管損傷，引起腎臟小動脈硬化，致使阻力增加、灌注減少，導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，促使血清Hcy 水平升高；而血清Hcy 水平升高也可引發(fā)內(nèi)皮細胞功能損傷，致使脂質(zhì)沉積加速，誘導(dǎo)動脈粥樣硬化，加重早期腎損害。本研究中，多因素Logistic 回歸分析顯示，血清Hcy 水平升高是影響HICH 患者早期AKI 發(fā)生的獨立危險因素，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，其對HICH 患者早期AKI 發(fā)生有一定預(yù)測效能，提示其可作為預(yù)測患者早期AKI 發(fā)生的血清標志物。推測原因，可能是血清Hcy 水平升高使平均動脈壓升高、腎臟血流量減少而引發(fā)腎臟血流灌注不足，致使腎小球濾過率下降，誘發(fā)缺血性腎臟損傷而引起AKI；另外，其可能通過影響還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性，促使氧化應(yīng)激和促炎因子表達，加重缺血再灌注損傷，誘發(fā)腎小管損傷，或引起腎小管細胞凋亡，最終誘發(fā)AKI；此外，其還可能通過影響細胞代謝、血紅素加氧酶-1 和腺苷水平等機制促使腎纖維化形成、腎小球損傷加劇而導(dǎo)致AKI。本研究中，尿NGAL、尿ACR 和血清Hcy 聯(lián)合預(yù)測HICH 患者早期AKI 發(fā)生的敏感度與特異度均優(yōu)于三者單獨應(yīng)用，表明三者聯(lián)合檢測可作為早期AKI發(fā)生的有效預(yù)測指標。

本研究中，輸血或使用甘露醇是影響HICH 患者早期AKI 發(fā)生的獨立危險因素，這與既往報道［20］相符。推測原因，可能是接受輸血治療的HICH 患者存在低血容量、失血等腎前性因素，予紅細胞等輸注后可能釋放自由血紅蛋白及自由鐵，造成腎臟損傷，并可能引起腦氧合改變，加重腦組織損傷，致使AKI 風(fēng)險增加；另外，輸血治療可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織中氧供應(yīng)量減少，加劇組織氧化應(yīng)激，這是誘發(fā)AKI 的關(guān)鍵病理生理機制之一。而使用甘露醇可能造成腎臟血管收縮過度，導(dǎo)致利尿及尿鈉增多，引發(fā)腎小管上皮細胞水腫及空泡變性，誘發(fā)腎功能損害，最終增加AKI 發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，尿NGAL、尿ACR 和血清Hcy 是HICH 患者早期AKI 發(fā)生的獨立危險因素，對早期AKI 的發(fā)生均有良好的預(yù)測作用，且三者聯(lián)合檢測可作為早期AKI 發(fā)生的靈敏預(yù)測指標，具有重要的臨床推廣意義。