佤族和漢族癌痛患者阿片類藥物需求量的比較：一項單中心回顧性研究

李新蕊，潘興，趙永艷，張光云，段宏民，馮金象

阿片類藥物主要是指從阿片中提取的生物堿及其衍生物，這類物質(zhì)可直接作用于中樞特異性受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［1］。阿片類藥物按照來源可以分為天然阿片類（如嗎啡、可待因等）、半合成衍生物（如羥考酮、氫嗎啡酮等）和人工合成類（如哌替啶、芬太尼等），其在臨床中常被用于緩解手術(shù)后疼痛、外傷疼痛和癌性疼痛（以下簡稱癌痛）。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)多個基因多態(tài)性與阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果密切相關(guān)［2-4］，不同基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）對阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量均有不同程度的影響，其中就包括兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）rs4680基因［5-6］。COMTrs4680基因共有3種基因型，即野生型純合子G/G （Val/Val）型、突變型雜合子G/A（Val/Met）型和突變型純合子A/A（Met/Met）型，其活性由強到弱的順序為G/G基因型＞G/A基因型＞A/A基因型。COMT rs4680基因活性下降可導(dǎo)致兒茶酚類物質(zhì)增加，并通過活化的β2、β3受體，使神經(jīng)元內(nèi)腦啡肽含量減少，腦內(nèi)μ阿片受體活性下調(diào)，疼痛敏感性增加，代償性引起阿片受體濃度增加，進而提高對阿片類藥物的敏感性，使機體對阿片類藥物的需求量減少［7］，這意味著A/A基因型患者對疼痛感知更加敏感，對阿片類藥物治療反應(yīng)更好，臨床療效更佳。

不同民族人群應(yīng)用不同藥物的劑量存在差異［8］。有文獻報道［9］，佤族和漢族人群的COMTrs4680基因頻率具有差異，因此佤族和漢族癌痛患者對于阿片類藥物的需求量可能也會存在差異。本研究對2020年1月～2022年12月入住某院腫瘤科的佤族和漢族癌痛患者的阿片類藥物使用劑量進行回顧性分析，以期為臨床提高癌痛患者使用阿片類藥物的合理性提供依據(jù)，促進個體化用藥和精準化醫(yī)療，并為后續(xù)深入研究COMTrs4680基因多態(tài)性與佤族和漢族癌痛患者阿片類藥物需求量差異的相關(guān)性提供前期數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2020年1月～2022年12月在某院腫瘤科住院的佤族和漢族中重度癌痛患者，將漢族癌痛患者納入對照組（n=232），佤族癌痛患者納入觀察組（n=30）。收集患者年齡、性別、身高、體重、tumor-node-metastasis（TNM）分期、初始數(shù)字疼痛分級法（numeric rating scale，NRS）評分、輔助用藥、阿片類藥物治療史、腫瘤類型和用藥品種、用藥劑量等信息。

納入標準：①民族為佤族或漢族的患者。②NRS評分［10］為4～10分的中度或重度癌痛患者。③使用阿片類藥物進行鎮(zhèn)痛的患者。

排除標準：①不能配合進行疼痛評估者。②有酒精成癮或藥物濫用史者。③有精神病史者。④嚴重肝腎功能不全者。⑤合并其他疾病引起的慢性疼痛者。⑥長期使用止痛藥或皮質(zhì)醇類藥物者。

1.2 治療方法

治療前，采用NRS評估兩組患者癌痛程度，并根據(jù)《癌癥疼痛管理藥學專家共識》［11］推薦進行鎮(zhèn)痛治療。治療流程包括初始藥物滴定和維持治療，即使用阿片即釋片或緩釋片進行初始滴定，在給藥一定時間后根據(jù)患者疼痛緩解狀態(tài)評估療效和不良反應(yīng)并進行劑量調(diào)整，獲得最佳治療劑量后維持治療。

1.3 阿片類藥物需求量

1.3.1 阿片類藥物需求量的換算

不同癌痛程度的患者所使用鎮(zhèn)痛藥物的種類和劑量不同。為方便比較，將藥物統(tǒng)一換算為口服嗎啡使用量（公式1～8），復(fù)方制劑的用藥劑量依據(jù)阿片類藥物成分含量進行換算，例如洛芬待因緩釋片的規(guī)格為布洛芬0.2g，磷酸可待因13mg，以可待因的含量進行換算。當臨床上給予阿片類藥物聯(lián)合非甾體抗炎藥進行鎮(zhèn)痛治療時，非甾體抗炎藥參照日最大劑量等效于5～10mg口服嗎啡劑量進行換算［12］。

1.3.2 阿片類藥物需求量的比較

以24h-阿片類藥物需求量、體重-24h-阿片類藥物需求量（公式9）、體重-體表面積-24h-阿片類藥物需求量［13］（公式10～11）這3個指標比較患者阿片類藥物需求量。其中，患者癌痛控制滿意標準為動態(tài) NRS≤3分，以經(jīng)阿片類藥物治療后NRS≤3分時的阿片類藥物維持量為24h-阿片類藥物需求量。

1.4 統(tǒng)計學方法

利用WPS 12.1.0.16120軟件錄入兩組患者一般資料以及阿片類藥物需求量，采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。若兩組患者一般資料存在差異，則用傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）實現(xiàn)佤族和漢族患者的匹配，并對兩組匹配后患者的阿片類藥物需求量進行比較；如兩組患者一般資料不存在差異，則對兩組所有患者的阿片類藥物需求量進行比較。計量資料中，若服從正態(tài)分布，以±s表示，組間比較行t檢驗；若為偏態(tài)分布，以中位數(shù)（最小值，最大值）[M（xmin，xmax）］表示，組間比較行秩和檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、TNM分期、初始NRS評分、腫瘤類型、阿片類藥物治療史和輔助用藥等方面比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者阿片類藥物需求量比較

觀察組患者24h-阿片類藥物需求量、體重-24h-阿片類藥物需求量均少于對照組（P＜0.05）；兩組患者體重-體表面積-24h-阿片類藥物需求量比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05 ）（表2）。

表2 兩組患者阿片類藥物需求量比較 M（xmin，xmax）

3 討論

癌痛是腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一，約25%的初診腫瘤患者、55%正在接受治療的腫瘤患者及66%的晚期腫瘤患者會合并癌痛［10］。依據(jù)階梯治療原則，輕度疼痛可選用非甾體抗炎藥，也可考慮使用小劑量阿片類藥物；中度疼痛可使用弱阿片類藥物，也可使用小劑量強阿片類藥物；重度疼痛可選用強阿片類藥物，并可與非甾體抗炎藥聯(lián)用［14］。大多數(shù)晚期癌癥患者的疼痛治療最終要過渡到強阿片類藥物治療，而鹽酸嗎啡緩釋片是代表藥物之一，其他藥物如鹽酸羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑也在臨床上應(yīng)用廣泛。

佤族是云南特有民族，而臨滄素有“世界佤鄉(xiāng)，中國臨滄”之稱。根據(jù)《中國少數(shù)民族大辭典·佤族卷》介紹，截至2010年底，佤族人口為42.9萬人，其中臨滄佤族人口有39萬人，占全國佤族人口的90%［15］。代潤等［9］研究發(fā)現(xiàn)，云南佤族和漢族人群的COMTrs4680基因型有明顯差異。而在千人基因組計劃數(shù)據(jù)庫（https：//www.pharmgkb.org/variant/PA166156024#）中，我國南方漢族人群（Southern Han Chinese，CHS）的COMT rs4680基因型中G等位基因頻率為71.9%，A等位基因頻率為28.1%；北京漢族人群（Han Chinese in Beijing，CHB）也以 G等位基因為主（68.45%）。該數(shù)據(jù)表明COMTrs4680基因在漢族人群中的分布以G等位基因為主。國外有研究表明，相比于G/G、A/G基因型，A/A基因型患者有更高的疼痛評分和更少的阿片類藥物劑量需求［6，16］；國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)A/A基因型患者表現(xiàn)出更強烈的癌痛癥狀且阿片類藥物用藥量最少［17-18］。綜合以上研究，科學假設(shè)佤族與漢族癌痛患者對阿片類藥物的需求量可能是不同的。影響阿片類藥物個體差異的原因有環(huán)境、遺傳因素等多個方面［19］。此外，佤族癌痛患者的24h-阿片類藥物需求量、體重-24h-阿片類藥物需求量均少于漢族癌痛患者（P＜0.05），兩組患者的體重-體表面積-24h-阿片類藥物需求量比較雖無統(tǒng)計學差異，但佤族患者明顯少于漢族患者。

本研究還存在以下不足：①研究對象僅為單中心的癌痛患者，且樣本量較少，結(jié)果可能存在偏倚，未來仍需多中心、擴大樣本量加以證實。②目前的研究結(jié)果僅表明佤族和漢族癌痛患者對于阿片類藥物的需求量存在差異，但該差異是否與COMT rs4680基因有關(guān)仍需未來采用前瞻性研究進行探索。③臨床上癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療仍存在不規(guī)范現(xiàn)象，實際診療過程中存在未嚴格按照阿片類藥物的滴定原則給予癌痛患者相應(yīng)鎮(zhèn)痛藥物和最佳治療劑量的問題，且用藥過程中未能隨時關(guān)注患者疼痛緩解狀態(tài)、及時調(diào)整最佳鎮(zhèn)痛劑量，最終導(dǎo)致每位患者應(yīng)用阿片類藥物的最佳維持劑量可能不夠準確。④阿片類藥物的科普教育還有待進一步加強。部分患者存在鎮(zhèn)痛藥屬于毒品、一旦使用會成癮等錯誤認知，其在癌痛治療過程中會出現(xiàn)忍痛現(xiàn)象，導(dǎo)致未能給予最佳鎮(zhèn)痛劑量。

綜上所述，佤族癌痛患者的24h-阿片類藥物需求量、體重-24h-阿片類藥物需求量均少于漢族癌痛患者，提示佤族癌痛患者對阿片類藥物的需求量少于漢族癌痛患者，此結(jié)果可為佤族癌痛患者使用阿片類藥物提供參考，但這是否與COMT rs4680的基因多態(tài)性有關(guān)還有待進一步深入研究。