度拉糖肽注射液相關(guān)的急性便秘1例與文獻(xiàn)回顧

董環(huán)，李雪，周鵬翔,2*

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），主要用于2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）合并肥胖患者的血糖控制，可增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，從而發(fā)揮降糖作用［1］。同時，GLP-1RA也可以通過抑制食欲、增加飽腹感、減慢胃排空等作用，從而減輕單純性肥胖患者的體重［2-3］。GLP-1RA（包括利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽、艾塞那肽、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽等）已經(jīng)在T2DM合并肥胖的患者中得到廣泛應(yīng)用，相關(guān)研究表明GLP-1RA及其類似物在減輕體重方面有顯著效果［4-5］，但GLP-1RA用于非糖尿病患者的減重治療尚屬于超說明書用藥。

度拉糖肽注射液是一種長效GLP-1RA，2019年2月在我國獲批上市，適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。藥品說明書推薦的初始劑量為0.75mg，每周皮下注射1次，最大劑量為1.5mg［6］。便秘是其常見的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），但因其在國內(nèi)上市時間較短，目前國內(nèi)暫未見其導(dǎo)致急性便秘的病例報道。本文就1例度拉糖肽注射液致急性便秘的病例進(jìn)行分析和文獻(xiàn)總結(jié)，旨在為其臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男性，33歲，因“腹脹、腹痛、排便困難3天”，于2023年3月12日就診于某院內(nèi)分泌科門診。患者自訴因肥胖、體重指數(shù)（body mass index，BMI）31.53 kg/m2，3月9日其曾皮下注射自費(fèi)購買的度拉糖肽注射液［Eli Lilly Nederland B.V.，注冊證號S20190022，批號D487224，規(guī)格1.5mg∶0.5ml（預(yù)填充注射筆）］1.5mg。3月10日，患者出現(xiàn)排便困難癥狀，持續(xù)3天，期間增加飲水量，無明顯改善。既往史：無，未使用相關(guān)藥物；否認(rèn)藥物、食物過敏史；否認(rèn)吸煙史、酗酒史。

門診檢查：體溫36.3℃，脈搏每分鐘81次，血壓141/86 mmHg，空腹血糖4.72mmol/L，精神萎靡，腹部檢查：可觸摸到直腸內(nèi)的硬塊；X射線檢查顯示：可觀察到腸管擴(kuò)張狀態(tài)及腸腔內(nèi)的致密糞塊陰影；實驗室檢查：甘油三酯2.14 mmol/L；余正常。

2 治療經(jīng)過

患者主訴近期飲食規(guī)律。醫(yī)生通過觸診及X射線檢查，排除其他病理因素，考慮患者為使用度拉糖肽注射液后引起的急性便秘。由于度拉糖肽注射液為周制劑，并未到下一使用周期，暫無法考慮停藥影響。為緩解便秘癥狀，口服給予枸櫞酸莫沙必利片［廣東安諾藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203264，批號221015，規(guī)格5mg（以C21H25ClFN3O3·C6H8O7計）］5mg，tid；口服聚乙二醇4000散（馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080092，批號221036，規(guī)格10g）10g，bid；直腸給予開塞露（北京麥迪海藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H11021175，批號8220509，規(guī)格10ml）20ml，qd?；颊呔歪t(yī)后至藥師處咨詢度拉糖肽注射液相關(guān)ADR及用藥注意事項，藥師充分了解病情后講解相關(guān)問題，囑遵醫(yī)囑治療。次日藥師回訪，患者訴用藥約1h后，排干硬糞便，腹脹感消失，精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)。藥師建議患者下次注射時將度拉糖肽注射液的給藥劑量降為0.75mg，多飲水，如有不適盡快就醫(yī)，同時建議就診心內(nèi)科，進(jìn)一步調(diào)理血壓、血脂。3月22日回訪，患者于3月16日將度拉糖肽注射液調(diào)整為0.75mg后未再發(fā)生便秘的癥狀。

3 用藥分析

3.1 關(guān)聯(lián)性評價

該患者近期使用度拉糖肽注射液單藥進(jìn)行治療，藥師對該例ADR進(jìn)行了關(guān)聯(lián)性評價：①患者既往否認(rèn)便秘相關(guān)病史，在未使用度拉糖肽注射液前均正常，在使用該藥當(dāng)天便出現(xiàn)便秘癥狀，用藥與ADR發(fā)生具有時間關(guān)聯(lián)性。②美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）說明書中記載度拉糖肽注射液可能導(dǎo)致便秘的發(fā)生。③患者在降低度拉糖肽注射液給藥劑量后未再次發(fā)生便秘。④患者既往史無其他疾病，無合并用藥，可基本排除合并用藥與疾病進(jìn)展導(dǎo)致ADR的發(fā)生?；谝陨显u價，患者使用度拉糖肽注射液與ADR存在合理的時間順序，且與已知ADR類型相符，依據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)［7］，判定度拉糖肽注射液引起急性便秘的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“很可能”。

3.2 文獻(xiàn)分析

經(jīng)過系統(tǒng)檢索，本文梳理了各類GLP-1RA導(dǎo)致的胃腸道ADR的用藥時間、處置措施、轉(zhuǎn)歸情況以及關(guān)聯(lián)性評價等內(nèi)容（表1）。度拉糖肽注射液的藥品說明書提示其胃腸道系統(tǒng)ADR十分常見（≥1/10），主要包括惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛等，但便秘的ADR報道較少，作者尚未見度拉糖肽注射液致急性便秘的病例報告。

表1 GLP-1RA胃腸道ADR情況

3.3 度拉糖肽致急性便秘的可能機(jī)制

便秘主要是指排便次數(shù)減少，同時排便困難、糞便干結(jié)。便秘患者每周排便少于3次，并且排便費(fèi)力，糞質(zhì)硬結(jié)、量少，嚴(yán)重者甚至?xí)绊懟颊叩纳钯|(zhì)量。按照發(fā)生原因可以分為器質(zhì)性疾病、功能性疾病和藥物引起的便秘［25］。

便秘的發(fā)生原因可能與GLP-1RA可減緩胃排空和腸道蠕動有關(guān)，但其作用機(jī)制尚未完全闡明［26］。GLP-1RA引起的胃腸道反應(yīng)多為輕至中度，呈一過性，且呈劑量依賴性，為減少胃腸道反應(yīng)，可從小劑量起始，逐漸加量，在患者可耐受的情況下，盡量避免停藥［27］，該藥物的胃腸道不良反應(yīng)較為顯著，推薦初始劑量為0.75mg，每周一次，使用4周后，視身體的耐受情況，可逐漸增加劑量。但由于該患者為初次用藥并且為自行使用本藥1.5mg，每周一次，第2天就開始便秘，隨后伴腹脹、腹痛，經(jīng)過對癥處理后，根據(jù)藥師建議將度拉糖肽注射液用量減到0.75mg，每周一次，未再發(fā)生便秘。因此，因初始較大的給藥劑量，加之身體的耐受性不佳，也有可能是造成急性便秘的原因。

3.4 患者出現(xiàn)急性便秘的處理

便秘的治療主要是改善癥狀，讓腸道動力和排便的生理功能得到恢復(fù)。其基本原則為：建議合理飲食、養(yǎng)成良好的大便習(xí)慣、調(diào)節(jié)患者的心理和精神狀態(tài)；對于病因明確的患者，采取病因性治療；對需要長期使用藥物維持療效的患者，應(yīng)避免濫用藥物。

該患者在判斷為度拉糖肽注射液引起的急性便秘后，首要的治療目的是讓患者恢復(fù)正常的排便生理功能。遵循《慢性便秘基層診療指南》［28］建議，醫(yī)生根據(jù)指南建議給患者開具了滲透性瀉藥，即聚乙二醇4000散，可以在腸內(nèi)形成一種高滲狀態(tài)，吸收水分，同時還可以使大便體積增大，從而刺激腸道蠕動。在促動力藥物方面，開具了枸櫞酸莫沙必利片，作為選擇性5-羥色胺4（5-hydroxytryptamine 4，5-HT4）受體激動劑，該藥可以刺激胃腸中的膽堿能中間神經(jīng)元和肌肉神經(jīng)叢中的受體，增加乙酰膽堿的釋放，增強(qiáng)胃腸的蠕動，加快排便速度。另外，同時使用的開塞露起到了潤滑和刺激腸道的作用，促進(jìn)糞便的排泄，適合于大便干燥、嵌塞的患者。用藥1h后，患者排便順暢，之后降低了度拉糖肽注射劑量，沒有再次出現(xiàn)便秘的情況。

4 討論

目前已有多種GLP-1RA在我國上市［29］，臨床常用的短效GLP-1RA（如艾塞那肽注射液、利司那肽注射液和貝那魯肽注射液），半衰期較短，但減慢胃排空作用較強(qiáng)。而長效GLP-1RA（如聚乙二醇洛塞那肽注射液、利拉魯肽注射液、德谷胰島素利拉魯肽注射液、度拉糖肽注射液和司美格魯肽注射液），半衰期相對較長，而延緩胃排空作用較弱。有研究發(fā)現(xiàn)［30］，患者在使用GLP-1RA后，會出現(xiàn)典型的胃腸道系統(tǒng)ADR，通常為輕度并常出現(xiàn)在治療初期，但隨著治療時間的逐步延長，機(jī)體對這種ADR的耐受性增加。此外，當(dāng)從最低有效劑量開始治療或使用長效藥物時，藥源性胃腸道系統(tǒng)ADR的癥狀較弱［31］。

GLP-1RA用于減重尚屬于超說明書用藥，相關(guān)研究表明［32］，最多報道的胃腸道反應(yīng)（如惡心、腹瀉、嘔吐、便秘等）在對照組中發(fā)生率高于安慰劑組。其中，由于ADR而終止藥物治療的患者占7.0%，而安慰劑組占3.1%，導(dǎo)致停藥最普遍的ADR是惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等［33］。Xie等［34］的研究提示，度拉糖肽注射液引起的胃腸道反應(yīng)為輕度至中度，通常為自限性，藥物安全性良好。

綜上所述，本文報道了1例患者出于減重目的，自行超說明書使用度拉糖肽注射液后發(fā)生了急性便秘的病例，并介紹了對癥治療方法，關(guān)聯(lián)性判定結(jié)果為“很可能”。經(jīng)醫(yī)生對癥治療，藥師用藥分析并建議度拉糖肽注射液減量使用后，患者未再次發(fā)生便秘。當(dāng)度拉糖肽注射液用于減重時，應(yīng)特別注意藥物起始劑量情況，監(jiān)測超說明書用藥的安全性，警惕該藥導(dǎo)致的急性便秘等消化系統(tǒng)ADR的發(fā)生，并囑患者若出現(xiàn)相關(guān)ADR時應(yīng)及時就醫(yī)。