奈瑪特韋片/利托那韋片致血管性水腫

張婷，聶晶磊，付敏，李江（昆明市中醫(yī)醫(yī)院，昆明 650051）

1 病歷資料

患者男，39歲，因“咳嗽伴發(fā)熱、全身酸痛1 d”于2023年5月8日收入我院肺病科。患者1 d前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性，喉中有痰不易咯出，咽干咽痛，伴有發(fā)熱，體溫最高達40℃，發(fā)熱時全身酸痛、雙下肢酸軟乏力，自服“布洛芬混懸液”后體溫未降至正常，未系統(tǒng)診治。次日上述癥狀加重，遂來我院就診。既往體健，無高血壓、糖尿病等特殊病史，吸煙史20余年，20支·d-1，未戒煙，否認食物及藥物過敏史。

入院查體，體溫（T）：37.0℃，呼吸（P）：19次·min-1，心率（R）：92次·min-1，血壓（BP）：116/66 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神清，精神狀態(tài)良好?？诖郊t潤，咽部黏膜稍充血，頸軟，雙側(cè)頸靜脈無怒張。雙肺叩清音，雙肺呼吸音粗糙，雙肺未聞及干性啰音。皮膚黏膜無皮疹瘙癢，雙膝無紅腫疼痛。實驗室檢查血生化，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：57 U·L-1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：45 U·L-1↑，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：125 U·L-1↑，鉀（K）：3.19 mmol·L-1↓；入院診斷：咳嗽原因待查（急性氣管支氣管炎？肺部感染?）?入院當日患者持續(xù)發(fā)熱，體溫達38.5℃，咳嗽、咳白色黏痰，新型冠狀病毒核酸檢測回示：陽性（＋）；胸部CT示：雙肺紋理增多、增強，右下肺外基底段胸膜下5 mm實性結(jié)節(jié)。明確診斷為：新型冠狀病毒感染（輕型）。予布洛芬混懸液（10 mL po，按需）退熱治療，氯化鉀緩釋片（0.5 g po tid）補鉀，雙環(huán)醇片（25 mg po tid）保肝護肝治療，奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid)（奈瑪特韋片300 mg，利托那韋片100 mg po bid）抗病毒治療。用藥約8 h后患者出現(xiàn)雙膝水腫性紅斑，邊界不清，壓之無凹陷，膚溫稍高，稍感麻木腫脹，無疼痛，未見明顯鱗屑、糜爛、滲出，雙下肢散在皮疹，壓之不褪色，考慮可能為Paxlovid所致的藥物不良反應（ADR），立即囑患者停用Paxlovid，請皮膚科會診。皮膚科醫(yī)師會診后考慮為Paxlovid所致的血管性水腫，囑停用Paxlovid，予鹽酸西替利嗪片（10 mg po qd）、咪唑斯汀緩釋片（10 mg po qd）抗組胺，5%葡萄糖注射液250 mL＋葡萄糖酸鈣注射液2 g＋維生素C注射液2 g ivgtt qd降低血管通透性，冰片、芒硝外敷雙膝，地奈德乳膏外擦。2 d后患者雙膝水腫性紅斑、雙下肢皮疹基本消失。

2 討論

血管性水腫為急性局限性水腫，又稱巨大型蕁麻疹，屬于Ⅰ型變態(tài)反應，是由于真皮深部和皮下組織小血管受累后釋放的組胺等介質(zhì)導致血管擴張、滲透性增高，滲出液從血管進入疏松組織中形成的局限性水腫[1]。常發(fā)生在組織松弛的部位，如眼瞼、口唇、舌、喉頭、外生殖器、手足等，也可累及上呼吸道，可與蕁麻疹同時發(fā)生。重者可引起喉頭水腫，窒息而死亡，應引起高度重視[2]。引起血管性水腫常見的因素有某些特定的藥物、食物、花粉、感染、昆蟲叮咬等。藥源性血管性水腫一般發(fā)生于用藥后數(shù)小時至1周后，與藥物劑量無關(guān)[3]。每年因藥物引起的血管性水腫占所有ADR的2.3%[4]。引起血管性水腫常見的藥物為非甾體抗炎藥、抗菌藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物[5-6]。新型冠狀病毒感染亦可發(fā)生皮膚損害，其比例為0.2%～20.5%[7]，主要表現(xiàn)為紅斑發(fā)疹型及蕁麻疹型皮損，水皰、水痘樣皮疹，瘀點、紫癜及缺血性皮損。新型冠狀病毒感染相關(guān)紅斑發(fā)疹型及蕁麻疹樣皮損主要累及軀干，多伴面部受累，伴瘙癢；新型冠狀病毒感染相關(guān)瘀點、紫癜及缺血性皮損其主要原因為感染后的凝血異常導致[8]。而血管性水腫是由于血管擴張和體液外滲所致的真皮、結(jié)締組織或黏膜的水腫，水腫特點是突然發(fā)生、無痛、硬而富有彈性的局限性水腫，邊緣不清，不癢。該患者入院后查血常規(guī)、凝血功能均無異常，皮疹主要在雙下肢，無面部皮疹，為突發(fā)性水腫，主要累及膝蓋，水腫無壓痛、邊界不清、不癢，符合血管性水腫的累及特點，且應用抗組胺及抗過敏藥物療效較好，因此考慮該患者血管性水腫為過敏性血管性水腫。由此判斷該血管性水腫與原患疾病無關(guān)。

根據(jù)國家藥品不良反應中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標準[9]，對本案例進行關(guān)聯(lián)性評價：

① 患者首次使用Paxlovid約8 h后出現(xiàn)皮疹和血管性水腫，皮疹和血管性水腫的出現(xiàn)與服用Paxlovid存在時間相關(guān)性。

② 患者當日服用的布洛芬混懸液、氯化鉀緩釋片、雙環(huán)醇片、Paxlovid說明書中均提及有致皮疹的風險，但氯化鉀緩釋片、雙環(huán)醇片、Paxlovid目前國內(nèi)外無致血管性水腫的文獻報道，僅布洛芬混懸液有致血管性水腫[10-11]的文獻報道?；颊咴和庾孕蟹貌悸宸一鞈乙汉笪闯霈F(xiàn)皮疹和血管性水腫，且患者停用Paxlovid后繼續(xù)使用布洛芬混懸液、氯化鉀緩釋片、雙環(huán)醇片，均未出現(xiàn)雙膝紅腫加重及新發(fā)皮疹，由此判斷Paxlovid引起皮疹和血管性水腫的可能性較大，與合并用藥無關(guān)。

③ 停用Paxlovid，同時抗組胺、改善血管通透性治療2 d，患者雙膝水腫性紅斑、雙下肢皮疹基本消失。

④ 患者為中年男性，既往體健，無相關(guān)病史，無相關(guān)食物及藥物過敏史，Paxlovid使用前未見過敏反應等癥狀。

因諾氏藥物不良反應評估量表對新的ADR的關(guān)聯(lián)性評價較為敏感，故根據(jù)諾氏藥物不良反應評估量表[12]進行關(guān)聯(lián)性評價，Paxlovid與血管性水腫的關(guān)聯(lián)性為很可能（6分），詳見表1。

表1 諾氏藥物不良反應評估量表

綜上所述，雖目前無Paxlovid致血管性水腫的相關(guān)報道，但在臨床中應予以關(guān)注。該例患者服用Paxlovid約8 h后發(fā)生血管性水腫，Paxlovid口服5～6 h后血藥濃度達峰值，提示醫(yī)師應注意該藥的遲發(fā)性過敏反應。一旦發(fā)生血管性水腫，應及時停藥，并避免聯(lián)合使用非甾體抗炎藥、抗菌藥物及ACEI類藥物等。且用藥前應詳細詢問過敏史，服藥過程中要注意密切監(jiān)測，尤其是24 h內(nèi)，警惕該藥喉頭黏膜水腫的發(fā)生。