米非司酮終止妊娠經(jīng)逆轉(zhuǎn)治療繼發(fā)宮頸機能不全妊娠的臨床分析與藥學(xué)監(jiān)護

李小波，楊龍娜，容玉儀，趙建彬，周國堅（.珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 珠海 5900；.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東 珠海 59000）

米非司酮為孕激素受體拮抗劑，黃體酮的競爭性抑制劑，臨床上廣泛用于終止早孕的預(yù)處理誘導(dǎo)劑，配伍米索前列醇、依沙吖啶或縮宮素以及手術(shù)流產(chǎn)等，以提高孕早期流產(chǎn)的有效性和安全性[1-2]，有效性可提高約20%[3]，具有更高的成本效益[4-5]。米非司酮可能導(dǎo)致蛻膜出血、供血不足及蛻膜細胞死亡，其批準適應(yīng)證包括催經(jīng)止孕、終止早孕等；還有超適應(yīng)證的臨床應(yīng)用如異位妊娠、終止中期妊娠、孕中晚期死胎引產(chǎn)、流產(chǎn)前宮頸擴張、手術(shù)操作前宮頸處理、子宮腺肌病和平滑肌瘤等[6]。

宮頸機能不全是指妊娠后，未足月前宮頸展平、變薄，宮頸管擴張、變寬、縮短的臨床狀態(tài)，最終導(dǎo)致中期流產(chǎn)或早產(chǎn)，是導(dǎo)致復(fù)發(fā)流產(chǎn)和早產(chǎn)的主要疾病之一[7]，發(fā)病率為0.1%～2%，病因機制復(fù)雜，多在孕中晚期才出現(xiàn)癥狀而被發(fā)現(xiàn)診斷，預(yù)后欠佳，主要治療方案黃體酮、宮頸托、宮頸環(huán)扎術(shù)[8]，大多數(shù)指南對宮頸機能不全不推薦雙胎妊娠的積極治療，也不建議兩種以上治療方案聯(lián)合使用。宮頸機能不全的高危因素主要包括孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、多囊卵巢綜合征、輔助生殖技術(shù)、宮頸陰道炎、宮頸錐切術(shù)史、早產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史、刮宮術(shù)史、第二產(chǎn)程延長史、急產(chǎn)史等[9]。

筆者就米非司酮終止妊娠經(jīng)逆轉(zhuǎn)治療繼發(fā)宮頸機能不全的情況，通過PubMed、EBSCO和中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫檢索“米非司酮、妊娠、宮頸機能不全”等關(guān)鍵詞組合，檢索最近10年文獻，綜合30余篇文獻對米非司酮終止妊娠和對宮頸功能影響的可能機制，以及逆轉(zhuǎn)治療的藥學(xué)監(jiān)護進行分析。

1 病歷資料與治療經(jīng)過

孕婦32歲，身高165 cm，孕前體重50 kg，BMI 18.37 kg·m-2，適齡結(jié)婚，孕1產(chǎn)0。平素月經(jīng)規(guī)則，初潮15歲，5/28 d，量中，偶有痛經(jīng)。既往體健，2013年2月行開腹右側(cè)卵巢內(nèi)子宮內(nèi)膜異位囊腫剔除術(shù)＋盆腔粘連松解術(shù)。家族史無異常，無藥物過敏史。

2022年1月24日行體外受精胚胎移植術(shù)（IVFET）移植凍胚兩枚，推測末次月經(jīng)1月6日，預(yù)產(chǎn)期10月13日。3月11日（停經(jīng)9＋1周）早孕B超示“宮內(nèi)早孕、存活，胎芽23 mm/22 mm”，符合孕周?？诜咸烟悄土吭囼灒∣GTT）3.67-10.08-7.63 mmol·L-1，飲食及運動控制血糖好。孕期頸部半透明厚度（NT）、地中海貧血、無創(chuàng)DNA、中晚期胎兒畸形篩查等未見明顯異常。未行早期、中期唐氏篩查。

5月12日（孕18周）孕婦上班突感無明顯誘因陰道出血，月經(jīng)量，偶有下腹墜脹感，無腹痛，以“先兆流產(chǎn)”急入某院就診，予阿托西班保胎、頭孢哌酮抗感染。當日晚間因病情由外院轉(zhuǎn)入本院，予硫酸鎂保胎、頭孢哌酮抗感染，簽字告知難免流產(chǎn)可能。次日孕婦要求終止妊娠，遂于5月14日頓服米非司酮200 mg，當日復(fù)查超聲提示血腫未見明顯增大，孕婦自覺癥狀好轉(zhuǎn)，要求繼續(xù)妊娠。5月15日開始予地屈孕酮口服10 mg tid，黃體酮肌內(nèi)注射20 mg qd，保胎治療。5月19日復(fù)查B超示宮內(nèi)雙活胎，續(xù)予阿托西班一個療程抑制宮縮，地屈孕酮、黃體酮等保胎治療半個月后出院，定期產(chǎn)檢。

7月1日（孕25＋1周）B超診斷宮頸機能不全：宮頸內(nèi)口擴張，呈漏斗狀，內(nèi)口分離11 mm，擴張長度11 mm，剩余宮頸長18 mm（見圖1A）。7月22日（孕28＋1周）下腹緊縮感，伴褐色分泌物，查B超提示：宮頸內(nèi)口擴張，呈漏斗狀，內(nèi)口分離17 mm，擴張長度20 mm，剩余宮頸長3 mm（見圖1B）?？紤]“宮頸機能不全”入院。入院完善相關(guān)檢查，嚴密監(jiān)測血糖，予地塞米松促胎肺成熟、硫酸鎂腦保護治療，交替硝苯地平及吲哚美辛抑制宮縮，間斷自備阿托西班抑制宮縮。宮頸機能不全呈進展性，8月1日（孕29＋4周）宮頸機能篩查B超示宮頸管全程擴張，8月15日頸管全程U形擴張，較寬處約4.1 cm（見圖1C）。住院期間每周復(fù)查血常規(guī)及感染指標未見異常，7月1日（孕25＋1周）孕中晚期四維胎兒畸形篩查未見明顯異常。

圖1 宮頸機能篩查B超

8月26日（孕33＋1周）下腹陣痛，陰道流血性分泌物，無陰道流液，查宮口開6 cm，先露S-1，早產(chǎn)臨產(chǎn)，保胎已無法繼續(xù)，告知孕婦及家屬知情同意后行剖宮產(chǎn)。分娩順利，兩女嬰，體重1980/2150 g，身長40/42 cm，Apgar評分均為1 min 9分（膚色-1分）、5 min 10分、10 min 10分。新生兒因早產(chǎn)轉(zhuǎn)送至新生兒科治療，精神反應(yīng)好，出現(xiàn)氣促，無發(fā)紺，考慮早產(chǎn)新生兒呼吸窘迫，予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣、咖啡因興奮呼吸，維生素K1預(yù)防出血、靜脈營養(yǎng)支持、藍光退黃等對癥治療，轉(zhuǎn)歸較好。

2 討論

2.1 米非司酮促宮頸擴張、軟化和成熟

孕婦病史可知其宮頸機能不全的高危因素有輔助生殖技術(shù)和宮頸陰道炎，孕25＋1周臨床診斷宮頸機能不全。孕婦曾于孕18＋2周因先兆流產(chǎn)服用米非司酮（服藥200 mg）終止妊娠，后改變主意逆轉(zhuǎn)治療繼續(xù)妊娠，米非司酮對繼續(xù)妊娠的影響不容忽視。

米非司酮能促進宮頸擴張。因其對宮頸前列腺素的影響，可使宮頸擴張和軟化，為用于輔助流產(chǎn)手術(shù)的宮頸準備[6]，放置宮頸擴張器的有效輔助手段[10]。

米非司酮降低宮頸膠原蛋白含量促宮頸軟化。米非司酮拮抗抑制孕酮和局部炎癥，控制的宮頸重塑，調(diào)節(jié)劑宮頸分泌性白細胞蛋白酶抑制劑（PGRN）和顆粒蛋白前體（SLPI）表達水平[11]。子宮頸承重部分是基質(zhì)，由富含膠原蛋白的細胞外基質(zhì)組成[12]。米非司酮用于流產(chǎn)可能影響正常妊娠所需的宮頸膠原蛋白的膠原交聯(lián)密度和結(jié)構(gòu)組織的進行性變化，導(dǎo)致膠原蛋白含量下降[13]，從而影響宮頸的機械承載特性，為宮頸軟化、成熟的特定分子途徑[14]。

米非司酮能促進宮頸成熟，可提高Bishop評分，作為宮頸成熟的誘導(dǎo)劑使用，并可減少其他分娩誘導(dǎo)劑的劑量[15]。米非司酮可有效誘導(dǎo)足月妊娠宮頸成熟，用于引產(chǎn)和自然分娩，母體和新生兒結(jié)局沒有顯著差異[16-17]。分娩前米非司酮促宮頸成熟，服用第一次米非司酮200 mg，44.6%的孕婦子宮頸成熟并自然分娩；第二次米非司酮200 mg后，再有69.1% 的孕婦宮頸成熟和90.6%的自然分娩[18]。

宮頸機能不全的病因和病理生理機制尚不完全清楚，主要集中在Shirodkar概述的宮頸生理紊亂和Lash提出的瘢痕組織理論[19]。米非司酮促宮頸擴張、軟化和成熟，影響宮頸的機械承載特性，該藥物因素對宮頸生理功能的影響是否會誘發(fā)或促進宮頸機能不全，值得臨床警惕，也有待進一步研究確認。米非司酮具有吸收快和半衰期長（t1/2在25～30 h）的藥代動力學(xué)特征。值得注意的是，在攝入單劑量米非司酮（100～800 mg）后，血清樣本24 h后質(zhì)量濃度均約為1000 ng·mL-1[20]，單劑量米非司酮對宮頸的影響是相同的。米非司酮的使用會增加早產(chǎn)概率，但具體原因尚不清楚，而宮頸機能不全也是早產(chǎn)的主要原因，目前未見國內(nèi)外米非司酮與宮頸機能不全關(guān)系的報道。

2.2 使用米非司酮后逆轉(zhuǎn)妊娠的藥學(xué)監(jiān)護

孕婦因先兆流產(chǎn)使用米非司酮終止妊娠，改變主意后決定繼續(xù)妊娠，臨床予孕酮進行逆轉(zhuǎn)治療，一個半月后繼發(fā)宮頸機能不全，主要予以藥物抑制宮縮和輔助休息治療，最后獲得良好妊娠結(jié)局。臨床藥師全程參與其藥物治療并開展藥學(xué)監(jiān)護。

2.2.1 米非司酮常見不良反應(yīng)的分析和監(jiān)護 本例患者孕18＋2周服用米非司酮終止妊娠，屬于超說明書用藥，并且超過指南推薦的8～16周。在患者知情同意后，開始服用米非司酮200 mg欲終止妊娠。服藥后當日復(fù)查B超血腫未見增大，孕婦自感良好，遂要求繼續(xù)妊娠。治療作用在孕婦改變主意繼續(xù)妊娠后隨即轉(zhuǎn)變成了不良反應(yīng)。在告知米非司酮的藥理作用機制和可能存在的殺胚毒性后，孕婦堅持繼續(xù)妊娠，后續(xù)予地屈孕酮、黃體酮逆轉(zhuǎn)治療。鑒于米非司酮半衰期長，監(jiān)護米非司酮不良反應(yīng)一周，未見明顯藥品不良反應(yīng)、陰道流血、流液和下腹痛等。

2.2.2 米非司酮致畸的可能性分析和監(jiān)護 米非司酮終止妊娠嘗試失敗并不是終止妊娠的絕對指征，但需要詳細B超檢查診斷監(jiān)護胎兒發(fā)育正常。米非司酮可通過胎盤，在胎兒血漿樣品中的藥物質(zhì)量濃度估計為7.1 ng·mL-1，遠低于母親血液樣本中的濃度[21]。米非司酮臨床應(yīng)用是相對安全的，它并不是終止妊娠的指征，繼續(xù)妊娠是可以考慮的，且較少對繼續(xù)妊娠產(chǎn)生毒性反應(yīng)[22]，同時也必須強調(diào)繼續(xù)妊娠的風(fēng)險，不能僅依據(jù)米非司酮的絕對風(fēng)險，而需要綜合評估。米非司酮用于高危妊娠合并卵巢癌，可以顯著縮短產(chǎn)程和減少出血量，顯著減少分娩不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生，有利于患者康復(fù)[23]。有妊娠21周經(jīng)腹宮頸環(huán)扎使用米非司酮做宮頸準備的病例報道，未見并發(fā)癥[24]，但仍需大規(guī)模研究以證實。臨床藥師經(jīng)文獻查閱后對患者進行釋疑和心理安撫，跟蹤監(jiān)護孕期畸形B超篩查以及28周后B超檢查，根據(jù)胚胎該時期的發(fā)育特點，重點觀察耳、眼及外生殖器等發(fā)育情況，未見明顯異常報告。

2.2.3 米非司酮相關(guān)的不良妊娠結(jié)局分析和監(jiān)護研究顯示米非司酮緊急避孕失敗后繼續(xù)妊娠畸形率無增加，自然流產(chǎn)率、新生兒窒息率顯著升高[25]，需積極預(yù)防。姜薇等[26]一項meta分析認為孕早期米非司酮可能會增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒畸形、呼吸窘迫等不良影響，如繼續(xù)妊娠積極預(yù)防是必要的。Zhao等[27]報道一例米非司酮誘導(dǎo)流產(chǎn)致繼續(xù)妊娠胎盤植入的罕見病例。從安全角度出發(fā)應(yīng)該引起重視，給予這方面的監(jiān)護也是必要的，還需要跟蹤關(guān)注新生兒Apgar評分，觀察有無氣促、發(fā)紺等情況。臨床藥師通過文獻檢索對可能的藥品不良反應(yīng)進行預(yù)測和監(jiān)護。孕33＋1周孕婦早產(chǎn)，剖宮產(chǎn)兩女嬰，體重1980/2150 g，身長40/42 cm，Apgar評分良好，外貌，神志、精神良好，外生殖器無異常，但有氣促，無發(fā)紺，考慮早產(chǎn)新生兒呼吸窘迫，轉(zhuǎn)新生兒科對癥治療，轉(zhuǎn)歸較好。

2.2.4 孕酮逆轉(zhuǎn)米非司酮的分析和監(jiān)護 孕酮逆轉(zhuǎn)米非司酮流產(chǎn)治療存在爭議。孕酮是建立和維持妊娠的重要甾體激素，對孕產(chǎn)婦免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用，孕酮和米非司酮具有相互拮抗作用[28]。Garratt等[29]報道了病例系列研究，在攝入米非司酮開始藥物流產(chǎn)但還未服用米索前列醇的婦女陰道給藥黃體酮治療兩周，可有效預(yù)防米非司酮引起的藥物流產(chǎn)反應(yīng)而繼續(xù)妊娠。Delgado等[30]通過病例系列研究認為孕酮逆轉(zhuǎn)米非司酮是安全有效的，肌內(nèi)注射黃體酮和口服孕酮有效逆轉(zhuǎn)率為64%（P＜0.001）和68%（P＜0.001），同時先天缺陷沒有增加。黃體酮的拮抗作用可緊急預(yù)防米非司酮誘導(dǎo)的流產(chǎn)，但無法估計黃體酮對米非司酮拮抗的效果。米非司酮給藥24～48 h后肌內(nèi)注射甲羥孕酮不影響孕早期藥物流產(chǎn)的成功[31]。Grossman等[32]的一項系統(tǒng)評價顯示，計劃流產(chǎn)服用米非司酮后，使用黃體酮逆轉(zhuǎn)治療，約67%繼續(xù)妊娠至足月，服用米非司酮低劑量且高胎齡成功繼續(xù)妊娠更常見，但證據(jù)還是不足以確定使用黃體酮治療對比不使用黃體酮的期待治療會具有更高的逆轉(zhuǎn)率。黃體酮孕早期使用的風(fēng)險較低，臨床也常用于治療先兆流產(chǎn)，用來抵抗米非司酮的流產(chǎn)反應(yīng)，但也需要更多的確證研究。服用米非司酮后，如果改變主意決定繼續(xù)妊娠，還需加強病情監(jiān)護和對胎兒發(fā)育的監(jiān)測，并予對癥治療。臨床藥師經(jīng)文獻學(xué)習(xí)認可醫(yī)師米非司酮逆轉(zhuǎn)治療用藥方案合理性，密切監(jiān)護藥物可能的不良反應(yīng)和治療效果，孕婦精神狀態(tài)良好，無明顯不適，孕婦無陰道流血、流液和腹痛的先兆流產(chǎn)癥狀。

2.2.5 宮頸機能不全的藥學(xué)監(jiān)護分析 孕婦孕25＋1周，B超診斷宮頸機能不全，并呈進展性。國內(nèi)尚無宮頸機能不全的臨床診療指南，借鑒國外美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）和加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會（SOGC）指南，對該病例限制活動、臥床休息是雙胎妊娠僅有策略，延長孕周和提升妊娠結(jié)局的有效性未得到證實，抗菌藥物和保胎藥物的預(yù)防使用也不能提高療效。臨床上抑制宮縮及時完成促胎肺成熟。藥學(xué)監(jiān)護建議密切監(jiān)測宮縮和是否有宮縮痛、宮頸擴張和縮短、陰道出血、先兆流產(chǎn)等病情變化，避免感染，適時終止妊娠。最后孕婦孕33＋1周，早產(chǎn)臨產(chǎn)。

3 結(jié)論

米非司酮對胎兒也是相對安全的，經(jīng)逆轉(zhuǎn)治療如病情好轉(zhuǎn)，在加強監(jiān)護的情況下是可以繼續(xù)妊娠的，多數(shù)有比較良好的妊娠結(jié)局，但米非司酮用藥后繼續(xù)妊娠相關(guān)的不良妊娠結(jié)局和安全性也不能完全忽視。

米非司酮能夠促宮頸擴張、軟化和成熟，對宮頸生理功能產(chǎn)生一定作用，影響宮頸的機械承載特性，可能會是誘發(fā)或促進宮頸功能不全進展的因素，需要進一步研究證實。

宮頸機能不全具有復(fù)雜且尚未闡明的病因和病理生理機制，一般到了孕中、晚期才出現(xiàn)癥狀，對母嬰安全威脅較大，很多女性都是在孕期或流產(chǎn)后才得以確診。宮頸機能不全通常在孕前子宮頸就存在異常生理狀況，對宮頸功能不全可能的相關(guān)因素進行挖掘分析，早發(fā)現(xiàn)、早治療，加以監(jiān)護干預(yù)，有利于改善妊娠結(jié)局。