阿糖胞苷致重度橫紋肌溶解癥繼發(fā)多器官功能衰竭1例

楊鈺華，劉月，黃曉娜（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無錫 214023）

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是骨骼肌肌肉破壞后，肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌紅蛋白（myoglobin，Myo）等酶類以及離子和小分子毒性物質(zhì)釋放到循環(huán)中，引起的生化紊亂及臟器功能損傷的綜合征。臨床表現(xiàn)為肌痛、肌無力、深色尿、CK升高，嚴(yán)重者可能發(fā)展成急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）[1]。目前，國際上尚未制訂統(tǒng)一的RM診斷標(biāo)準(zhǔn)，常以下列幾項(xiàng)指標(biāo)[1-2]作出診斷：① 有引起橫紋肌溶解的病因；② CK顯著增高，≥正常峰值5倍或＞1000 U·L-1；③ 血、尿肌紅蛋白水平明顯增高；④尿潛血試驗(yàn)陽性，但是鏡下未見紅細(xì)胞。臨床上用CK的血漿濃度來判斷RM的嚴(yán)重程度：CK在1000～5000 U·L-1時(shí)，為輕度RM；CK在5000～15 000 U·L-1時(shí)，為中度RM；CK≥15 000 U·L-1時(shí)，為重度RM[3]。引起RM的因素廣泛而復(fù)雜，目前確定的導(dǎo)致RM的眾多因素中，藥物是最常見的誘因[4-5]。

RM是急性白血病罕見的并發(fā)癥，偶有報(bào)道，多由感染或大劑量化療藥物引起[6-7]。標(biāo)準(zhǔn)劑量下，阿糖胞苷導(dǎo)致RM極為罕見。而急性白血病化療后骨髓抑制期合并RM，極易漏診，若不及時(shí)處理，易出現(xiàn)器官功能損傷，病死率近30%[6]。本文報(bào)道1例急性非淋巴細(xì)胞白血病患者在標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷治療下引發(fā)的重度RM繼發(fā)多器官功能衰竭，為識別及處理阿糖胞苷導(dǎo)致的RM提供參考。

1 病歷資料

患者，女，50歲，身高 166 cm，體重59 kg，體質(zhì)量指數(shù)21.41 kg·m-2。因“確診急性非淋巴細(xì)胞白血病3 d” 于2022年10月11日入院。既往有剖宮產(chǎn)及子宮肌瘤切除術(shù)史，無基礎(chǔ)疾病，無食物藥物過敏史。入院查體：體溫36.7℃，脈搏80次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓122/69 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），體格檢查正常，心肺無特殊。入院診斷：急性非淋巴細(xì)胞性白血病。

患者入院后查肝腎功能、凝血功能正常，CK 80 U·L-1、肌酸激酶同工酶（CK-MB）3.2 U·L-1，均在正常范圍內(nèi)，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）1.47×109·L-1↓，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）0.19×109·L-1↓，血紅蛋白（Hb）103 g·L-1↓，血小板計(jì)數(shù)（PLT）102×109·L-1↓，C反應(yīng)蛋白（CRP）＜0.5 mg·L-1。10月12日起予標(biāo)準(zhǔn)IA方案誘導(dǎo)化療，具體為：注射用鹽酸伊達(dá)比星（瀚暉制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，批號：22002111）10 mg qd d1～4，注射用阿糖胞苷[輝瑞制藥（無錫）有限公司，規(guī)格：0.1 g，批號：GA5500] 0.1 g q12h d1～7，輔以碳酸氫鈉水化堿化、奧美拉唑抑酸護(hù)胃、托烷司瓊止吐等治療?；焏1～5，患者有惡心、反酸，無其他不適。10月15日（化療d4）復(fù)查血常規(guī)：WBC 0.99×109·L-1↓，N 0.17×109·L-1↓，PLT 102×109·L-1↓，Hb 96 g·L-1↓，CRP＜0.5 mg·L-1。

10月17日，患者夜間出現(xiàn)低熱，體溫37.8℃，訴雙下肢疼痛，以肌肉痛為主，急查血常規(guī)：WBC 0.20×109·L-1↓，N 0.06×109·L-1↓，PLT 74×109·L-1↓，Hb 96 g·L-1↓，CRP 15.2 mg·L-1↑；肝腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）20.8 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）54 U·L-1，肌酐（Scr）33.6 μmol·L-1；心肌酶譜：CK 745 U·L-1↑，CKMB 26 U·L-1↑，Myo 921.20 ng·mL-1↑。考慮化療后RM，合并粒細(xì)胞缺乏，暫停阿糖胞苷，予碳酸氫鈉水化堿化，曲馬多、雙氯芬酸鈉止痛等對癥治療。

10月18日（暫?；焏1），患者訴全身肌肉酸痛，疼痛劇烈，有低熱（38.1℃），解深紅色尿，大便正常。復(fù)查腎功能：Scr 32.2 μmol·L-1↓，鉀3.38 mmol·L-1↓，總鈣1.68 mmol·L-1↓，鈉119.8 mmol·L-1↓?；颊唠娊赓|(zhì)紊亂，予補(bǔ)鉀補(bǔ)鈉補(bǔ)鈣對癥處理，加強(qiáng)利尿，同時(shí)加用拉氧頭孢＋莫西沙星預(yù)防感染。

10月19日1：13，患者再次出現(xiàn)雙下肢劇烈疼痛，伴大汗淋漓。3：00左右患者血壓66/47 mmHg，導(dǎo)出醬油色尿液，尿量少。查體：四肢濕冷，肢端、口唇青紫，右大腿外側(cè)及膝關(guān)節(jié)以下、左側(cè)膝關(guān)節(jié)以下痛觸覺消失，伴胸悶氣喘。肝功能：白蛋白21.8 g·L-1↓，ALT 714.1 U·L-1↑，AST 3668 U·L-1↑；心肌酶譜：CK 44 709 U·L-1↑，CK-MB 2966.4 U·L-1↑，Myo＞2000 ng·mL-1↑。予升壓、補(bǔ)液擴(kuò)容、保肝、加強(qiáng)水化堿化等對癥治療，多學(xué)科綜合治療（MDT）討論后調(diào)整抗菌藥物為亞胺培南＋替加環(huán)素＋泊沙康唑廣泛覆蓋抗感染。

10月19日20：08，患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，予呼吸機(jī)輔助呼吸，人粒細(xì)胞刺激因子升白，去甲腎上腺素升壓，糾正酸中毒，連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）等治療。急查血培養(yǎng)（陰性），血常規(guī)：WBC 0.22×109·L-1↓，N 0.02×109·L-1↓，PLT 10×109·L-1↓，Hb 104 g·L-1↓，CRP 333.1 mg·L-1↑。

10月20日，復(fù)查肝功能：ALT 1349.9 U·L-1↑，AST 6417 U·L-1↑；CK、CK-MB無法檢出?；颊咚闹珴窭浒榛ò摺⒛[脹較前明顯加重，氣喘明顯，血壓、指脈氧測不出，神志淺昏迷，并出現(xiàn)室顫、心搏驟停，病情危重，患者家屬要求放棄治療自動(dòng)出院。

患者住院期間ALT、AST、CK、CK-MB變化趨勢及相關(guān)用藥情況見圖 1。

2 討論

2.1 阿糖胞苷致RM的關(guān)聯(lián)性分析

患者入院后予阿糖胞苷聯(lián)合伊達(dá)比星治療急性非淋巴細(xì)胞性白血病，化療第6日出現(xiàn)肌肉劇烈疼痛，解深紅色尿等癥狀，CK值最高達(dá)44 709 U·L-1↑，可診斷為重度RM[3]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，感染是急性白血病發(fā)生RM的主要誘因[6-7]?；颊咴诨熀罅＜?xì)胞低下期出現(xiàn)發(fā)熱，有感染可能，但患者血培養(yǎng)陰性，使用廣譜抗菌藥物治療后癥狀改善不明顯，且粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱出現(xiàn)在患者CK升高、肌肉酸痛癥狀之后，考慮感染引起該患者RM的可能性不大。雖然高熱也有引起RM的報(bào)道，但多為近40℃的惡性高熱[8]?；颊甙l(fā)熱與雙下肢肌肉疼痛同時(shí)發(fā)生，且最高體溫僅有38.1℃，考慮發(fā)熱可能是RM的伴隨癥狀，而非導(dǎo)致RM的原因。

圖1 住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化趨勢

該患者在應(yīng)用阿糖胞苷第6日發(fā)生RM，符合阿糖胞苷已知的藥物不良反應(yīng)類型，且用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生有合理的時(shí)間關(guān)聯(lián)性。其合并用藥伊達(dá)比星目前無引起RM的報(bào)道，且在發(fā)生RM前2日已停用。雖然在發(fā)生RM后及時(shí)停用阿糖胞苷，但因疾病進(jìn)展較快，RM未能緩解。此外，用藥前患者體征正常，CK、CK-MB均在正常范圍，多臟器功能衰竭是在RM之后發(fā)生，RM發(fā)生與其原發(fā)病也無明確的相關(guān)性。阿糖胞苷與RM的諾氏評估量表評分為5分，表明該患者發(fā)生RM繼發(fā)多器官功能衰竭與阿糖胞苷“很可能”相關(guān)，屬于極少見的藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2 阿糖胞苷致RM繼發(fā)多器官功能衰竭原因分析

阿糖胞苷抑制DNA聚合酶，干擾體內(nèi)DNA的生物合成，從而阻滯腫瘤細(xì)胞增殖，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。有研究者認(rèn)為肌肉損傷可能與已知的阿糖胞苷觸發(fā)線粒體釋放細(xì)胞色素C的能力有關(guān)，從而嚴(yán)重影響骨骼肌產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）并導(dǎo)致橫紋肌溶解，同時(shí)低鉀血癥、低磷血癥和感染等因素可能增強(qiáng)阿糖胞苷對線粒體的作用[9]。

阿糖胞苷引發(fā)RM極為少見，通過檢索CNKI、萬方、PubMed等中外文數(shù)據(jù)庫，僅收集到阿糖胞苷致RM的病例報(bào)道2例，均為使用大劑量阿糖胞苷后出現(xiàn)了RM，1例死亡，1例預(yù)后不詳[9-10]。本例患者入院后使用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（100 mg q12 h），化療第6日出現(xiàn)RM，之后繼發(fā)電解質(zhì)紊亂、急性腎功能不全、肝功能不全、代謝性酸中毒、低蛋白血癥、感染等，雖然及時(shí)停藥，液體治療并啟動(dòng)CRRT等相關(guān)治療，但是患者病情進(jìn)一步惡化，最終發(fā)展成多器官功能衰竭?；仡櫾摬±?，患者處于化療后骨髓抑制狀態(tài)，并發(fā)感染，也是其疾病進(jìn)展迅速，繼發(fā)多器官功能衰竭的原因之一。電解質(zhì)紊亂也會(huì)引起RM[11-12]?；颊咴赗M發(fā)生后出現(xiàn)了嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂，考慮這也是患者RM逐漸加重的原因之一。其次，CK＞5000 U·L-1時(shí)即有腎臟替代治療的指征，患者10月19日晚啟動(dòng)CRRT治療時(shí)，CK已急劇升高至44 709 U·L-1，因此預(yù)后差。有研究指出，McMahon風(fēng)險(xiǎn)評分可以預(yù)測腎臟替代治療或?qū)е翿M患者的死亡率，McMahon評分6分及以上與CK水平大于5000 U·L-1相比，在預(yù)測腎臟替代治療風(fēng)險(xiǎn)方面具有更高的敏感性和特異性[13-14]。根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)，該患者女性（1分），10月18日即出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂（總鈣1.68 mmol·L-1）（2分），阿糖胞苷化療后出現(xiàn)RM（3分），總評分6分，應(yīng)盡早考慮CRRT腎臟保護(hù)治療。

3 小結(jié)

目前的病例報(bào)道及藥品說明書均僅提示在使用高劑量阿糖胞苷后可能發(fā)生RM，本例標(biāo)準(zhǔn)劑量下阿糖胞苷致重度RM繼發(fā)多器官功能衰竭的病例報(bào)道極為罕見，具有一定的臨床價(jià)值。結(jié)合患者診療經(jīng)過，在臨床使用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷時(shí)也應(yīng)充分意識到化療后骨髓抑制期間RM的可能性，并警惕其引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，迅速停藥并積極進(jìn)行液體治療，及時(shí)進(jìn)行McMahon風(fēng)險(xiǎn)評分，保護(hù)腎功能，同時(shí)及時(shí)處理感染、電解質(zhì)紊亂等潛在誘發(fā)因素。