鐵死亡與心血管疾病關(guān)系研究進(jìn)展

劉暢，李曉梅

作者單位：830054 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心

心血管疾病包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）、心律失常、心肌病、瓣膜性心臟病、先天性心血管病和心力衰竭［1］，其是導(dǎo)致全球范圍內(nèi)居民殘疾和死亡的主要原因之一［2］。眾所周知，心肌細(xì)胞死亡是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的基本病理特征。DIXON等［3］提出鐵死亡是一種非凋亡形式的細(xì)胞死亡，屬于新的程序性細(xì)胞死亡方式，其病理特征是脂質(zhì)過氧化和鐵過載，形態(tài)特征主要涉及線粒體變化，包括線粒體收縮、線粒體膜密度增加、嵴破壞和外膜破裂。近年來鐵死亡與癌癥和神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系已成為研究重點(diǎn)。本研究旨在綜述鐵死亡與心肌病、動(dòng)脈粥樣硬化、AMI、心肌缺血/再灌注損傷（myocardial ischemia/reperfusion injury，MIRI）、心力衰竭等心血管疾病的關(guān)系，以期為心血管疾病的治療提供新思路。

1 鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

鐵死亡涉及一系列復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，包括鐵代謝、脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝。研究表明，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1）可將細(xì)胞外的Fe3+轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核并轉(zhuǎn)化為Fe2+，F(xiàn)e2+與二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）結(jié)合后從細(xì)胞核中釋放出來，引發(fā)芬頓反應(yīng)，激活脂氧合酶，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物生成，導(dǎo)致鐵死亡［4］。氨基酸代謝涉及胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)XC-（由兩個(gè)亞基SLC3A2和SLC7A11組成）［5-6］和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4），其中逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)XC-抑制劑可減少胱氨酸攝取，進(jìn)而降低半胱氨酸水平。研究表明，鐵死亡和心血管疾病均可抑制谷胱甘肽（glutathione，GSH）產(chǎn)生，進(jìn)而使GPX4失活［7］及GSH向谷胱甘肽二硫化物轉(zhuǎn)化減少［8］，從而導(dǎo)致氨基酸代謝過程中發(fā)生脂質(zhì)過氧化和鐵死亡；此外，多不飽和脂肪酸還可通過激活?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4和溶血卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶3而誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡［9］。

2 鐵死亡與心血管疾病的關(guān)系

2.1 鐵死亡與心肌病的關(guān)系

2.1.1 阿霉素心肌病

心肌病是一組由異質(zhì)性因素引起的心肌和/或心電功能障礙，其死亡率較高［10］。阿霉素是第二代蒽環(huán)類化療藥物，是一種常用的抗腫瘤藥物，具有致命的心臟毒性，其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是心肌病，稱為阿霉素心肌?。?1］。TADOKORO等［12］研究發(fā)現(xiàn)，線粒體依賴性鐵死亡在阿霉素心肌病中具有重要作用，分析其機(jī)制如下：阿霉素可下調(diào)GPX4并通過阿霉素-Fe2+復(fù)合物導(dǎo)致線粒體中脂質(zhì)過氧化物增多，導(dǎo)致線粒體依賴性鐵死亡；此外，細(xì)胞凋亡也是多柔比星誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡的主要形式，且鐵死亡和細(xì)胞凋亡相互獨(dú)立。研究表明，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1聯(lián)合泛Caspase抑制劑Z-VAD FMK可以抑制鐵死亡和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制阿霉素誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞死亡［13］。此外，F(xiàn)ANG等［14］研究表明，阿霉素通過核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，NRF2）促進(jìn)血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HMOX1）表達(dá)，誘導(dǎo)局部血紅素降解，導(dǎo)致游離鐵釋放，進(jìn)一步誘導(dǎo)小鼠心肌組織鐵死亡，而鋅原卟啉Ⅳ是HMOX1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可減少阿霉素誘導(dǎo)的鐵死亡；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1或鐵螯合物右雷佐生可通過維持線粒體功能而預(yù)防脂質(zhì)過氧化和阿霉素心肌病，靶向線粒體抗氧化劑MitoTEMPO可通過特異性清除線粒體中脂質(zhì)過氧化物而減輕阿霉素心肌病。上述研究表明，HMOX1在阿霉素誘導(dǎo)的鐵死亡和阿霉素心肌病中起重要作用，且阿霉素心肌病與線粒體鐵超載和鐵死亡有關(guān)。2021年，HE等［15］體外實(shí)驗(yàn)和在體試驗(yàn)證實(shí)，鐵死亡、自噬和細(xì)胞凋亡與阿霉素心臟毒性有關(guān)。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是綠茶中的多酚類化合物，也是一種天然抗氧化劑，其可上調(diào)AMP活化蛋白激酶α2，激活適應(yīng)性自噬，減少鐵沉積，抑制活性氧過量產(chǎn)生并糾正異常脂質(zhì)代謝，從而逆轉(zhuǎn)阿霉素心肌病發(fā)病過程中的鐵死亡。同樣，SUN等［16］研究證實(shí)，抗氧化劑褪黑激素可有效抑制線粒體脂質(zhì)過氧化并減少多柔比星誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡。

綜上，阿霉素心肌病發(fā)病過程涉及多種形式的細(xì)胞死亡，其中鐵死亡是一個(gè)關(guān)鍵的死亡形式。因此，靶向鐵死亡可能是防治阿霉素心肌病的有效方法。

2.1.2 糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）

DCM被定義為糖尿病患者在無冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、瓣膜性心臟病和其他常見心血管疾病危險(xiǎn)因素的情況下出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能紊亂［17］，其發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一為活性氧過量產(chǎn)生［18］，而活性氧的積累又可以誘導(dǎo)鐵死亡［19］。因此，鐵死亡可能參與DCM的發(fā)生發(fā)展。研究表明，鐵死亡抑制劑輔酶Q10和維生素E可能通過抑制氧化應(yīng)激來保護(hù)糖尿病動(dòng)物模型的心?。?0-21］。GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一，其缺乏會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，引起高脂肪、高蔗糖飲食小鼠心肌代謝紊亂［22］。相反，GPX4過表達(dá)可以減輕線粒體功能障礙并保護(hù)心臟免受糖尿病損傷［23］。近年研究表明，NRF2激動(dòng)劑蘿卜硫素通過腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine activated protein kinase，AMPK）/NRF2信號(hào)通路抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制鐵死亡并預(yù)防DCM［24］。

2.1.3 膿毒癥心肌病

膿毒癥心肌病是由膿毒癥引起的嚴(yán)重危及患者生命安全的并發(fā)癥［25］。LI等［26］研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥心肌病模型中，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1或鐵螯合物右雷佐生可以減少脂多糖誘導(dǎo)的鐵死亡，而鐵死亡誘導(dǎo)劑索拉非尼和Erastin可加劇脂多糖誘導(dǎo)的心肌損傷，提示鐵死亡可能參與膿毒癥心肌病的發(fā)生發(fā)展。

綜上，鐵死亡在心肌病發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，其抑制劑有望成為治療心肌病的一種新策略。

2.2 鐵死亡與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化是一種主要累及主動(dòng)脈和中動(dòng)脈的慢性炎癥性疾病［27］。MARTINET等［28］認(rèn)為，斑塊內(nèi)出血、鐵沉積和脂質(zhì)過氧化是人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的常見病理特征。GUO等［29］研究發(fā)現(xiàn)，GPX4過表達(dá)可抑制脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而延緩ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病理進(jìn)程，而脂質(zhì)過氧化積累是鐵死亡的病理特征之一，推測(cè)鐵死亡在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。CD98重鏈又稱為溶質(zhì)載體家族3成員2，其是逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)XC-的組成部分。研究表明，逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)XC-抑制劑可觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并導(dǎo)致鐵死亡，而血管平滑肌細(xì)胞中CD98重鏈增多有助于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成［30］。BAI等［31］研究表明，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1可以通過減輕小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、脂質(zhì)過氧化及降低鐵含量而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。眾所周知，糖尿病可能并發(fā)血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化。MENG等［32］研究表明，鐵死亡可參與糖尿病性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。在高糖和高脂處理的細(xì)胞模型中，HMOX1缺乏可減少細(xì)胞中的鐵過載、活性氧的產(chǎn)生及減輕脂質(zhì)過氧化，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡［33］，提示HMOX1可能是糖尿病性動(dòng)脈粥樣硬化的治療靶點(diǎn)，靶向鐵死亡可能成為動(dòng)脈粥樣硬化新的治療方法。

2.3 鐵死亡與AMI的關(guān)系

PARK等［34］研究發(fā)現(xiàn)，AMI發(fā)病期間GPX4表達(dá)下調(diào)可誘導(dǎo)鐵死亡，導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡和心肌損傷。BABA等［35］研究表明，雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）可通過減少活性氧的產(chǎn)生而抑制細(xì)胞死亡、鐵死亡及減輕左心室重塑。miRNA-23a-3p富集在源自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體中［36］，其靶基因是DMT1。研究表明，源自人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體通過miRNA-23a-3p/DMT1軸抑制鐵死亡并介導(dǎo)AMI小鼠的心肌修復(fù)［37］。上述研究表明，鐵死亡與AMI的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，故抑制鐵死亡可能是心肌梗死精準(zhǔn)治療的新策略。HUANG等［38］通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法篩選AMI患者外周血中特異性表達(dá)的鐵死亡相關(guān)基因，并基于絲裂原活化蛋白激酶3（mitogen-activated protein kinase 3，MAPK3）、WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域磷酸肌醇相互作用蛋白2（WD repeat domain，phosphoinositide interacting 2，WIPI2）和電壓依賴性陰離子通道3（voltage dependent anion channel 3，VDAC3）構(gòu)建了AMI診斷模型，這為AMI的診斷提供了新方法。

研究表明，糖尿病可抑制缺血心肌側(cè)支循環(huán)的建立，加重心肌損傷，故該病患者AMI發(fā)生率和死亡率均較高［39］。糖尿病會(huì)提高梗死心肌中活性氧水平［40］，而活性氧被認(rèn)為是鐵死亡的重要信號(hào)［41］。上述研究表明，鐵死亡可能參與糖尿病合并AMI的病理過程，但尚缺乏證據(jù)支持，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4 鐵死亡與MIRI的關(guān)系

MIRI指冠狀動(dòng)脈部分或完全閉塞后再灌注引起的心肌損傷加重的病理過程。TANG等［42］研究表明，泛素特異性肽酶7表達(dá)上調(diào)可激活p53腫瘤蛋白/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1信號(hào)通路，從而促進(jìn)MIRI模型大鼠發(fā)生鐵死亡。研究表明，氧化磷脂酰膽堿可導(dǎo)致線粒體功能障礙和鈣瞬變中斷，并在MIRI期間通過鐵死亡導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，而干預(yù)氧化磷脂酰膽堿可預(yù)防MIRI患者發(fā)生鐵死亡［43］。FENG等［44］研究表明，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1、右雷佐生或Liproxstatin-1預(yù)處理可以減輕MIRI模型小鼠的心肌損傷，其中Liproxstatin-1的主要作用是減少線粒體活性氧的產(chǎn)生、提高GPX4水平及降低電壓依賴性陰離子通道1（voltage dependent anion channel 1，VDAC1）水平。花青素存在于大多數(shù)植物中，其主要成分花青素-3-葡萄糖苷（cyanidin 3-glucoside，C3G）具有很強(qiáng)的抗氧化活性，能有效清除自由基，保護(hù)心臟［45］。研究表明，鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3能有效提高活性氧水平，而C3G可有效降低活性氧水平，減輕氧化應(yīng)激，降低Fe2+含量，下調(diào)TFR1表達(dá)并上調(diào)鐵蛋白重鏈1表達(dá)，抑制鐵死亡并減輕MIRI模型的心肌損傷［46］。同樣地，從蛇麻草中分離出的黃腐酚也被證實(shí)可以降低鐵死亡標(biāo)志物Ptgs2、Acsl4 mRNA相對(duì)表達(dá)量，其對(duì)MIRI誘導(dǎo)的鐵死亡損傷具有潛在治療作用［47］。此外，源自骨間充質(zhì)干細(xì)胞的lncRNA miR9-3宿主基因miR9-3hg通過調(diào)節(jié)pumilio RNA結(jié)合家族成員2/過氧化物酶6軸而減少M(fèi)IRI模型小鼠的鐵死亡，并在體外實(shí)驗(yàn)和在體試驗(yàn)中均顯示出了心臟保護(hù)作用［48］。

糖尿病MIRI的病理過程與鐵死亡有關(guān)。WANG等［49］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病通過降低AMPK、誘導(dǎo)與NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）相關(guān)的氧化應(yīng)激和程序性細(xì)胞死亡而加劇MIRI。同時(shí)，LI等［50］研究發(fā)現(xiàn)，抑制鐵死亡可以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激損傷，延緩糖尿病MIRI進(jìn)展，但具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。此外，鐵死亡還參與心臟移植相關(guān)MIRI，鐵死亡主要通過將中性粒細(xì)胞募集到移植心臟而參與MIRI，且移植前抑制鐵死亡可減輕MIRI及左心室重構(gòu)，進(jìn)而改善心臟移植患者預(yù)后［51］。

2.5 鐵死亡與心力衰竭的關(guān)系

心力衰竭是一組臨床綜合征，主要由心臟結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致心排血量不足所致［52］，其中心肌細(xì)胞丟失在心力衰竭發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。程序性細(xì)胞死亡如自噬和鐵死亡發(fā)生在心力衰竭階段，研究表明，敲除Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）或NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4）基因可抑制鐵死亡和自噬，從而減輕心肌細(xì)胞損傷并延緩心力衰竭進(jìn)展；此外，在壓力超負(fù)荷導(dǎo)致的心力衰竭中也觀察到鐵死亡［53］。LIU等［54］研究表明，葛根素通過促進(jìn)GPX4和鐵載蛋白1表達(dá)而抑制NOX4表達(dá)，進(jìn)而抑制鐵死亡，提高大鼠細(xì)胞活力，減少經(jīng)erastin或異丙腎上腺素（isoproterenol，ISO）處理的H9C2心肌細(xì)胞死亡并延緩心力衰竭進(jìn)展。NITENBERG等［55］研究表明，鐵螯合劑去鐵胺可通過抑制氧自由基生成而改善2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，這可能是逆轉(zhuǎn)糖尿病心力衰竭患者心功能惡化的新靶點(diǎn)，但去鐵胺存在毒性作用且其t1/2較短，故鐵死亡在心力衰竭中的作用仍有待進(jìn)一步研究。

2.6 鐵死亡與其他類型心血管疾病的關(guān)系

高血壓是一種常見的心血管疾病。目前，關(guān)于高血壓與鐵死亡之間關(guān)系的研究報(bào)道較少。YANG等［56］研究表明，高血壓大鼠大腦中GPX4和GSH減少可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和鐵過載，從而誘發(fā)高血壓腦損傷。Elabela是Apelin受體的內(nèi)源性配體，主要在心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（cerebral microvascular endothelial cells，CMVEC）中表達(dá)。ZHANG等［57］通過探討Elabela對(duì)高血壓的影響發(fā)現(xiàn)，在血管緊張素Ⅱ處理的CMVEC和高血壓模型小鼠中，Elabela可抑制心臟氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、纖維化和鐵死亡，從而抑制高血壓模型小鼠發(fā)生心室重塑。故推測(cè)鐵死亡可能與高血壓有關(guān)，其可導(dǎo)致高血壓靶器官損傷。主動(dòng)脈夾層（aortic dissection，AD）是一類死亡率很高的心血管疾?。?8］。ZOU等［59］研究表明，鐵死亡是Stanford A型AD的重要病理機(jī)制。眾所周知，平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMC）丟失是AD的重要發(fā)病機(jī)制，而鐵死亡參與了SMC丟失和AD進(jìn)展過程，研究表明，新型鐵死亡抑制劑BRD4770可抑制炎癥反應(yīng)，減輕脂質(zhì)過氧化，抑制AD模型小鼠SMC鐵死亡，從而防止AD形成［60］。

近年研究表明，鐵死亡與心律失?？赡芟嚓P(guān)［61-62］。鐵過載通過促進(jìn)線粒體中活性氧生成和膜電位去極化而導(dǎo)致心律失常，而線粒體功能障礙是鐵死亡的主要特征之一［61］。頻繁飲酒會(huì)通過促進(jìn)鐵過載而導(dǎo)致鐵死亡，進(jìn)而增加心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［62］。而鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1可降低小鼠因頻繁飲酒引起的心房顫動(dòng)易感性［63］。因此，鐵死亡可能是未來治療心律失常的潛在靶標(biāo)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，鐵死亡是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的方式，可與其他類型程序性細(xì)胞死亡方式共同參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，包括心肌病、動(dòng)脈粥樣硬化、AMI、MIRI、心力衰竭、高血壓、心律失常和AD等。但鐵死亡與其他類型心血管疾?。òò昴ば孕呐K病）的關(guān)系研究鮮有報(bào)道。此外，除了FDA批準(zhǔn)的鐵螯合劑DXZ和去鐵酮（deferiprone，DFP）可用于治療彌散性血管內(nèi)凝血和AMI外［64-65］，大多數(shù)關(guān)于鐵死亡與心血管疾病關(guān)系的研究?jī)H在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型中得到證實(shí)，臨床證據(jù)有限。再者，由于鐵死亡抑制劑具有毒性、不穩(wěn)定性和t1/2短等特點(diǎn)，其在人體中的應(yīng)用受到很大限制。LIN等［66］研究發(fā)現(xiàn)，自組裝吲哚菁綠卵磷脂可用于增強(qiáng)磁共振/光聲成像及降低鐵毒性，為鐵過載患者個(gè)體化診療提供借鑒。未來仍需要開發(fā)適用于鐵死亡診斷的檢測(cè)方法及尋找鐵死亡特征性生物標(biāo)志物。

作者貢獻(xiàn)：李曉梅進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；劉暢進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。