以肺栓塞為表現(xiàn)的絨毛膜上皮癌肺轉(zhuǎn)移一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馬冉，江倩，顧瑩瑩，王欣璐，陳揚(yáng)航，沈毅，王濤，洪城，郭文亮，王健，張挪富，劉春麗

作者單位：1.510120 廣東省廣州市，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 廣州呼吸健康研究院 呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 2.510120 廣東省廣州市，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

絨毛膜上皮癌（choriocarcinoma，CCA）是一種惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，起源于胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞，可分為妊娠性CCA和非妊娠性CCA，其中前者多發(fā)生在子宮，常繼發(fā)于流產(chǎn)、葡萄胎、早產(chǎn)，其重要發(fā)病原因?yàn)樘ケP(pán)殘留、宮內(nèi)妊娠絨毛栓子，且好發(fā)于育齡期女性；后者多見(jiàn)于中年男性，多由胚胎時(shí)期原始生殖細(xì)胞異常分化導(dǎo)致，其常見(jiàn)的發(fā)病部位為性腺，也有少部分發(fā)生在性腺外［1］。血行轉(zhuǎn)移是CCA的轉(zhuǎn)移方式，其最易轉(zhuǎn)移至肺部，肺部影像學(xué)檢查表現(xiàn)為類圓形軟組織影，密度可不均勻，增強(qiáng)呈輕-中度強(qiáng)化。CCA肺轉(zhuǎn)移在臨床上很少見(jiàn)，是肺栓塞的罕見(jiàn)病因，易漏診，死亡率較高［2］。目前，CCA已成為可治愈的惡性腫瘤之一，但患者容易出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)，而這是導(dǎo)致治療失敗的重要原因，因而肺轉(zhuǎn)移灶、肺栓塞的診斷和處理成為臨床治療的難點(diǎn)。本文報(bào)道1例以肺栓塞為表現(xiàn)的CCA肺轉(zhuǎn)移患者的診療過(guò)程，并通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析該病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后，以期為該類患者的診療提供參考。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女性，46歲，公司職員，因“反復(fù)咳嗽、活動(dòng)后氣促1年余，加重1周”于2020-02-03入住廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院。1年余前（2019年1月）患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性刺激性咳嗽，以干咳為主，偶有少量白色黏痰，偶有胸部隱痛，伴活動(dòng)后氣促（爬2層樓梯后明顯），無(wú)畏寒發(fā)熱、無(wú)咯血、無(wú)脫發(fā)、無(wú)口腔潰瘍、無(wú)皮疹、無(wú)關(guān)節(jié)疼痛、無(wú)雷諾現(xiàn)象。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門(mén)診就診，胸部CT檢查顯示，雙肺多發(fā)斑片影，考慮肺部感染，予以抗感染治療后癥狀緩解不明顯。2019年8月患者至廣州某三級(jí)甲等醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療，胸部CT檢查顯示，雙肺多發(fā)斑片影，考慮肺部感染，真菌肺炎待排。予以抗感染治療，癥狀仍無(wú)改善，建議患者進(jìn)行抗真菌治療，患者拒絕，自行服用中藥治療（具體不詳），癥狀反復(fù)。1周前患者出現(xiàn)咳嗽、活動(dòng)后氣促癥狀加重（爬1層樓梯后明顯），無(wú)畏寒、發(fā)熱等不適。為進(jìn)一步診治，遂至本院就診。既往手術(shù)史：2001年、2016年在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院分別行剖宮產(chǎn)術(shù)，2016年在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行絕育手術(shù)?；橛罚阂鸦橐延?，G4P2（育有1兒1女，分別于2000年、2002年在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行藥物流產(chǎn)，此后放置節(jié)育環(huán)14年，2014年取環(huán)。2015年底再次妊娠，妊娠期反復(fù)陰道出血，未查明原因。2016年第2次行剖宮產(chǎn)術(shù)，自訴當(dāng)時(shí)手術(shù)醫(yī)生口述羊水呈褐色，產(chǎn)后行絕育手術(shù)）。月經(jīng)史：13歲初潮，月經(jīng)周期30 d，經(jīng)期5～7 d；末次月經(jīng)：2019-12-05，2017年1月開(kāi)始月經(jīng)周期不規(guī)律（50～60 d），量少，持續(xù)10 d左右，色暗紅，無(wú)痛經(jīng)，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次進(jìn)行宮頸癌篩查，未見(jiàn)異常。入院查體：體溫36.0 ℃，脈搏127次/min，呼吸頻率20次/min，血壓129/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。血氧飽和度96%，雙肺呼吸音稍弱，右肺可聞及少許濕啰音。心臟、腹部查體無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、血?dú)夥治觥⒀?、肝功能、心肌損傷標(biāo)志物、凝血功能、結(jié)核菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T cell spot test of tuberculosis infection，TB-SPOT）、痰結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測(cè)、易栓癥三項(xiàng)（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ）、抗心磷脂抗體、抗核抗體譜、類風(fēng)濕因子、血管炎三項(xiàng)（腎小球基底膜、蛋白酶、抗髓過(guò)氧化酶）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體未見(jiàn)異常。D-二聚體959 μg/L（參考范圍：0～500 μg/L）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）94 mm/1 h（參考范圍：0～20 mm/1 h）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）50 mg/L（參考范圍：≤10 mg/L）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）23.5 μg/L（參考范圍：0～17.5 μg/L）、人細(xì)胞角蛋白21-1片段（cytokeratin 21-1 fragment，CYFRA21-1）4.0 μg/L（參考范圍：0.1～3.3 μg/L）。心電圖、心臟彩超、雙側(cè)下肢靜脈超聲、下腔靜脈及髂靜脈超聲未見(jiàn)異常。2020-02-04胸部CT平掃檢查顯示，右上肺、右下肺多發(fā)斑片影，見(jiàn)圖1。肺動(dòng)脈CT血管造影（CT angiography of pulmonary artery，CTPA）檢查顯示，右肺動(dòng)脈干、右中下肺及右上肺尖后段動(dòng)脈完全性栓塞，右上肺前段動(dòng)脈不完全栓塞，需注意肺動(dòng)脈內(nèi)腫瘤；右肺多發(fā)炎癥及肺栓塞；左下肺后外基底段多發(fā)炎癥，見(jiàn)圖2。2020-02-06正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PET-CT）檢查顯示，右肺動(dòng)脈主干-右上肺動(dòng)脈開(kāi)口條狀不均勻稍低密度影，中-高度糖代謝不均勻增高，最大截面4.1 cm×2.3 cm，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值4.0～8.9，考慮惡性病變可能；右肺各葉及左下肺后、外基底段多發(fā)病灶，最大截面2.3 cm×1.9 cm，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值3.0～4.0，糖代謝輕-中度增高，見(jiàn)圖3。臨床綜合考慮：（1）肺栓塞（低危組）。（2）肺動(dòng)脈肉瘤？（3）雙肺多發(fā)陰影原因待查（肺血管相關(guān)腫瘤？）。給予抗凝治療〔住院期間給予依諾肝素鈉注射液（杭州九源基因工程有限公司生產(chǎn)，藥品批號(hào)：432185）0.6 ml/次、1次/12 h皮下注射；出院后給予利伐沙班片（德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，藥品批號(hào)：1210502005）15 mg/次、2次/d口服，3周后調(diào)整為20 mg/次、1次/d口服〕?？鼓委?個(gè)月后，患者咳嗽咳痰、活動(dòng)后氣促癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院。2020-03-11擬復(fù)查返院。2020-03-12復(fù)查胸部CT平掃顯示，右上肺、右下肺多發(fā)斑片影較前吸收，見(jiàn)圖4。復(fù)查CTPA顯示：（1）右肺動(dòng)脈干及右肺動(dòng)脈分支完全性栓塞（血栓？瘤栓？）較前進(jìn)展；右肺多發(fā)炎癥較前吸收，擬合并肺栓塞；左下肺后外基底段多發(fā)炎癥同前，見(jiàn)圖5。復(fù)查D-二聚體為415 μg/L，ESR為42 mm/1 h。2020-03-13行經(jīng)皮肺動(dòng)脈腔內(nèi)組織活檢術(shù)，術(shù)后病理檢查顯示，肺動(dòng)脈組織中有形態(tài)不一、多核、胞質(zhì)豐富的合體滋養(yǎng)細(xì)胞，混有形態(tài)一致、細(xì)胞界限清楚、胞質(zhì)透亮的細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞，見(jiàn)圖6。診斷為右肺動(dòng)脈CCA。免疫組化檢查結(jié)果顯示，β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）陽(yáng)性，見(jiàn)圖7。為明確CCA是否還有其他病灶，查血清β-HCG為95 204 U/L（參考范圍：＜5 U/L），婦科查體、婦科B超和上腹部、盆腔、顱腦MRI平掃及增強(qiáng)未見(jiàn)明顯異常。最終診斷：（1）CCA肺轉(zhuǎn)移〔Ⅲ期，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）預(yù)后評(píng)分15分，高危組〕，（2）肺栓塞：絨癌癌栓?；颊哂?020-03-23、2020-04-16行注射用奈達(dá)鉑（吉林恒金藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，藥品批號(hào)：20190824）110 mg＋白蛋白紫杉醇（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，藥品批號(hào)：20191012）380 mg（TP方案）化療2個(gè)療程。2020-04-15，復(fù)查β-HCG為234 U/L；復(fù)查胸部CT平掃顯示，右上肺、右下肺多發(fā)斑片影較前吸收，見(jiàn)圖8。

圖1 患者2020-02-04胸部CT平掃檢查結(jié)果Figure 1 Chest CT plain scan results of the patient at 2020-02-04

圖2 患者2020-02-04肺動(dòng)脈CT血管造影檢查結(jié)果Figure 2 Pulmonary artery CT angiography examination results of the patient at 2020-02-04

圖3 患者正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像檢查結(jié)果Figure 3 Positron emission computed tomography results of the patient

圖4 患者2020-03-12胸部CT平掃檢查結(jié)果Figure 4 Chest CT plain scan results of the patient at 2020-03-12

圖5 患者2020-03-12肺動(dòng)脈CT血管造影檢查結(jié)果Figure 5 Pulmonary artery CT angiography examination results of the patient at 2020-03-12

圖6 患者經(jīng)皮肺動(dòng)脈腔內(nèi)組織病理檢查結(jié)果（HE染色，×100）Figure 6 Pathological examination results of the patient's percutaneous pulmonary artery lumen tissue

圖7 患者經(jīng)皮肺動(dòng)脈腔內(nèi)組織免疫組化檢查結(jié)果（HE染色，×100）Figure 7 Immunohistochemical examination results of the patient's percutaneous pulmonary artery lumen tissue

圖8 患者2020-04-15胸部CT平掃檢查結(jié)果Figure 8 Chest CT plain scan results of the patient at 2020-04-15

2 討論

CCA是一種滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)生惡變的高度惡性腫瘤，與正?；虍惓Ｈ焉锵嚓P(guān)，其發(fā)病率為（1～9）/40 000次妊娠［3］。CCA大多起源于性腺，可能侵及子宮和周圍器官，常伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別是肺轉(zhuǎn)移。原發(fā)性性腺外絨毛膜上皮癌（primary extragenital choriocarcinoma，PEC）一般發(fā)生在機(jī)體中線部位，如縱隔、腹膜后、松果體及顱內(nèi)中間位置，男性多見(jiàn)［4-5］。原發(fā)性肺動(dòng)脈絨毛膜上皮癌（primary pulmonary choriocarcinoma，PPC）指原發(fā)于肺部的CCA，1977年首次被報(bào)道，迄今為止，僅有73例PPC在英文文獻(xiàn)中被報(bào)道［6-8］。PPC多見(jiàn)于男性，中位發(fā)病年齡為男60歲、女31歲，其常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣促、胸痛、咯血、體質(zhì)量下降。PPC患者血清β-HCG常明顯升高，術(shù)后β-HCG可下降至參考范圍，因而β-HCG可作為評(píng)價(jià)治療效果的指標(biāo)。PPC患者影像學(xué)檢查多以單發(fā)肺結(jié)節(jié)為主（約10%的患者通過(guò)體檢發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)后診斷為PPC），PET-CT檢查提示糖代謝輕-中度增高［9-10］。

根據(jù)《妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診斷與治療指南（第四版）》［3］，本例患者符合妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、CCA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者有過(guò)妊娠史（G4P2，藥物流產(chǎn)2次）；（2）血清β-HCG明顯升高，婦科B超和上腹部、盆腔、顱腦MRI平掃及增強(qiáng)排除妊娠殘留或再次妊娠可能；（3）經(jīng)皮肺動(dòng)脈腔內(nèi)組織病理檢查診斷為CCA。根據(jù)FIGO解剖分期及預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，本例患者為CCA Ⅲ期（病變轉(zhuǎn)移至肺部），F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分15分，高危組（年齡＞39歲，末次妊娠為足月產(chǎn)，妊娠終止至化療開(kāi)始間隔＞12個(gè)月，β-HCG 95 204 U/L，腫瘤最大截面4.1 cm×2.3 cm，轉(zhuǎn)移瘤1～4個(gè)，多藥化療），預(yù)后較差。另外，根據(jù)PPC及CCA易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，本例患者考慮為CCA肺轉(zhuǎn)移。典型的CCA病理表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞多樣性（由合體滋養(yǎng)層、細(xì)胞滋養(yǎng)層及中間滋養(yǎng)層細(xì)胞組成）及免疫組化檢查結(jié)果顯示β-HCG、肌酸激酶、上皮細(xì)胞膜抗原陽(yáng)性［11］。本例患者病理檢查可見(jiàn)合體滋養(yǎng)細(xì)胞及細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，免疫組化檢查結(jié)果顯示β-HCG陽(yáng)性，符合CCA的病理表現(xiàn)。

CCA易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞瘤栓可隨血液流動(dòng)至肺內(nèi)，形成肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，而流動(dòng)至肺動(dòng)脈腔內(nèi)時(shí)可形成肺栓塞和/或肺動(dòng)脈高壓［12］。但目前以肺栓塞為表現(xiàn)的CCA肺轉(zhuǎn)移臨床上并不多見(jiàn)，目前僅見(jiàn)數(shù)例文獻(xiàn)報(bào)道［13-17］。近年來(lái)隨著人們對(duì)肺栓塞認(rèn)識(shí)的加深，肺栓塞的診斷率逐年上升。來(lái)自國(guó)內(nèi)60多家大型醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，住院患者出現(xiàn)肺栓塞的比例從1997年的0.26‰上升到2008年的1.45‰［18］。但由于肺栓塞的主要臨床表現(xiàn)為咯血、咳嗽咳痰、胸痛、活動(dòng)后氣促等非特異性癥狀，臨床上常容易漏診、誤診。研究表明，CCA肺轉(zhuǎn)移易被誤診為肺炎、肺結(jié)核［17，19-20］。本例患者以咳嗽、胸痛、活動(dòng)后氣促為首發(fā)癥狀，曾多次就診于外院，多次行胸部CT平掃檢查發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)性病灶，外院考慮為肺部感染，予以抗感染治療效果欠佳。入住本院后首先確診為肺栓塞，后進(jìn)一步確診為CCA肺轉(zhuǎn)移。因而應(yīng)提高對(duì)肺栓塞的認(rèn)識(shí)，育齡期婦女若以咳嗽、氣促肺轉(zhuǎn)移為主要臨床表現(xiàn)時(shí)應(yīng)重視是否存在肺栓塞可能。

確診肺栓塞后，除了明確危險(xiǎn)分層外，還應(yīng)確定病因，這對(duì)患者治療策略的制定和療程評(píng)估至關(guān)重要。WATANABE等［21］研究提示，育齡期婦女出現(xiàn)肺栓塞和/或肺動(dòng)脈高壓時(shí)，應(yīng)完善血清β-HCG，以明確是否存在CCA。近年來(lái)經(jīng)皮肺動(dòng)脈內(nèi)組織活檢輔助診斷肺動(dòng)脈內(nèi)病變的報(bào)道越來(lái)越多［22-23］，相關(guān)技術(shù)也越來(lái)越成熟。本例患者經(jīng)皮肺動(dòng)脈內(nèi)組織病理檢查確診為CCA。

化療是臨床上治療CCA的主要方式，通常還輔以介入、放療、手術(shù)等綜合治療，低危組〔妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤分期（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）評(píng)分≤6分〕患者對(duì)放線菌素D或甲氨蝶呤單藥化療耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較低，而高危組患者則需進(jìn)行多藥聯(lián)合化療，且多數(shù)CCA患者經(jīng)化療后肺轉(zhuǎn)移灶即可消失［24］。EMA/CO化療方案是目前公認(rèn)的治療CCA高危組患者的一線化療方案，具有緩解迅速、毒性低的特點(diǎn)［25］。對(duì)于初治化療耐藥的患者，需采取更換方案的挽救性化療或手術(shù)切除耐藥病灶，而EMA/EP化療方案是EMA/CO化療方案耐藥患者的有效補(bǔ)救方案。接受初步EMA/CO化療方案治療的已轉(zhuǎn)移的CCA高危組患者的疾病緩解率達(dá)66.7%，接受經(jīng)含鉑方案挽救性化療、手術(shù)切除殘留病灶等綜合治療的患者疾病緩解率達(dá)93.3%，且患者5年生存率為78%［26］。

3 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，CCA肺轉(zhuǎn)移臨床罕見(jiàn)，極易漏診。CCA除了有妊娠史、血清β-HCG升高外，還可存在月經(jīng)延遲、異常陰道流血現(xiàn)象。本例患者G2P4，2017年1月開(kāi)始出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂（經(jīng)期延長(zhǎng)、經(jīng)量少、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)），血清β-HCG升高，這些均提示妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病可能。臨床工作中常容易忽略患者婚育史、月經(jīng)史，這是導(dǎo)致患者漏診的重要原因。因此，應(yīng)不斷提高臨床醫(yī)生對(duì)CCA肺轉(zhuǎn)移的診治水平。

作者貢獻(xiàn)：馬冉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文撰寫(xiě)；馬冉、江倩、顧瑩瑩進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；王欣璐、陳揚(yáng)航、沈毅進(jìn)行資料收集；王濤、洪城、郭文亮、王健、張挪富進(jìn)行資料整理；劉春麗進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。