肺動(dòng)脈高壓合并鐵缺乏的現(xiàn)狀、機(jī)制、治療研究進(jìn)展

任韜婕，戴海龍

作者單位：650051 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院心血管內(nèi)科 云南省心血管疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室云南省心臟疾病臨床醫(yī)學(xué)中心

肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）指多種原因?qū)е碌姆蝿?dòng)脈壓力升高，包括毛細(xì)血管前PH、毛細(xì)血管后PH、混合性PH。肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）屬于毛細(xì)血管前PH，特指孤立性肺動(dòng)脈壓力升高，而左心房與肺靜脈壓力正常，主要由肺小血管本身病變導(dǎo)致的肺動(dòng)脈阻力增加引起［1］。鐵是各種重要的生物過程中的必需元素，包括氧轉(zhuǎn)運(yùn)（作為血紅蛋白中的血紅素）、DNA生物合成（作為核糖核苷酸還原酶的輔因子）和ATP合成（作為枸櫞酸循環(huán)和電子傳遞鏈中許多蛋白質(zhì)的輔因子）［2-3］。然而鐵缺乏（iron deficiency，ID）是一種全身性疾病，可以從多個(gè)方面影響人體生理功能或參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展［4］。近年相關(guān)研究表明，ID普遍存在于多種類型PH患者中，其會降低患者的運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量，而適當(dāng)?shù)难a(bǔ)鐵治療可改善患者預(yù)后［5-8］。但目前國內(nèi)外關(guān)于PAH合并ID的研究較少?；诖耍疚木C述了PAH合并ID的現(xiàn)狀、機(jī)制、治療研究進(jìn)展，以期為PAH合并ID的診治提供借鑒。

1 PAH的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

PAH是一種以肺動(dòng)脈壓力持續(xù)升高和肺血管重構(gòu)為主要特征的惡性進(jìn)展性心血管疾病，其血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)右心導(dǎo)管檢查（right heart catheterization，RHC）測量的平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同時(shí)肺小動(dòng)脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg及肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）＞3 Wood單位［9］。2018年第六屆世界PH學(xué)術(shù)會議將診斷PH的mPAP閾值調(diào)整為＞20 mmHg，即將mPAP處于21～24 mmHg的患者也診斷為PAH［10］，因?yàn)橐延醒芯勘砻?，即使各種類型PH患者mPAP處于輕度升高狀態(tài)（即mPAP處于21～24 mmHg），其病死率也會增加［11］?！?022 ESC/ERS肺高血壓診斷和治療指南》［12］將PAH的血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)更改為：海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)RHC測量的mPAP＞20 mmHg，同時(shí)PAWP≤15 mmHg及PVR＞2 Wood單位。

2 ID的定義及其對PAH患者的影響

國際上常采用血清鐵蛋白（serum ferritsn，SF）及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）評估鐵狀態(tài)［13-14］。而心血管疾病領(lǐng)域常用的ID定義來自一項(xiàng)關(guān)于心力衰竭的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)，即SF＜100 μg/L，或SF為100～299 μg/L且TSAT＜20%［15］。ID可以根據(jù)其特征分為絕對性ID以及功能性ID，其中絕對性ID是鐵攝入量不足、吸收受損或慢性失血導(dǎo)致的鐵儲存不足，與全身鐵供應(yīng)減少相關(guān)；功能性ID指循環(huán)鐵減少，可能與多數(shù)心血管疾病中的持續(xù)炎癥狀態(tài)相關(guān)［16-18］。

研究顯示，PAH患者肺血管病變的特征為不同程度的血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及肥大細(xì)胞，而血管周圍炎癥可導(dǎo)致肺血管重塑［19］。COTRONEO等［20］研究顯示，喂食缺鐵飲食的小鼠表現(xiàn)出明顯的肺血管重塑。FRISE等［21］研究顯示，缺氧時(shí)合并ID的PH患者肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）上升幅度大于未合并ID的PH患者，而靜脈輸注鐵劑后，合并ID的PH患者PASP降低幅度大于未合并ID的PH患者，提示ID或可加重PAH患者缺氧時(shí)的肺血管收縮及肺血管重塑。

全身鐵水平由膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin，F(xiàn)PN）及鐵調(diào)素通過調(diào)節(jié)鐵吸收和循環(huán)釋放（部位分別為腸道和脾臟）調(diào)控，其中FPN存在于肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary arterial smooth muscle cell，PASMC）中，并受鐵調(diào)素自主調(diào)節(jié)［22］。LAKHAL-LITTLETON等［22］研究顯示，在全身鐵水平處于參考范圍且不合并貧血的情況下，敲入fpnC326Y基因的模型小鼠PASMC內(nèi)鐵調(diào)素-FPN軸失調(diào)，導(dǎo)致ID，進(jìn)而導(dǎo)致小鼠發(fā)生PAH及右心衰竭，提示ID可誘發(fā)PAH。

多項(xiàng)研究表明，無論是否存在貧血，ID均可導(dǎo)致PAH患者6分鐘步行距離（6-minute walking distance，6MWD）變短、N末端腦鈉肽前體（N terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平升高、心臟指數(shù)（cardiac index，CI）降低、mPAP升高、NYHA分級變差，提示ID可降低PAH患者運(yùn)動(dòng)能力及心功能［23-26］。

3 PAH合并ID的現(xiàn)狀、機(jī)制、治療

3.1 PAH合并ID的現(xiàn)狀

研究顯示，43%～45%的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）患者和46%的系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)PAH患者存在ID［14，24］。一項(xiàng)回顧性研究選取了251例PAH患者，并根據(jù)PAH分型將其分為IPAH組、先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease，CHD-PAH）組、結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH）組、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）組，結(jié)果顯示，四組均有患者發(fā)生ID，且CTD-PAH組ID發(fā)生率最高，為69.6%，CTEPH組ID發(fā)生率最低，為19.6%［27］。另一項(xiàng)研究納入了153例CHD-PAH患者，并根據(jù)ID發(fā)生情況將其分為ID組（60例）和非ID組（93例），結(jié)果顯示，ID組女性占比、NT-proBNP水平、舒張期右心室內(nèi)徑/左心室內(nèi)徑高于非ID組，6MWD短于非ID組，肌酐水平低于非ID組；且女性、6MWD是CHD-PAH患者發(fā)生ID的影響因素［23］。MARTENS等［28］在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，PAH合并ID患者多為女性，且舒張壓、鈉水平較低，心率較快，同時(shí)NT-proBNP、C反應(yīng)蛋白較高。

綜上，ID在PAH患者中較常見，且不同類型PAH患者ID發(fā)生率不同。

3.2 PAH合并ID的機(jī)制

3.2.1 炎癥

研究顯示，先天性免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞會在重塑的肺動(dòng)脈周圍聚集并釋放炎癥遞質(zhì)，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)［29］，而炎癥是PAH的一個(gè)突出特征［30］，且所有類型的PAH血管病變與炎癥細(xì)胞浸潤有關(guān)［31］。研究顯示，炎癥可降低血清鐵水平［32］。還有研究顯示，PAH可引起血清IL-6水平升高［33］，繼而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3與鐵調(diào)素啟動(dòng)子結(jié)合，進(jìn)而增加鐵調(diào)素水平，抑制腸道對鐵的攝取，并促進(jìn)機(jī)體儲存鐵的釋放，最終導(dǎo)致ID［34］。

3.2.2 BMP-Smad信號通路被抑制

鐵調(diào)素是鐵代謝的主要調(diào)節(jié)因子，其在肝臟中的表達(dá)主要受BMP-Smad信號通路的調(diào)控，參與這一通路的受體被稱為激活素受體樣激酶（activin receptor-like kinase，ALK），其可分為骨形態(tài)發(fā)生蛋白Ⅰ型受體（bone morphogenetic protein type-Ⅰ receptor，BMPR-Ⅰ）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白Ⅱ型受體（bone morphogenetic protein type-Ⅱ receptor，BMPR-Ⅱ）［35］。其中BMPR-Ⅱ可抑制平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，并阻止新內(nèi)膜的形成。研究顯示，遺傳性肺動(dòng)脈高壓（heritable pulmonary arterial hypertension，HPAH）患者與IPAH患者存在BMPR-Ⅱ基因突變，且BMPR-Ⅱ表達(dá)水平降低［36］。還有研究顯示，即便是未合并BMPR-Ⅱ基因突變的PAH患者，其肺組織BMPR-Ⅱ表達(dá)水平也降低［37］。PAH患者可能由于BMP-Smad信號通路被抑制而發(fā)生鐵代謝異常，進(jìn)而發(fā)生ID。

3.2.3 線粒體功能障礙

生物體在低氧狀態(tài)下會發(fā)生能量代謝途徑的轉(zhuǎn)換，即從有氧呼吸途徑轉(zhuǎn)換為糖酵解途徑，然而PAH患者會在常氧狀態(tài)下發(fā)生能量代謝途徑的轉(zhuǎn)換，此轉(zhuǎn)換稱為“Warburg效應(yīng)”［38］，其甚至可以發(fā)生在較高氧濃度條件下［39］。Warburg效應(yīng)除了會導(dǎo)致能量生產(chǎn)效率降低外，還會導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加［40］。線粒體的信號傳導(dǎo)和內(nèi)部調(diào)節(jié)主要依賴ROS，但ROS過量產(chǎn)生可導(dǎo)致線粒體功能障礙［41］，而線粒體是鐵利用和積累的主要樞紐［42］。因而PAH患者的線粒體功能障礙可導(dǎo)致鐵代謝異常，進(jìn)而引起ID。

3.2.4 缺氧

缺氧狀態(tài)下肺血管收縮和肺血管重塑可引起PAH［43］。在PAH患者中，低氧血癥可導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥，進(jìn)而導(dǎo)致ID［15，44］。在生物體中，細(xì)胞和組織對氧氣的利用受缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）的調(diào)節(jié)［45-46］，而HIF同時(shí)也是肺血管重塑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［47-50］。全身性HIF途徑的激活既能夠抑制鐵調(diào)素的生成［51］，又對機(jī)體各部位鐵含量發(fā)揮調(diào)控作用：在星形膠質(zhì)細(xì)胞中可降低鐵含量，在腸道細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵吸收相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)鐵的攝?。?2］。鐵在脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)蛋白酶體降解HIF的過程中發(fā)揮著重要作用［53］。綜上，HIF在PAH和鐵代謝中均起重要作用，而缺氧可激活HIF通路，繼而引發(fā)鐵代謝異常，導(dǎo)致ID。

3.3 PAH合并ID的治療

3.3.1 口服鐵劑

目前可用的幾種口服鐵劑的鐵元素含量各不相同，分別為硫酸亞鐵（20%）、葡萄糖酸亞鐵（33%）、富馬酸亞鐵（12%）、麥芽酚鐵（非鐵鹽，穩(wěn)定的新型化合物，其含有的鐵元素可以被腸道吸收并且僅吸收所需要的鐵量）［54］。但前三種口服鐵劑耐受性差［55］，尚未見相關(guān)研究采用上述三種藥物對PAH患者進(jìn)行補(bǔ)鐵治療。研究表明，PAH合并ID患者持續(xù)口服麥芽酚鐵（30 mg/次，2次/d）12周后，其血紅蛋白、TSAT、SF升高，6MWD延長，NT-proBNP降低［6］。GHIO等［7］研究顯示，IPAH合并ID患者口服Sucrosomial膠囊（30 mg/次，1次/d）進(jìn)行補(bǔ)鐵治療16周后，其鐵蛋白及紅細(xì)胞升高，6MWD延長，PASP降低。

胃腸道反應(yīng)是所有口服鐵劑最常見的不良反應(yīng)，癥狀包括惡心、黑便、脹氣、便秘、金屬味及嘔吐［56-57］。一項(xiàng)納入超過10 000例患者的系統(tǒng)回顧研究顯示，硫酸亞鐵組、富馬酸亞鐵組以及葡萄糖酸亞鐵組中分別有32.3%、47.0%、30.9%的患者出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)，而腸溶包衣似乎可以改善上述不良反應(yīng)，但腸溶包衣可能影響腸道鐵吸收［57］。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)比較了口服硫酸亞鐵與靜脈輸注鐵劑治療缺鐵性貧血患者的效果，結(jié)果顯示，口服硫酸亞鐵組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于靜脈輸注鐵劑組［56］。

3.3.2 靜脈補(bǔ)鐵

VIETHEN等［8］研究發(fā)現(xiàn)，PAH合并ID患者（伴或不伴有貧血）靜脈輸注羧基麥芽糖鐵（ferric carboxymaltose，F(xiàn)CM）2個(gè)月后，其SF、TSAT、血紅蛋白明顯升高，平均紅細(xì)胞體積明顯增大，6MWD明顯延長，提示靜脈補(bǔ)鐵可減輕PAH合并ID患者ID癥狀，提高患者運(yùn)動(dòng)能力。RUITER等［26］、HOWARD等［58］研究也得出了相似的結(jié)果。

靜脈補(bǔ)鐵可以避免口服鐵劑吸收不良以及相關(guān)胃腸道反應(yīng)，但其可能引發(fā)過敏反應(yīng)或者輸液反應(yīng)，癥狀包括蕁麻疹、面部潮紅、心悸或肌痛，其中過敏反應(yīng)相對罕見，且多見于靜脈輸注右旋糖酐鐵的患者［59］。此外，靜脈補(bǔ)鐵可能加速腎臟損傷，其可通過向致病菌提供鐵而促進(jìn)感染的發(fā)生，還可通過誘發(fā)氧化應(yīng)激而引起動(dòng)脈粥樣硬化及內(nèi)皮損傷［60］。一項(xiàng)回顧性研究表明，靜脈輸注右旋糖酐鐵、阿魏木醇、葡萄糖酸鐵和蔗糖鐵的患者過敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比靜脈輸注FCM的患者分別高12.0、5.0、2.0、1.5倍［27］。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，ID在PAH患者中較常見，且不同類型PAH患者ID發(fā)生率不同，而炎癥、BMP-Smad信號通路、線粒體功能紊亂、缺氧均可導(dǎo)致PAH患者發(fā)生ID。目前可采用口服鐵劑、靜脈補(bǔ)鐵治療PAH合并ID患者，其可有效減輕患者ID癥狀，提高患者運(yùn)動(dòng)能力，但需要注意相關(guān)不良反應(yīng)。值得注意的是，目前相關(guān)研究對于ID的定義不完全相同，但基本均涉及了SF與TSAT兩個(gè)指標(biāo)。多項(xiàng)研究已表明，補(bǔ)鐵會改變腸道微生物菌群，促進(jìn)致病性腸桿菌的生長，抑制保護(hù)性乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長［61］。補(bǔ)鐵還可能加重炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致機(jī)會性感染，從而導(dǎo)致疾病惡化［62］。因此，PAH合并ID患者的補(bǔ)鐵治療仍需進(jìn)一步研究。此外，目前關(guān)于PAH合并ID的研究較少，其具體發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，未來應(yīng)著重研究PAH合并ID的病理生理機(jī)制，逐步實(shí)現(xiàn)以鐵途徑為靶點(diǎn)治療PAH的可能，從而為PAH的診治提供新思路及突破點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：戴海龍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；任韜婕進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；任韜婕、戴海龍進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。