遺傳性易栓癥引發(fā)急性肺栓塞一例報(bào)道

陳藝，王梅芳，韓文雅，羅國(guó)仕，鄭燚，陳沛沛，唐以軍

作者單位：442000 湖北省十堰市，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

近年來(lái)，血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，且高致死、致殘率使其成為國(guó)家重大健康問(wèn)題之一［1］。近年隨著藥物和非藥物治療手段的發(fā)展，血栓栓塞性疾病患者的預(yù)后得到了一定改善，但其死亡率和不良血管事件發(fā)生率仍居高不下，其中易栓癥可以導(dǎo)致血栓事件反復(fù)發(fā)作，明顯增加患者的致殘率和致死率［2］。易栓癥指各種遺傳性或獲得性因素導(dǎo)致機(jī)體容易發(fā)生血栓形成和血栓栓塞的病理狀態(tài)，是青少年猝死的重要原因之一，其病因在不同國(guó)家及種族之間存在明顯差異［3］。急性大面積肺栓塞是易栓癥相關(guān)血栓事件中最容易危及生命的疾病之一［4］。本文報(bào)道1例遺傳性易栓癥引發(fā)急性肺栓塞患者的診療經(jīng)過(guò)，以期為遺傳性易栓癥的臨床診治工作提供參考。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男性，21歲，2023-05-04因“間斷胸痛20余天”就診于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院急診科。20余天前，患者久站后逐漸出現(xiàn)胸痛，于深吸氣時(shí)明顯，伴氣促、干咳，午后中等程度發(fā)熱（最高體溫38.5 ℃），無(wú)下肢鈍痛，無(wú)嘔血、心悸、頭暈。外院凝血功能檢查顯示：D-二聚體3.85 mg/L；下肢靜脈彩超檢查顯示：雙下肢深靜脈未見(jiàn)明顯血栓。胸部CT檢查提示肺部感染，予以抗感染（具體不詳）治療8 d，出院后仍有胸痛、氣促不適。為求進(jìn)一步診治，遂來(lái)本院。患者發(fā)病以來(lái)一般情況尚可，體質(zhì)量無(wú)明顯改變。體格檢查顯示：體溫36.7 ℃，脈搏115次/min，呼吸頻率23次/min，血壓126/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）27.6 kg/m2；意識(shí)清楚，正力型體型；全身皮膚黏膜無(wú)黃染、出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；頸軟，氣管居中，甲狀腺無(wú)腫大；雙側(cè)胸廓無(wú)畸形，雙肺叩診清音，雙肺聽(tīng)診呼吸音粗，未聞及干、濕啰音；心界不大，律齊，未聞及病理性雜音；腹平軟，肝脾肋下未觸及，右下肢輕度腫脹；腱反射存在、對(duì)稱，巴賓斯基征陰性，布氏征、克氏征陰性。血氧飽和度（oxyhemoglobin saturation，SpO2）96%。血?dú)夥治鰴z查顯示：pH值7.454，動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）69.3 mmHg，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）29.8 mmHg，碳酸氫根20.4 mmol/L。心電圖檢查顯示：竇性心動(dòng)過(guò)速。心臟彩超檢查顯示：右心室流出道不寬（＜30 mm），肺動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑20 mm，三尖瓣少量反流，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）65%。血常規(guī)檢查顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.42×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值8.93×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.78×1012/L，血小板計(jì)數(shù)200×109/L。凝血功能檢查顯示：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）12.2 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）26.6 s，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）5.28 g/L，D-二聚體4.24 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP）45.30 mg/L。肝腎功能、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌鈣蛋白、電解質(zhì)、尿液分析結(jié)果均正常。結(jié)合患者胸痛、氣促癥狀及D-二聚體異常，予以低分子肝素預(yù)防性抗凝。入院第3天患者訴右側(cè)骶尾及右側(cè)大腿根部出現(xiàn)疼痛不適，完善肺動(dòng)脈CT血管造影（CT angiography，CTA）檢查，結(jié)果顯示：肺動(dòng)脈栓塞（肺動(dòng)脈主干直徑約26 mm，氣管分叉層面可見(jiàn)左主動(dòng)脈干充盈缺損，右肺部分小動(dòng)脈可見(jiàn)部分缺損，見(jiàn)圖1）；左、右肺動(dòng)脈干及分支內(nèi)多發(fā)低密度充盈缺損；雙肺邊緣部多發(fā)高密度影，首先考慮肺梗死。下肢靜脈彩超檢查顯示：右側(cè)髂總、髂外靜脈及右下肢深靜脈廣泛血栓（右側(cè)股淺靜脈不均勻?qū)嵸|(zhì)團(tuán)塊堵塞及血流受阻），見(jiàn)圖2。腎靜脈彩超檢查未見(jiàn)明顯異常。腹部大血管彩超檢查顯示：下腔靜脈中遠(yuǎn)端血栓形成（距離右心房約6 cm）。追問(wèn)家族史：其父親、姑姑均有下肢靜脈血栓史，父親28歲時(shí)猝死（既往因“單側(cè)下肢腫脹”住院治療，考慮急性血栓形成，癥狀好轉(zhuǎn)出院后數(shù)天猝死）。進(jìn)一步完善遺傳性易栓癥風(fēng)險(xiǎn)基因篩查，結(jié)果顯示：纖溶酶原激活物抑制劑1基因突變中風(fēng)險(xiǎn)，凝血因子Ⅺ基因突變中風(fēng)險(xiǎn)，余正常，見(jiàn)表1。完善獲得性易栓癥病因篩查，結(jié)果顯示：血漿抗凝血酶活性降低，血管性假血友病因子抗原升高，見(jiàn)表2。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）陰性?？沽字贵w譜檢測(cè)結(jié)果顯示：IgG、IgM、IgA型抗心磷脂抗體均陰性。入院后診斷：急性肺栓塞中-低危組，易栓癥，肺梗死，細(xì)菌性肺炎，下腔靜脈血栓形成，右下肢深靜脈血栓形成。予以抗感染〔注射用頭孢唑林鈉（生產(chǎn)廠家：福建省?？顾帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35020438）1.5 g/次、2次/d，鹽酸莫西沙星氯化鈉（生產(chǎn)廠家：南京優(yōu)科生物醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130039）250 ml/次、1次/d〕、預(yù)防性抗凝〔低分子肝素鈣（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190）1.5 g/次、2次/d，皮下注射〕治療。轉(zhuǎn)入呼吸重癥監(jiān)護(hù)治療病房，體格檢查顯示：脈搏90次/min，呼吸頻率18次/min，血壓137/74 mmHg，SpO298%（吸氧時(shí)氧流量4 L/min）。動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示：pH值7.430，PaO2135.9 mmHg，PaCO239.3 mmHg，碳酸氫根25.5 mmol/L。心臟超聲檢查結(jié)果顯示：右心室流出道不寬（＜30 mm），肺動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑22 mm，LVEF 63%，右心室、右心房不大，無(wú)明顯肺動(dòng)脈高壓征象。急性肺栓塞危險(xiǎn)分組為中-低危組，停用低分子肝素鈣，給予雙聯(lián)抗凝治療〔依諾肝素鈉（生產(chǎn)廠家：蘇州二葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140126）8 000 U/次、1次/12 h，利伐沙班〔生產(chǎn)廠家：Bayer Schering Pharma AG（德國(guó)），國(guó)藥準(zhǔn)字H20140133〕15 mg/次、2次/d?；颊咝赝?、胸悶及下肢疼痛、腫脹逐漸好轉(zhuǎn)。2023-05-27復(fù)查凝血功能，結(jié)果顯示：PT 12.3 s，APTT 51.6 s，F(xiàn)IB 3.84 g/L，D-二聚體0.49 mg/L，F(xiàn)DP 4.15 mg/L；復(fù)查下肢靜脈彩超，結(jié)果顯示：右側(cè)髂總、髂外靜脈及右下肢深靜脈血栓形成；腎靜脈彩超檢查未見(jiàn)明顯異常；腹部大血管彩超檢查結(jié)果顯示：下腔靜脈中遠(yuǎn)端血栓形成（距離右心房約8.5 cm）。將雙聯(lián)抗凝治療調(diào)整為長(zhǎng)期口服單藥：利伐沙班15 mg/次、2次/d。2023-06-15復(fù)查肺動(dòng)脈CTA顯示：肺栓塞范圍縮?。夤芊植鎸用娉溆睋p面積較前明顯縮小，右肺小動(dòng)脈通暢），見(jiàn)圖3；下肢靜脈超聲檢查結(jié)果顯示：血栓形成（髂總靜脈、股淺靜脈均可見(jiàn)血流受阻），見(jiàn)圖4；下腔靜脈彩超檢查結(jié)果顯示：距離右心房約9.3 cm處可見(jiàn)低回聲團(tuán)部分填充，較2023-05-27變化不明顯；心臟彩超檢查結(jié)果顯示：右心室流出道不寬，肺動(dòng)脈不寬，主干內(nèi)徑23 mm；凝血功能檢查結(jié)果顯示：PT 15.8 s，APTT 36.6 s，余大致正常。患者病情穩(wěn)定，2023-06-21要求辦理出院。隨訪5個(gè)月未訴胸悶、氣促，下肢水腫已消退，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院下肢靜脈超聲檢查顯示仍有下肢靜脈血栓形成。

表1 患者遺傳性易栓癥風(fēng)險(xiǎn)基因篩查結(jié)果Table 1 Screening results of risk genes for hereditary thrombophilia of the patient

表2 患者獲得性易栓癥病因篩查結(jié)果Table 2 Screening results of the etiology of acquired thrombophilia of the patient

圖1 患者2023-05-06肺動(dòng)脈CTA檢查結(jié)果Figure 1 Pulmonary artery CTA examination results of the patient at 2023-05-06

圖2 患者2023-05-06下肢靜脈彩超檢查結(jié)果Figure 2 Lower limb venous ultrasound examination results of the patient at 2023-05-06

圖3 患者2023-06-15肺動(dòng)脈CTA檢查結(jié)果Figure 3 Pulmonary artery CTA examination results of the patient at 2023-06-15

圖4 患者2023-06-15下肢靜脈彩超檢查結(jié)果Figure 4 Lower limb venous ultrasound examination results of the patient at 2023-06-15

2 討論

遺傳性易栓癥常見(jiàn)的病因?yàn)榛蛲蛔儗?dǎo)致生理性抗凝蛋白的抗凝血功能缺失或促凝蛋白的促凝血功能增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致患者首次發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加［5］。獲得性易栓癥主要發(fā)生于各種獲得性疾病及存在血液高凝狀態(tài)相關(guān)危險(xiǎn)因素（如高齡、惡性腫瘤、手術(shù)和創(chuàng)傷、口服避孕藥和激素等）的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降及炎癥導(dǎo)致自身免疫機(jī)制發(fā)生了改變，患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加［6］。凝血因子Ⅴ Leiden突變、凝血酶原G20210A突變是歐美地區(qū)人群發(fā)生遺傳性易栓癥的常見(jiàn)病因，而蛋白C（protein C，PC）缺乏綜合征、蛋白S（protein S，PS）缺乏綜合征為我國(guó)人群發(fā)生遺傳性易栓癥的主要原因［7］。遺傳性和獲得性易栓因素存在交互作用，當(dāng)二者同時(shí)存在時(shí)，患者更易發(fā)生血栓栓塞性疾?。?］。本例患者為青年男性，體型肥胖（BMI 27.6 kg/m2），靜脈血栓累及范圍廣，有下肢靜脈血栓家族史，遺傳性易栓癥風(fēng)險(xiǎn)基因篩查結(jié)果顯示，纖溶酶原激活物抑制劑1基因突變中風(fēng)險(xiǎn)，凝血因子Ⅺ基因突變中風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)其為遺傳性易栓癥風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者，結(jié)合抗磷脂抗體譜檢測(cè)均陰性、ANCA陰性，該患者符合《易栓癥診斷與防治中國(guó)指南（2021版）》中遺傳性易栓癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。

遺傳性易栓癥目前尚無(wú)根治方法，主要針對(duì)血栓栓塞癥進(jìn)行抗栓治療［1］。對(duì)于肺栓塞患者，需要根據(jù)其具體病情進(jìn)一步選擇相應(yīng)的治療方法，如溶栓（系統(tǒng)性溶栓或?qū)Ч芙佑|溶栓）、介入治療或手術(shù)治療［9］，而關(guān)于易栓癥引起的急性肺栓塞的介入治療和外科手術(shù)治療的報(bào)道罕見(jiàn)，且尚無(wú)指南可循。臨床上抗凝藥物主要包括以阿司匹林、氯吡格雷為代表的抑制血小板聚集的藥物，以華法林為代表的抑制維生素K依賴的凝血因子合成的雙香豆素類藥物，以肝素為代表的增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ活性的藥物，以利伐沙班為代表的抗活性Ⅹ因子的新型口服抗凝藥，以達(dá)比加群酯為代表的直接抑制凝血酶的藥物［10-11］。研究顯示，凝血酶Ⅲ活性參考范圍為80%～130%，當(dāng)凝血酶Ⅲ活性＜70%時(shí)，如果患者肝素抗凝效果不佳，考慮與其存在肝素抵抗密切相關(guān)［12］。國(guó)內(nèi)外的病例報(bào)道證實(shí)了利伐沙班、依度沙班治療VTE合并凝血酶缺乏患者及遺傳性易栓癥患者的有效性［13-14］。本例患者為青年男性，無(wú)高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，出血風(fēng)險(xiǎn)低，急性肺栓塞危險(xiǎn)分組為中-低危組，血漿抗凝血酶活性75.8%，提示肝素使用效果可能不佳，遂停用低分子肝素鈣；患者為遺傳性易栓癥風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者，考慮到肝素類藥物可加強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ對(duì)絲氨酸蛋白酶的滅活作用，阻止凝血酶的形成，同時(shí)患者血栓廣泛且嚴(yán)重，遂予以依諾肝素聯(lián)合新型口服抗凝藥利伐沙班治療，患者病情好轉(zhuǎn)后復(fù)查凝血功能，各項(xiàng)指標(biāo)均較前好轉(zhuǎn)；后單獨(dú)使用利伐沙班進(jìn)行鞏固治療，隨訪5個(gè)月，患者下肢靜脈血栓消退不理想。

遺傳性易栓癥患者未發(fā)生血栓事件時(shí)無(wú)需進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，但暴露于感染、長(zhǎng)期久站等高危因素時(shí)，則需進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療?！兑姿òY診斷與防治中國(guó)指南（2021版）》指出，要?jiǎng)討B(tài)評(píng)估易栓癥患者血栓復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素以決定是否停止抗凝治療［1］。筆者建議本例患者長(zhǎng)期進(jìn)行規(guī)范的抗凝治療，因?yàn)槠潆S訪5個(gè)月時(shí)右下肢靜脈血栓仍未完全消退，且纖溶酶原激活物抑制劑1基因突變是血栓復(fù)發(fā)的高危因素［7］，此外，后期患者需要定期進(jìn)行肺部CT、心臟超聲檢查以篩查獲得性易栓癥易感因素?？傊?，目前如何長(zhǎng)期管理血栓栓塞性疾病患者是一個(gè)共性問(wèn)題，尤其是遺傳性易栓癥患者，仍需進(jìn)一步在臨床診治中不斷總結(jié)并設(shè)計(jì)個(gè)體化的抗凝治療方案。

作者貢獻(xiàn)：陳藝進(jìn)行文章的構(gòu)思及論文撰寫(xiě)；王梅芳進(jìn)行文章的設(shè)計(jì)；陳藝、王梅芳、韓文雅進(jìn)行論文修訂；韓文雅進(jìn)行資料收集；羅國(guó)仕、鄭燚、陳沛沛進(jìn)行資料整理；唐以軍進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。