中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇危險(xiǎn)因素的Meta 分析

梁新慧，賈瑤，胡夢(mèng)依，劉芳，姜雪

作者單位：1.712046 陜西省咸陽(yáng)市，陜西中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院 2.710038 陜西省西安市，空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科

腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，在惡性腦腫瘤中占81%，具有死亡率高、并發(fā)癥多等特點(diǎn)［1］。癲癇是腦膠質(zhì)瘤患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，腦膠質(zhì)瘤患者癲癇發(fā)生率為70%～80%，其是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要因素［2］。有研究指出，腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇會(huì)使其住院時(shí)間延長(zhǎng)、生活質(zhì)量下降、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重［3-4］。因此，正確識(shí)別腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素具有重要臨床意義，是制定干預(yù)措施的重要前提。目前，針對(duì)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇危險(xiǎn)因素的研究較多，但其研究結(jié)論并不完全一致［5］。本研究采用Meta分析方法探討中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素，以期為盡早識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群提供理論依據(jù)，從而更好地改善腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為經(jīng)臨床、病理確診的腦膠質(zhì)瘤患者，年齡≥18歲；②研究?jī)?nèi)容涉及腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素；③研究類(lèi)型為隊(duì)列研究、橫斷面研究或病例對(duì)照研究；④語(yǔ)言類(lèi)別為中、英文。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①所提供的數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)無(wú)法提取和應(yīng)用的文獻(xiàn)；②不能獲取全文內(nèi)容的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)，并手動(dòng)檢索參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2023年5月。檢索方式為主題詞和自由詞相結(jié)合，中文檢索式為：（“癲癇” OR “癲癇發(fā)作” OR “術(shù)后癲癇發(fā)作”）AND（“膠質(zhì)瘤” OR “神經(jīng)膠質(zhì)瘤” OR “膠質(zhì)母細(xì)胞瘤” OR “少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤” OR “星形細(xì)胞瘤”）AND（“危險(xiǎn)因素” OR “影響因素” OR “相關(guān)因素” OR “預(yù)測(cè)因素”），英文檢索式為：（＂glioma＂ OR ＂astrocytoma＂ OR ＂oligoastrocytoma＂OR ＂oligodendroglioma＂ OR ＂mixed gliomas＂ OR＂malignantglioma＂ OR ＂glial cell tumors＂） AND（＂seizure＂ OR ＂epilepsy＂ OR ＂postoperative epilepsy＂）AND （＂influence factor＂ OR ＂risk factor＂ OR ＂relevant factor＂ OR ＂associated factors＂ OR ＂predictive factor＂）。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

運(yùn)用Endnote X9軟件自動(dòng)去重，由兩名研究人員按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)先商量決定，若仍不能達(dá)成一致，則由第3名研究人員裁定。使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究類(lèi)型、研究時(shí)間、樣本量（癲癇組/對(duì)照組）、危險(xiǎn)因素。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究文獻(xiàn)質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［6］進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表包括3個(gè)模塊，共8個(gè)條目，滿(mǎn)分9分，其中7～9分為高質(zhì)量文獻(xiàn)、5～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)、≤4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。評(píng)價(jià)過(guò)程由兩名研究人員獨(dú)立完成，意見(jiàn)不一致時(shí)先商量決定，若仍不能達(dá)成一致，則由第3名研究人員裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用OR值及其95%CI描述。采用Q檢驗(yàn)和I2值評(píng)估納入文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P＞0.1且I2＜50%表明各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%表明各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；敏感性分析方法為更換Meta分析的效應(yīng)模型及逐一剔除文獻(xiàn)，分別計(jì)算合并效應(yīng)量；報(bào)道有癲癇病史文獻(xiàn)的數(shù)量≥10篇，繪制其漏斗圖，并結(jié)合Egger's檢驗(yàn)評(píng)估其發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 901篇，進(jìn)行初篩和復(fù)篩后最終納入Meta分析的文獻(xiàn)16篇［7-22］，其中中文文獻(xiàn)15篇［7-20，22］、英文文獻(xiàn)1篇［21］。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的16篇文獻(xiàn)［7-22］中，15篇文獻(xiàn)［7，9-22］為病例對(duì)照研究、1篇文獻(xiàn)［8］為隊(duì)列研究；共納入3 612例患者，其中癲癇組592例、對(duì)照組3 020例。共篩選出13種中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，12篇文獻(xiàn)［7，10-17，19-20，22］為中等質(zhì)量文獻(xiàn)、4篇文獻(xiàn)［8-9，18，21］為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本特征和NOS評(píng)分見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和NOS評(píng)分Table 1 Basic features and NOS score of the involved literature

2.3 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前癲癇發(fā)作頻率≥1次/d、有癲癇病史、術(shù)前有運(yùn)動(dòng)障礙、術(shù)前未預(yù)防用藥、額顳葉腫瘤、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤、腫瘤直徑≥5 cm、部分切除、術(shù)后瘤周水腫、術(shù)后瘤周水腫≥2 cm、術(shù)后瘤腔出血、術(shù)后未預(yù)防用藥、腫瘤復(fù)發(fā)是中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果Table 2 Meta-analysis results of risk factors of postoperative epilepsy in glioma patients in China

2.4 敏感性分析

敏感性分析結(jié)果顯示，所有危險(xiǎn)因素更換效應(yīng)模型后合并OR值未發(fā)生差異性改變，說(shuō)明Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)健可靠，見(jiàn)表3。針對(duì)納入術(shù)前未預(yù)防用藥的文獻(xiàn)，剔除哈斯木江熱合曼等［13］研究后，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=12%，P=0.32），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)前未預(yù)防用藥是中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素〔OR=10.14，95%CI（5.86～17.55），Z=8.28，P＜0.000 1〕。針對(duì)納入低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的文獻(xiàn)，剔除李國(guó)亮［19］研究后，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=1%，P=0.41），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤是中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素〔OR=6.22，95%CI（4.54～8.52），Z=11.39，P＜0.000 1〕。針對(duì)納入術(shù)后瘤周水腫≥2 cm的文獻(xiàn)，剔除玉山江·莫合太爾等［10］研究后，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=26%，P=0.25），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后瘤周水腫≥2 cm是中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素〔OR=6.41，95%CI（4.07～10.09），Z=8.02，P＜0.000 1〕。針對(duì)納入術(shù)后瘤腔出血的文獻(xiàn)，剔除田聰?shù)龋?］研究后，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=45%，P=0.12），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后瘤腔出血是中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素〔OR=2.39，95%CI（1.64～3.48），Z=4.52，P＜0.000 1〕。針對(duì)納入術(shù)后未預(yù)防用藥的文獻(xiàn)，剔除張曉聰?shù)龋?6］研究后，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=46%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后未預(yù)防用藥是中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素〔OR=4.98，95%CI（3.08～8.06），Z=6.54，P＜0.000 1〕。

表3 中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇危險(xiǎn)因素的Meta分析敏感性分析結(jié)果Table 3 Sensitivity analysis results of meta-analysis of risk factors of postoperative epilepsy in glioma patients in China

2.5 發(fā)表偏倚

漏斗圖分析結(jié)果顯示，報(bào)道有癲癇病史的文獻(xiàn)的散點(diǎn)基本位于漏斗頂端且平均分布在兩側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小；Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，報(bào)道有癲癇病史的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚（t=1.70，P=0.118），見(jiàn)圖2。

圖2 報(bào)道有癲癇病史文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 2 Funnel plot of literature reporting history of epilepsy

3 討論

本研究共納入16篇文獻(xiàn)，包括病例對(duì)照研究15篇和隊(duì)列研究1篇；納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，高質(zhì)量文獻(xiàn)4篇，中等質(zhì)量文獻(xiàn)12篇，納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量處于中等水平。因此本研究Meta分析結(jié)果具有一定的可信度。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)前癲癇發(fā)作頻率≥1次/d、有癲癇病史、術(shù)前有運(yùn)動(dòng)障礙、術(shù)前未預(yù)防用藥是中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究表明，術(shù)前癲癇發(fā)作頻率＜1次/d者手術(shù)效果及預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)前癲癇發(fā)作頻率≥1次/d者［23］。BECH等［24］研究發(fā)現(xiàn)，有癲癇病史會(huì)增加腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，可能是由于患者顱內(nèi)存在引起癲癇發(fā)作的病灶，而部分腫瘤因長(zhǎng)在特殊部位不能完全切除，所以導(dǎo)致術(shù)后癲癇發(fā)作［12］。術(shù)前有運(yùn)動(dòng)障礙是腦膠質(zhì)瘤壓迫到運(yùn)動(dòng)中樞系統(tǒng)所致，其可以導(dǎo)致大腦神經(jīng)元異常放電，從而增加術(shù)后癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前預(yù)防性使用抗癲癇藥或可防止癲癇由局限發(fā)作狀態(tài)演變成持續(xù)發(fā)作狀態(tài)，能減輕癲病持續(xù)發(fā)作導(dǎo)致的腦組織損傷，預(yù)防術(shù)后癲癇發(fā)作［17］。

本研究結(jié)果顯示，額顳葉腫瘤、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤、腫瘤直徑≥5 cm、部分切除是腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素。分析其原因可能為：（1）通常位于額葉的病變與皮質(zhì)或大腦表面結(jié)構(gòu)有著密切的聯(lián)系，白質(zhì)纖維束不容易被破壞，神經(jīng)元異常放電易通過(guò)白質(zhì)纖維束傳導(dǎo)，同時(shí)額顳葉的神經(jīng)元異常放電能擴(kuò)展到下丘腦、基底核等部位，從而導(dǎo)致全身癲癇大發(fā)作［12，25］。（2）腦膠質(zhì)瘤病理分級(jí)越高，其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)越明顯，而這種浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞可能會(huì)破壞投射纖維神經(jīng)元回路，從而抑制癲癇性放電的擴(kuò)散，因此低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后更易發(fā)生癲癇［26］。（3）腦膠質(zhì)瘤直徑一般為1～5 cm，通常以5 cm作為分界線(xiàn)，腫瘤越大對(duì)周?chē)ＤX組織的壓迫越明顯，導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)元發(fā)生缺血、缺氧，引起代謝紊亂，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作［15］。（4）腦膠質(zhì)瘤切除部分越小，術(shù)后癲癇復(fù)發(fā)的概率越高，因?yàn)槟[瘤部分切除導(dǎo)致引起癲癇的腫瘤組織及瘤周致癇灶仍然存在，這與CARSTAM等［27］的研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后瘤周水腫、術(shù)后瘤周水腫≥2 cm、術(shù)后瘤腔出血、術(shù)后未預(yù)防用藥、腫瘤復(fù)發(fā)是中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素。術(shù)后瘤周水腫、術(shù)后瘤周水腫≥2 cm易導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇可能是由于水腫導(dǎo)致神經(jīng)元代謝紊亂，進(jìn)而引起癲癇［28］。研究表明，由于水腫對(duì)病灶附近膠質(zhì)細(xì)胞造成了影響，會(huì)使細(xì)胞攝取遞質(zhì)的能力降低，影響膜離子通道和細(xì)胞內(nèi)外離子水平，導(dǎo)致神經(jīng)元去極化，最后引發(fā)癲癇發(fā)作［20］。術(shù)后瘤腔出血導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的可能原因是出血會(huì)形成腦血腫，進(jìn)而壓迫腦組織，而血液中的鐵離子可催化產(chǎn)生氧自由基，從而形成過(guò)氧化脂質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元壞死并促使異常電活動(dòng)的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致癲癇發(fā)作［29］。術(shù)后未預(yù)防用抗癲癇藥物是腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素，由于術(shù)中切除不完全遺留致癇灶導(dǎo)致癲癇發(fā)作，所以目前腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后常規(guī)進(jìn)行抗癲癇治療［18］。術(shù)后復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤會(huì)刺激大腦皮質(zhì)，導(dǎo)致新的致癇灶出現(xiàn)并引起癲癇發(fā)作。

本研究存在以下局限性：（1）本研究納入的文獻(xiàn)主要是病例對(duì)照研究，此類(lèi)研究的結(jié)果論證強(qiáng)度較弱；（2）本研究納入文獻(xiàn)大部分是國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，且各研究的樣本量不很充足，存在一定偏倚；（3）本研究報(bào)道部分危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)數(shù)量有限，結(jié)果的可靠性有待商榷。

4 結(jié)論

綜上所述，術(shù)前癲癇發(fā)作頻率≥1次/d、有癲癇病史、術(shù)前有運(yùn)動(dòng)障礙、術(shù)前未預(yù)防用藥、額顳葉腫瘤、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤、腫瘤直徑≥5 cm、部分切除、術(shù)后瘤周水腫、術(shù)后瘤周水腫≥2 cm、術(shù)后瘤腔出血、術(shù)后未預(yù)防用藥、腫瘤復(fù)發(fā)是中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素。但由于本研究存在一定局限性，且現(xiàn)有危險(xiǎn)因素研究證據(jù)不充分，為科學(xué)、全面地評(píng)估中國(guó)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素，建議今后研究納入可能影響腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后發(fā)生癲癇的定量資料，并開(kāi)展大樣本量、前瞻性、多中心研究。

作者貢獻(xiàn)：梁新慧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文撰寫(xiě)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；姜雪進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；賈瑤進(jìn)行資料收集；胡夢(mèng)依進(jìn)行資料整理；梁新慧、劉芳進(jìn)行論文的修訂；劉芳、姜雪負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。