肝素酶與危重癥相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后及病情嚴(yán)重程度的關(guān)系

王林軍，岳建巍，李建春，馮菲，李洪磊，陳娣，劉麗平，2

作者單位：1.730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 2.730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院急診重癥醫(yī)學(xué)科

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）的主要特征是肺動(dòng)脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）升高，即靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）≥3 Wood單位［1］，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，任何導(dǎo)致肺血流增快或PVR增加的結(jié)構(gòu)和功能異常均可能引發(fā)PH。研究表明，PAP增高會(huì)加重右心室后負(fù)荷，導(dǎo)致右心室肥大、擴(kuò)張及心功能障礙，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致右心衰竭［2-3］。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）數(shù)據(jù)顯示，PH患者5年生存率為65.4%［4］，提示PH患者預(yù)后極差，特別是危重癥相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（critical illness-related pulmonary hypertension，CIR-PH）患者。因此，篩選CIR-PH患者預(yù)后的生物標(biāo)志物對(duì)改善其預(yù)后具有重要意義。目前，NT-proBNP是相關(guān)指南推薦的評(píng)估PH患者預(yù)后的唯一血清標(biāo)志物［5］。肝素酶是一種β-D葡萄糖醛酸酯酶，其能特異性地裂解細(xì)胞外基質(zhì)中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）側(cè)鏈，并激活多種血管生長(zhǎng)因子，進(jìn)而參與調(diào)控血管生成，其在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用［6］。研究表明，肝素酶能參與PH的發(fā)生［7］，但其與PH患者預(yù)后的關(guān)系尚未完全明確?；诖?，本研究旨在探討肝素酶與CIR-PH患者預(yù)后及病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2021年4月—2022年6月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的108例CIR-PH患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）危重癥患者，且符合WHO關(guān)于PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)法行右心導(dǎo)管檢查（right heart catheterization，RHC）者；（2）超聲檢查圖像不清晰者；（3）合并晚期腫瘤及嚴(yán)重急性或慢性疾病者，如急性大面積腦梗死、終末期尿毒癥或難治性心力衰竭等；（4）接受手術(shù)治療者；（5）合并精神疾病者。本研究已獲得蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理號(hào)：LDYYLL2023-453）。本研究在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（https://www.chictr.org.cn/）注冊(cè)，注冊(cè)識(shí)別號(hào)為ChiCTR2300072241。

1.2 分組

出院后1年對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，根據(jù)預(yù)后情況將其分為死亡組（n=28）和生存組（n=80）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料

收集患者的一般資料，包括年齡、性別、BMI、PH臨床分類（包括動(dòng)脈性PH、心臟病導(dǎo)致PH、肺疾病和/或缺氧導(dǎo)致PH、肺動(dòng)脈阻塞性病變導(dǎo)致PH、未知原因或多因素導(dǎo)致PH）、肝素酶、NT-proBNP及急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評(píng)分。其中肝素酶、NT-proBNP通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)獲得。

1.3.2 RHC結(jié)果

收集患者入院時(shí)RHC結(jié)果，采用SWAN-GANZ導(dǎo)管，主要指標(biāo)為mPAP、肺毛細(xì)血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）、PVR、平均右心房壓（mean right atrial pressure，mRAP）和心排血量（cardiac output，CO）。

1.3.3 超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果

收集患者入院時(shí)超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果，主要指標(biāo)為右心室直徑（right ventricle dimension，RVD）、右心房直徑（right atrium dimension，RAD）、肺動(dòng)脈寬度（pulmonary artery width，PAW）、肺動(dòng)脈流速（pulmonary artery velocity，PAV）、PAP、三尖瓣反流速度（tricuspid regurgitation velocity，TRV）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用Graph Pad Prism 9軟件繪圖。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；CIR-PH患者預(yù)后的影響因素分析采用單因素、多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析；采用ROC曲線分析肝素酶、NT-proBNP對(duì)CIR-PH患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值；肝素酶與CIR-PH病情相關(guān)指標(biāo)（NT-proBNP、APACHEⅡ評(píng)分、mPAP、PCWP、PVR、CO）的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存組與死亡組一般資料、RHC結(jié)果、超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果比較

生存組與死亡組性別、BMI、PH臨床分類、PAW、PAV比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；死亡組年齡、RVD、RAD大于生存組，肝素酶、NT-proBNP、APACHEⅡ評(píng)分、mPAP、PCWP、PVR、mRAP、PAP高于生存組，CO低于生存組，TRV快于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 生存組與死亡組一般資料、RHC結(jié)果、超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果比較Table 1 Comparison of general data，RHC results and echocardiography results between survival group and death group

2.2 CIR-PH患者預(yù)后的影響因素

以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目為自變量，以CIR-PH患者預(yù)后（賦值：生存=0，死亡=1）為因變量，進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、肝素酶、NTproBNP、APACHEⅡ評(píng)分、mPAP、PCWP、PVR、mRAP、CO、RVD、RAD、PAP、TRV可能是CIR-PH患者死亡的影響因素（P＜0.05），見表2。以上述影響因素為自變量（賦值同表2），以CIR-PH患者預(yù)后（賦值：生存=0，死亡=1）為因變量，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，肝素酶、NT-proBNP、mPAP、PAP是CIR-PH患者死亡的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 CIR-PH患者預(yù)后影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of influencing factors of prognosis in patients with CIR-PH

2.3 肝素酶、NT-proBNP對(duì)CIR-PH患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，肝素酶預(yù)測(cè)CIR-PH患者死亡的AUC為0.784〔95%CI（0.688～0.879）〕，最佳截?cái)嘀禐?0.4 μg/L，靈敏度為0.500，特異度為0.875；NT-proBNP預(yù)測(cè)CIR-PH患者死亡的AUC為0.761〔95%CI（0.662～0.860）〕，最佳截?cái)嘀禐? 775 ng/L，靈敏度為0.357，特異度為0.950，見圖1。

圖1 肝素酶、NT-proBNP預(yù)測(cè)CIR-PH患者死亡的ROC曲線Figure 1 ROC curve of heparinase and NT-proBNP in predicting the death of patients with CIR-PH

2.4 肝素酶與CIR-PH病情相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，肝素酶與CIR-PH患者NTproBNP（r=0.639）、APACHEⅡ評(píng)分（r=0.763）、mPAP（r=0.876）、PCWP（r=0.858）、PVR（r=0.846）呈正相關(guān)，與CO（r=-0.702）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001），見圖2。

圖2 肝素酶與CIR-PH病情相關(guān)指標(biāo)關(guān)系的散點(diǎn)圖Figure 2 Scatter plot of the relationship between heparanase and CIR-PH disease-related indicators

3 討論

WHO數(shù)據(jù)顯示，既往診斷和新診斷的PH患者1年生存率分別為90.4%、86.3%［4］。本研究結(jié)果顯示，CIR-PH患者1年生存率為74.1%，低于WHO數(shù)據(jù)，分析原因?yàn)楸狙芯考{入患者為危重癥患者，病情較嚴(yán)重。PH的主要發(fā)病機(jī)制是肺血管內(nèi)皮細(xì)胞改變引起肺血管重構(gòu)［9］；此外，還包括炎癥反應(yīng)［10］、血液高凝狀態(tài)和血栓形成［11］、肺血管纖維化［12］等。目前，診斷PH的“金標(biāo)準(zhǔn)”為RHC，但其屬于侵入性操作；超聲檢查也常用于評(píng)估PH［13-14］。PH常導(dǎo)致右心室壓力過(guò)載和右心衰竭，進(jìn)而影響危重癥患者預(yù)后。三尖瓣環(huán)收縮移位和Tei指數(shù)已被用于評(píng)估PH患者的右心功能［15-16］。BNP和NT-proBNP是PH風(fēng)險(xiǎn)分層的常用生物標(biāo)志物［5，17］。研究表明，BNP與PH患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)［18］。NT-proBNP作為BNP的前體，更加穩(wěn)定，故常作為PAH診斷和預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物［19］。

肝素酶是唯一能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)中硫酸類肝素的糖苷酶［20］，其通過(guò)降解硫酸類肝素而激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，進(jìn)而在血流重塑中發(fā)揮重要作用［21-22］。同時(shí)，肝素酶可參與炎癥反應(yīng)［23］，增強(qiáng)局部凝血活性，包括從細(xì)胞表面解離組織因子通路抑制因子和誘導(dǎo)組織因子表達(dá)［24-25］。此外，肝素酶還可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中的生長(zhǎng)因子表達(dá)，如血管生成素，并參與肺部和其他器官纖維化，進(jìn)而影響肺和其他器官的正常結(jié)構(gòu)和功能［26-27］。

本研究結(jié)果顯示，死亡組肝素酶和NT-proBNP高于生存組；多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，肝素酶、NTproBNP是CIR-PH患者死亡的獨(dú)立影響因素；ROC曲線分析結(jié)果顯示，肝素酶預(yù)測(cè)CIR-PH患者死亡的AUC為0.784，NTproBNP預(yù)測(cè)CIR-PH患者死亡的AUC為0.761。因此，肝素酶可能成為預(yù)測(cè)CIR-PH患者死亡的生物標(biāo)志物。

眾所周知，CIR-PH病情嚴(yán)重程度可直接影響患者預(yù)后。研究表明，NT-proBNP與PH病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［28］。APACHEⅡ評(píng)分由急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分及慢性健康評(píng)分構(gòu)成，其分值越高表示患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差［29］。mPAP、PCWP、PVR、CO為RHC結(jié)果，其中mPAP、PCWP、PVR是PH的診斷指標(biāo)，其值越高提示PH患者病情越嚴(yán)重［30］。CO是血流動(dòng)力學(xué)中最基本的指標(biāo)之一，常用來(lái)評(píng)估心臟泵血功能，其值越低提示PH患者病情越嚴(yán)重［31］。本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，肝素酶與CIR-PH患者NT-proBNP、APACHEⅡ評(píng)分、mPAP、PCWP、PVR呈正相關(guān)，與CO呈負(fù)相關(guān)，提示肝素酶與CIR-PH患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，肝素酶越高CIR-PH患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。

4 結(jié)論

綜上所述，肝素酶是CIR-PH患者死亡的獨(dú)立影響因素，其對(duì)CIR-PH患者死亡有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且其與CIR-PH患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這為進(jìn)一步探索CIR-PH患者預(yù)后血清標(biāo)志物提供了參考。但本研究尚存在一定局限性：（1）本研究為單中心回顧性、非隨機(jī)對(duì)照研究，無(wú)法排除混雜因素影響；（2）本研究樣本量較小。因此，未來(lái)仍需要擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：王林軍、劉麗平進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；李建春、陳娣進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；岳建巍、李洪磊進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；王林軍、馮菲進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；王林軍負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；劉麗平負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。