氨己烯酸治療嬰兒痙攣癥致可逆性頭顱磁共振成像改變1 例

彭贏月 徐寶元

1 病例資料

患兒，女性，1 歲，體質(zhì)量10.5 kg，2022 年6 月9 日因“確診癲癇6 月余”于邯鄲市中心醫(yī)院兒科門診復(fù)診，行頭顱磁共振掃描DWI 示雙側(cè)丘腦腫脹，雙側(cè)丘腦、雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)（圖1）。出生史：患兒系G2P2，足月，因“羊水過(guò)少”在醫(yī)院催生順產(chǎn)出生，出生無(wú)窒息搶救史，母孕期無(wú)異常。既往史：患兒3月齡時(shí)會(huì)抬頭，會(huì)追視，能逗笑。5 月齡時(shí)追視能力下降，不會(huì)笑，后出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙眼向左斜視，點(diǎn)頭擁抱樣動(dòng)作，持續(xù)1～2 s，間隔數(shù)秒后再次出現(xiàn)，無(wú)口唇發(fā)紺，無(wú)口吐白沫，于廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院確診“嬰兒痙攣癥”，行頭顱MRI 檢查未見(jiàn)明顯異常，先后給予促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）沖擊，激素、托吡酯等治療，發(fā)作次數(shù)減少。8 月齡時(shí)患兒間斷出現(xiàn)急性胃腸炎和上呼吸道感染，成串樣痙攣發(fā)作明顯增多，每天發(fā)作5～10 串，每串30～50 次，于本院行4 h 視頻腦電圖檢查示間斷高度失律，部分不典型發(fā)放；于本院查生化、血尿代謝篩查均未見(jiàn)明顯異常；查家系全外顯子測(cè)序+拷貝數(shù)變異，均未發(fā)現(xiàn)有可以解釋疾病的致病性變異。2022 年3 月（患兒9月齡）家屬外購(gòu)獲得氨己烯酸（vigabatrin，VGB，賽諾菲SANOFI公司，生產(chǎn)批號(hào)：1980B，每片500 mg），予以口服治療，起始劑量30 mg/（kg·d），逐漸加量至119 mg/（kg·d）時(shí)，痙攣基本無(wú)發(fā)作，遂以此劑量維持治療?；純罕敬螐?fù)診（1 歲，VGB 治療第3 個(gè)月）頭顱磁共振掃描DWI 存在異常改變，考慮與口服VGB 有關(guān)，遂予以逐漸減停，繼續(xù)予托吡酯抗癲癇治療。2 個(gè)月后復(fù)查頭顱磁共振掃描，DWI 上可見(jiàn)雙側(cè)丘腦腫脹較前明顯減輕，雙側(cè)丘腦、雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)消失（圖2）。停用VGB 后患兒痙攣發(fā)作加重，加用氯硝西泮片口服治療，發(fā)作逐漸緩解。隨訪至患兒1 歲6 月時(shí)，其發(fā)育明顯落后，仍不能獨(dú)坐，頭顱核共振掃描未見(jiàn)異常。

圖1 異常頭顱DWI

圖2 氨己烯酸減停2個(gè)月后頭顱DWI

2 討論

VGB 是γ 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）結(jié)構(gòu)類似物，其作用機(jī)制是不可逆地抑制GABA 轉(zhuǎn)氨酶，從而上調(diào)GABA在大腦中的濃度，可有效治療嬰兒痙攣和局灶癲癇發(fā)作，是目前國(guó)內(nèi)公認(rèn)治療嬰兒痙攣癥的一線藥物[1-2］。2009 年起，氨己烯酸在美國(guó)獲批用于嬰兒痙攣癥的治療，但因其可引起視網(wǎng)膜病變，導(dǎo)致永久性周圍視野缺陷，使用受到限制。然而臨床較少關(guān)注VGB 治療嬰兒痙攣癥后出現(xiàn)的頭顱磁共振成像異常改變，即丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、和小腦齒狀核的對(duì)稱性T2WI、DWI 高信號(hào)，而且大部分患者是無(wú)癥狀的信號(hào)改變，稱之為VGB 相關(guān)頭顱核磁異常（vigabatrin associated brain abnormalities on MRI，VABAM）[3-4］。目前VABAM 在較大的兒童和成人中尚未報(bào)道，嬰兒中的發(fā)病率可高達(dá)21%～32%[5］，本例患兒服用VGB 的年齡是9 個(gè)月，目前尚不清楚接受VGB 治療的嬰兒比年齡較大的兒童更容易出現(xiàn)VABAM 的原理，推測(cè)可能是由于嬰兒尚未發(fā)育成熟的大腦更容易受到VGB 的影響。Azusa 等[6］通過(guò)檢測(cè)VABAM 患者中腦脊液中GABA 水平，觀察到GABA 水平升高，表明其發(fā)生是由VGB 參與引起的。既往研究結(jié)果表明，動(dòng)物長(zhǎng)期應(yīng)用VGB 后，在視覺(jué)通路、穹窿柱和小腦白質(zhì)等結(jié)構(gòu)中可出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞形成微空泡，即髓鞘內(nèi)水腫，更值得關(guān)注的是，這些變化尚未在人類患者中發(fā)現(xiàn)[7］。

VABAM 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與VGB 的峰值劑量有關(guān)，一般來(lái)說(shuō)，VGB 的常規(guī)劑量為50～150 mg/（kg·d），當(dāng)其峰值劑量高于175 mg/（kg·d）時(shí)，發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加[8］。本例患兒的治療量始終在常規(guī)劑量范圍內(nèi)，但仍然出現(xiàn)了VABAM 現(xiàn)象，這與徐勇等[9］的研究結(jié)果一致。由此可見(jiàn)，VABAM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與VGB具體劑量范圍沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，VABAM通常在停用氨己烯酸后是可逆的，本例患兒在藥物逐漸減停2個(gè)月后復(fù)查頭顱核磁，發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)消失，與相關(guān)研究一致；然而也有病例表明，在維持原有劑量的情況下，頭顱核磁的異常信號(hào)可自行消失[10］。發(fā)生VABAM 的患者大部分是無(wú)癥狀的，正如本例患兒在服藥期間無(wú)任何臨床癥狀，僅復(fù)查頭顱核磁時(shí)發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)，但有研究顯示極少數(shù)病例在發(fā)生VABAM 后會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、腦病、自主神經(jīng)功能異常，甚至死亡[11］，因此，一旦出現(xiàn)有癥狀的VABAM，應(yīng)立即停止用藥。

本文通過(guò)1 例氨己烯酸導(dǎo)致頭顱磁共振成像改變的病例報(bào)道，提示嬰兒痙攣癥患兒應(yīng)個(gè)性化接受VGB 治療，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)頭顱MRI 情況，由于目前尚不明確VABAM 是否會(huì)造成遠(yuǎn)期不良影響，因此對(duì)于接受該藥治療的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)該動(dòng)態(tài)觀察，長(zhǎng)期隨訪。