肺癌合并馬爾尼菲籃狀菌病1 例

李柯瑩 李家春

1 病例資料

1.1 第一次住院（2021-11-15至11-25） 患者，男性，71 歲，因“咳嗽、咯痰半月”入住我科。患者半月前出現(xiàn)咳嗽，夜間咳嗽、咯痰加重，痰色白質(zhì)濃、量多，2021 年11 月3 日我院胸部CT示：右肺上葉后段斑片影、空洞，考慮感染性病變（圖1）。遂擬“右上肺空洞查因”收入我科。入院患者咳嗽、咯痰，痰色白質(zhì)濃、量多，食欲、睡眠一般，大小便正常。既往高血壓病、2 型糖尿病1 年，現(xiàn)血壓、血糖控制尚可。近半年體質(zhì)量下降4 kg。查體：體溫36.7℃，呼吸21 次/分，脈搏96 次/分，血壓146/88 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）。完善檢查，血常規(guī)：紅細(xì)胞總數(shù)（red-blood-cell，RBC） 3.95×1012/L； 血紅蛋白濃度（hemoglobin concentration，HGB）127 g/L；紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）21 mm/h。腫瘤篩查：癌胚抗原（定量）（carcinoembryonic antigen，CEA）6.04 μg/L；痰培養(yǎng)、血（1，3）-β-D 葡聚糖試驗(yàn)、血半乳甘露聚糖檢測(cè)、結(jié)核菌素試驗(yàn)（purified protein derivative，PPD）、結(jié)核感染T 檢測(cè)、結(jié)核菌涂片等均為陰性。2021年11 月3 日胸與雙肺CT 示：1、右肺上葉后段見少量斑片影，邊界模糊，病灶旁見小空洞，空洞直徑約16 mm，壁厚，不規(guī)則，考慮感染性病變（圖1a）。2、雙肺下葉后基底段見少量斑片影，邊界模糊，考慮炎癥（圖1b）。2021 年11 月19 日胸與雙肺CT 示：1、右肺上葉后段見少量斑片影，病灶旁見小空洞，空洞直徑約16 mm，與11 月3 日胸部CT 病灶相仿，考慮感染性病變（結(jié)核并空洞）可能性大（圖2a）。2、右下肺病灶較前稍增多，考慮炎癥（圖2b）。11 月19 日行氣管鏡檢查，鏡下右肺上葉后段及亞段未見異常，根據(jù)CT 提示予刷檢右肺上葉后段B2b 亞段刷檢，右肺粘膜刷檢物病理結(jié)果：柱狀上皮及組織細(xì)胞（病理號(hào)240197），肺泡灌洗液mNGS：肺炎鏈球菌（序列數(shù)11），馬爾菲尼籃狀菌（序列數(shù)31）。

圖1 首次入院CT平掃肺窗

圖2 復(fù)查CT平掃肺窗

根據(jù)11 月3 日肺部CT 考慮右上肺空洞感染性病變，予頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉靜滴經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，3 天后患者咳嗽、咯痰等癥狀無改善，多次痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)、結(jié)核菌涂片等陰性，腫瘤指標(biāo)中僅CEA 稍高，11 月19 日復(fù)查肺部CT 病灶無好轉(zhuǎn)，予行纖支鏡檢查，取肺泡灌洗液行mNGS 檢測(cè)，11 月20 日根據(jù)氣管鏡病理、mNGS 結(jié)果排除肺結(jié)核、肺癌等，考慮肺部馬爾菲尼籃狀菌病，予加伏立康唑200 mg，靜滴，q12h。11 月25 日患者病情好轉(zhuǎn)出院。出院后門診抗真菌治療，口服伏立康唑片200 mg，q12h，治療3 個(gè)月，咳嗽、咯痰等癥狀均緩解，病情穩(wěn)定。

1.2 第二次住院（2022-02-21至03-16） 2022 年2 月14 日患者咳嗽、咯痰加重，咯白色清晰（?。┨怠Ｓ? 月21 日因“咳嗽、咯痰半月，加重7 天”收入我科。查體：體溫36.5℃，呼吸20 次/分，脈搏93 次/分，血壓137/89 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）。完善檢查，血常規(guī)：RBC 3.52×1012/L； HGB 119 g/L。腫瘤指標(biāo)：CEA 8.43 μg/L； 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）20.78 ng/mL； 細(xì)胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1） 6.30 ng/mL。多次痰培養(yǎng)、血（1，3）-β-D 葡聚糖試驗(yàn)、血半乳甘露聚糖檢測(cè)、PPD、結(jié)核感染T 檢測(cè)、結(jié)核菌涂片等陰性。2 月21 日胸與雙肺CT 示：1、右肺上葉后段見小片狀高密度影，其內(nèi)小囊狀透亮區(qū)，大小約18 mm×12 mm，壁較薄，空洞性病灶較前增多，與肺癌相鑒別（圖3a）。2、雙側(cè)肺下葉肺內(nèi)見許多斑片狀及斑點(diǎn)狀淡薄密度增高影，邊緣模糊，考慮雙肺下葉感染（肺炎）（圖3b）。肺泡灌洗液宏基因組二代測(cè)序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）陰性，氣管鏡下右肺上葉后段及亞段仍未見異常，根據(jù)CT 提示予刷檢右肺上葉后段B2b 亞段，右肺上葉后段亞段刷檢物免疫組化病理結(jié)果：（右上葉刷檢液快速細(xì)胞學(xué)制片）少量異型細(xì)胞，結(jié)合免疫組化符合肺腺癌細(xì)胞。

圖3 第二次入院肺部CT

結(jié)合患者各項(xiàng)檢查結(jié)果，考慮患者肺部馬爾菲尼籃狀菌病已治愈，但患者肺腺癌診斷明確，轉(zhuǎn)胸外科行肺癌根治術(shù)，術(shù)后恢復(fù)可，3 月16 日患者病情穩(wěn)定，予出院。

2 討論

馬爾尼菲籃狀菌（talaromyces marneffei，TM）屬溫度依賴性雙相真菌，TM 從感染到發(fā)病，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[1］。肺部馬爾尼菲籃狀菌病（talaromycosismarneffei，TSM）原因未明，大多數(shù)HIV 陰性患者發(fā)病與免疫缺陷或功能障礙及基因突變有關(guān)[2-3］。TSM 無典型臨床表現(xiàn)，常見癥狀是發(fā)熱、皮膚和軟組織病變、淋巴結(jié)腫大、咳嗽和呼吸困難[4］，肺部影像學(xué)可見結(jié)節(jié)狀、團(tuán)塊狀、斑片狀陰影，有時(shí)見空洞，伴縱隔淋巴結(jié)腫大及胸腔積液[5-6］，確診標(biāo)準(zhǔn)是真菌培養(yǎng)或組織病理學(xué)檢查[7］。

本病例是一名非HIV 患者，既往有高血壓病、2 型糖尿病，無竹鼠等接觸史?；颊弑憩F(xiàn)為咳嗽、咯痰，第一次住院多次痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)、結(jié)核菌涂片等陰性，腫瘤指標(biāo)僅CEA 稍高；肺部CT 考慮右上肺空洞感染性病變，右上肺氣管鏡病理陰性，肺泡灌洗液mNGS 檢測(cè)出TM，排除肺結(jié)核、肺癌等，考慮是TSM。我國HIV 患者感染TM 初始治療方案是采用兩性霉素B 聯(lián)合伊曲康唑。但兩性霉素B 會(huì)導(dǎo)致低鉀血癥、肝腎功能損害、發(fā)熱、骨髓抑制等副作用，若患者無法耐受，則選擇伏立康唑[8-9］?；颊吒啐g，有高血壓病、2 型糖尿病病史，肝腎儲(chǔ)備功能差，予伏立康唑抗真菌治療，癥狀改善。但3 月后咳嗽、咯痰反復(fù)，胸部CT 右肺上葉后段空洞性病灶較前增多，肺癌指標(biāo)較前升高，mNGS 結(jié)果陰性，氣管鏡右肺上葉后段空洞性病灶病理示：肺腺癌細(xì)胞?？紤]患者為肺癌合并TSM。患者兩次在支氣管鏡下行病理刷檢結(jié)果差異顯著，考慮患者病灶較小且位于外周，氣管鏡不能直達(dá)病灶，只能根據(jù)CT 定位予右肺上葉后段B2b 亞段盲視下刷檢，病理易出現(xiàn)假陰性。后期病灶增大，病理刷檢陽性率增加?；颊吒啐g，長(zhǎng)期吸煙史，屬于肺癌好發(fā)人群。雖然經(jīng)伏立康唑治療后患者咳嗽、咯痰癥狀有所改善，但不能排除合并肺部其他疾病。所以即使氣管鏡病理結(jié)果陰性，也要充分評(píng)估氣管鏡病理活檢的可靠程度，避免病理結(jié)果假陰性。

從這份病例報(bào)道中總結(jié)出患者病原學(xué)確診肺部TSM，仍要警惕是否合并肺部其他疾病。TSM 合并肺癌、非結(jié)核分枝桿菌肺病、肺結(jié)核等病例雖然較少見，但文獻(xiàn)也有所報(bào)道[10-12］。即使確診TSM，仍要?jiǎng)討B(tài)觀察肺癌指標(biāo)、病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果、胸部影像學(xué)等，關(guān)注是否合并其他肺部疾病，減少誤診誤治。