達(dá)格列凈聯(lián)合門冬胰島素治療肥胖2型糖尿病患者的臨床獲益分析

陳秋 耿慶榮

【摘要】目的 研究達(dá)格列凈聯(lián)合門冬胰島素治療對肥胖2型糖尿病患者的心功能、胰島功能的改善效果。方法 回顧性分析常熟市梅李人民醫(yī)院2022年1月至2023年5月收治的肥胖2型糖尿病患者53例的臨床資料，根據(jù)治療方法將患者分為對照組（26例，門冬胰島素治療）和觀察組（27例，門冬胰島素聯(lián)合達(dá)格列凈治療），兩組患者均持續(xù)治療4周。比較兩組患者治療前與治療4周后體脂、血糖指數(shù)、心功能、胰島功能及治療期間藥物不良反應(yīng)情況。結(jié)果 與治療前比，治療4周后對照組患者全身總脂肪量呈上升趨勢，觀察組患者全身總脂肪量呈現(xiàn)下降趨勢，且觀察組低于對照組；治療4周后兩組患者糖化血紅蛋白（HbA_1c）、空腹血糖（FBG）水平呈下降趨勢，且觀察組低于對照組（均P<0.05）；兩組患者治療前后和組間瘦體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前比，治療4周后兩組患者胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平升高，觀察組高于對照組；兩組患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）水平下降，觀察組低于對照組（均P<0.05）；觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 肥胖2型糖尿病患者以達(dá)格列凈聯(lián)合門冬胰島素進(jìn)行治療可有效降低脂肪總量，且對肌肉組織影響較小，并能增加胰島素敏感性，降低血糖水平，進(jìn)而改善心功能。

【關(guān)鍵詞】肥胖 ; 2型糖尿病 ; 門冬胰島素 ; 達(dá)格列凈 ; 心功能 ; 胰島功能

【中圖分類號】R587.1【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2096-3718.2024.01.0142.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.01.046

2型糖尿病多是由于遺傳加上環(huán)境因素所致，遺傳因素多為基因遺傳，而環(huán)境因素則包括不健康飲食、缺乏運(yùn)動、肥胖等，而肥胖又是引發(fā)2型糖尿病的主要誘因。目前，國內(nèi)對于肥胖2型糖尿病患者進(jìn)行綜合治療，并主要以降血糖治療為主。門冬胰島素作為糖尿病臨床常規(guī)治療方法，其主要的作用機(jī)理為通過與脂肪和肌細(xì)胞中的胰島素受體進(jìn)行融合，從而提高葡萄糖吸收率，同時(shí)控制肝臟糖原分解，進(jìn)而對血糖水平進(jìn)行有效控制，但因?yàn)槠渥饔眠^程迅速，且經(jīng)皮下注射后的維持效果時(shí)間相對較短，因此需要聯(lián)合其他方法以控制療效平穩(wěn)^[1]。達(dá)格列凈可通過控制鈉 - 葡萄糖的協(xié)同運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白2水平從而降低腎小管對葡萄糖的重吸收，進(jìn)而使葡萄糖的腎閾值降低，尿糖分泌增加，達(dá)到對血糖水平的有效控制^[2]。鑒于此，本研究旨在探討應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合門冬胰島素治療對肥胖2型糖尿病患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析常熟市梅李人民醫(yī)院2022年1月至2023年5月收治的肥胖2型糖尿病患者53例的臨床資料，根據(jù)治療方法將患者分為兩組。對照組（26例）患者中男性12例，女性14例；年齡35～69歲，平均（50.61±5.42）歲；BMI 28～33 kg/m²，平均（30.32±1.07） kg/m²。觀察組（27例）患者中男性12例，女性15例；年齡36～70歲，平均（51.02±5.37）歲；BMI 28～34 kg/m²，平均（30.45±0.98） kg/m²。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②未合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥；③依從性良好；④均可耐受治療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期女性；②存在嚴(yán)重心腦血管疾病；③1型糖尿??；④合并精神疾病、急慢性感染。本研究經(jīng)常熟市梅李人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者均進(jìn)行運(yùn)動及飲食調(diào)整，并保持情緒穩(wěn)定。運(yùn)動包括散步、慢跑、健身操、游泳以及騎自行車等，根據(jù)患者個(gè)體情況在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行；飲食調(diào)整：控制總能量攝入量，并可輔以輔助減重食品，如代餐，階段性代餐等提升飽腹感、延緩碳水化合物吸收，補(bǔ)充營養(yǎng)素及輔助控糖的食品，但均需在院內(nèi)專業(yè)營養(yǎng)師指導(dǎo)下進(jìn)行。在此基礎(chǔ)上予以對照組門冬胰島素注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S201530073，規(guī)格：3 mL/300 U]進(jìn)行治療，起始劑量為0.3 U/（kg·d），平均分配至三餐前即刻皮下注射，后根據(jù)患者血糖水平變化遵醫(yī)囑調(diào)整注射劑量，通常3～5 d調(diào)整一次，患者不可隨意更改注射劑量。在對照組基礎(chǔ)上，予以觀察組患者達(dá)格列凈片[阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20234463，規(guī)格：10 mg/片]，10 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①體脂及血糖水平。以雙能X射線骨密度儀（法國邁迪有限公司，國械注進(jìn)20192061582，型號：MEDIX90）測量患者治療前及治療4周后全身總脂肪量、瘦體質(zhì)量。受試者平臥于檢查床上，采用標(biāo)準(zhǔn)模式全身掃描，測量時(shí)受試者除去厚重的衣服，不能佩戴任何帶金屬和其他高密度物體，保持靜止體位并正常呼吸，掃描時(shí)間大約5 min，數(shù)據(jù)由計(jì)算機(jī)自動分析處理。分別于治療前和治療4周后采集兩組患者空腹靜脈血6 mL，離心（3 500 r/min，8 min）處理血清，采用全自動生化分析儀（桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司，型號：URIT-8036）與糖化血紅蛋白儀（三諾生物傳感股份有限公司，型號：A1cNow+）檢測糖化血紅蛋白（HbA_1c）、空腹血糖（FBG）水平。②心功能及胰島功能。采用彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)（深圳開立生物醫(yī)療科技股份有限公司，型號：P22S）檢測患者治療前及治療4周后心臟左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）以及左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）。采血及處理血清方法同①，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測兩組患者空腹胰島素（FINS）水平，并計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。HOMA-IR=FINS×FBG/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG－3.5）。③不良反應(yīng)。包括低血糖、惡心嘔吐、腎功能下降、尿路感染。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者體脂及血糖水平比較 與治療前比，治療4周后對照組患者全身總脂肪量升高，觀察組患者全身總脂肪量降低，且觀察組更低；治療4周后兩組患者HbA_1c、FBG水平降低，且觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；與治療前比，治療4周后兩組患者瘦體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者心功能及胰島功能比較 與治療前比，治療4周后兩組患者LVEF、HOMA-β水平升高，觀察組更高；兩組患者HOMA-IR、LVEDD水平降低，觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病的最主要的原因之一，主要是由于肥胖會引起脂肪細(xì)胞增生、肥厚，脂肪細(xì)胞新陳代謝產(chǎn)物增加，使得骨骼肌胰島素的敏感度下降，形成胰島素抵抗，而胰島素抵抗則會增加新陳代謝異常，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞加速聚集，最后產(chǎn)生惡性循環(huán)。門冬胰島素能夠通過結(jié)合胰島素受體，刺激外周葡萄糖攝取，減少肝臟葡萄糖生成釋放，達(dá)到對血糖水平的控制。但2型糖尿病需終身治療，使血糖水平始終保持平穩(wěn)，降低并發(fā)癥發(fā)生可能，而降糖藥物的長期使用可能會導(dǎo)致患者體內(nèi)胰島素敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而影響降糖效果^[4]。

達(dá)格列凈能夠通過降低腎臟對葡萄糖的重吸收，使尿糖排泄增加，并能夠在消化過程中，延緩葡萄糖的生成、吸收進(jìn)程，從而控制血糖，是近年來受到廣泛關(guān)注的新型口服降糖藥物^[5]。門冬胰島素與達(dá)格列凈兩者聯(lián)合，一方面能夠抑制葡萄糖來源，另一方面增加了葡萄糖排泄，降糖效率更高。人體內(nèi)脂肪含量過高會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞增生肥大，其代謝產(chǎn)物對于骨骼肌的胰島細(xì)胞傳導(dǎo)具有抑制作用，進(jìn)而引發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖無法被細(xì)胞充分利用，長期在血管內(nèi)堆積引發(fā)血糖升高，而減重降脂可使脂肪細(xì)胞的代謝活動力降低，對骨骼肌胰島細(xì)胞傳導(dǎo)的抑制作用減弱，胰島素抵抗也會相應(yīng)降低，從而能夠更好地控制患者血糖水平。達(dá)格列凈能夠增加尿糖排泄，將血液中多余的葡萄糖通過尿液排出體外，從而起到降低血糖的作用，而葡萄糖是機(jī)體熱量的主要來源，尿糖排泄的增加會導(dǎo)致體內(nèi)葡萄糖水平降低，熱量無法滿足新陳代謝所需熱量，此時(shí)機(jī)體脂肪分解以進(jìn)行供能，從而在控制血糖的同時(shí)，改善體脂情況^[6-7]。本研究中，與治療前比，治療4周后對照組患者全身總脂肪量呈上升趨勢，觀察組患者全身總脂肪量及兩組患者FBG、HbA_1c水平呈現(xiàn)下降趨勢，且觀察組更低，治療4周后兩組患者瘦體質(zhì)量比較無明顯差異，提示以達(dá)格列凈聯(lián)合門冬胰島素進(jìn)行治療可有效降低脂肪總量，且對肌肉組織影響較小，能夠更好地控制血糖水平。

心臟是糖尿病較常累及的靶器官，這是由于人體會加速生成晚期糖基化終末產(chǎn)物，其能夠增加血管通透性，引發(fā)血管的病理改變，不僅會導(dǎo)致冠狀動脈損害，還可能引起心肌細(xì)胞損傷，同時(shí)可累及支配心臟的神經(jīng)，導(dǎo)致心功能受損^[8]。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者LVEF、HOMA-β水平呈升高趨勢，觀察組更高；兩組患者LVEDD、HOMA-IR水平降低，觀察組更低，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率與對照組比較無明顯差異，提示肥胖2型糖尿病患者以達(dá)格列凈聯(lián)合門冬胰島素進(jìn)行治療改善患者心功能水平，增加胰島素敏感性，且不會增加藥物使用不良風(fēng)險(xiǎn)，較為安全。由于達(dá)格列凈與臨床其他降糖藥物不同，并不依賴于胰島素對血糖進(jìn)行控制，從而能夠有效減輕胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)，降低其細(xì)胞毒性，起到保護(hù)作用，致使胰島功能得到改善；達(dá)格列凈藥物靶點(diǎn)為腎小管，其除了能夠抑制葡萄糖的重吸收，同樣對鈉離子的重吸收也有一定的抑制作用，能夠增加鈉向遠(yuǎn)端小管的輸送，從而降低心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷，并下調(diào)交感神經(jīng)活性，控制血壓水平，進(jìn)而達(dá)到改善心功能的目的^[9]。除此之外，飲食調(diào)整及運(yùn)動治療在肥胖2型糖尿病的治療中也至關(guān)重要，飲食控制除能夠幫助患者降低體質(zhì)量外，也能夠減輕胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)，有利于β細(xì)胞功能恢復(fù)達(dá)到控制血糖的目的，而運(yùn)動則能夠增強(qiáng)身體對胰島素的敏感性，減少胰島素抵抗，并改善糖耐量及血糖水平，二者相互配合，更好地控制血糖水平，延緩疾病進(jìn)程^[10]。

綜上，肥胖2型糖尿病患者以達(dá)格列凈聯(lián)合門冬胰島素進(jìn)行治療可有效降低脂肪總量和血糖水平，改善心功能水平，增加胰島素敏感性，且安全性良好，值得推廣。

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作者簡介：陳秋，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。

通信作者：耿慶榮，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌科。E-mail：kaixin8369@126.com