科學(xué)性審查視角下研究者發(fā)起的臨床研究方案撰寫問題及對策

孫 健 翁學(xué)智 張捷迅

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 北京 100088;2 北京市豐臺區(qū)食品藥品安全監(jiān)控中心 北京 100071;3 北京市海淀醫(yī)院 北京 100080

研究者發(fā)起的臨床研究,是指醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的,以人個體或群體(包括醫(yī)療健康信息)為研究對象,非以藥品醫(yī)療器械注冊為目的,研究疾病的診斷、治療、康復(fù)、預(yù)后、病因、預(yù)防及健康維護(hù)等活動[1]。隨著我國臨床醫(yī)生開展科學(xué)研究的意識和熱情不斷提升,研究者發(fā)起的臨床研究(investigator initiate trial,IIT)項(xiàng)目數(shù)量也隨之快速增長[2-3],其在整個臨床研究體系中的重要意義與作用也逐步凸顯[4-5]。但目前,IIT項(xiàng)目研究者方案撰寫能力相對不足,對方案制定的重視度不夠,撰寫的研究方案質(zhì)量較差。根據(jù)Lancet雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示,每年約有85%的科研資金因研究設(shè)計不當(dāng)?shù)仍虮焕速M(fèi)[6]。

國家對IIT項(xiàng)目的全過程管理十分重視,管理要求亦日趨完善。2021年9月9日國家衛(wèi)健委發(fā)布《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法(試行)》(后文簡稱《管理辦法》),其中明確指出“醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照科學(xué)性審查制度、細(xì)則和工作程序,獨(dú)立開展科學(xué)性審查。科學(xué)性審查的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括研究的合理性、必要性、可行性,以及研究的目的、干預(yù)措施、研究假設(shè)、研究方法、樣本量、研究終點(diǎn)、研究安全性等”。研究方案的科學(xué)性審查是重中之重?？茖W(xué)、可行、詳盡、清晰的研究方案,不僅關(guān)系到臨床試驗(yàn)?zāi)芊耥樌_展、研究結(jié)果真實(shí)可靠,而且關(guān)系到開展研究的價值和必要性,關(guān)系到受試者的安全權(quán)益[7]。

目前,隨著我院每年申報的科研項(xiàng)目數(shù)量逐年增長,科學(xué)性審查工作也面臨著更大挑戰(zhàn)。通過梳理我院132項(xiàng)IIT項(xiàng)目科學(xué)性審查工作,作者匯總分析出以下幾個方面的共性問題,分析其產(chǎn)生原因,提出了解決對策,以期提高IIT項(xiàng)目的科學(xué)性、項(xiàng)目實(shí)施的可行性及試驗(yàn)結(jié)果的可靠性,同時提升研究者的科研能力,提高工作效率。

1 材料與方法

1.1 研究材料

本文研究材料為某三甲醫(yī)院2021年1月—2023年6月研究者發(fā)起項(xiàng)目科學(xué)性審查資料,共132項(xiàng),其中包含2021年49項(xiàng),2022年43項(xiàng),2023年40項(xiàng)。干預(yù)性研究55項(xiàng),觀察性研究77項(xiàng)。

參考規(guī)范:臨床試驗(yàn)方案規(guī)范指南(standard protocol items: recommendations for interventional trials, SPIRIT)[8],觀察性研究報告規(guī)范(strengthening the reporting of observational studies in epidemiology, STROBE)[9],隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)報告規(guī)范(consolidated standards of reporting trials, CONSORT)[10],診斷性試驗(yàn)報告規(guī)范(standards for reporting diagnostic accuracy, STARD)[11],預(yù)后研究報告規(guī)范(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis, TRIPOD)[12],《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[13]。

1.2 研究方法

2 研究結(jié)果

對納入的132項(xiàng)臨床研究方案現(xiàn)存問題進(jìn)行匯總分析,可以概括為5個方面,涉及立項(xiàng)依據(jù)、研究設(shè)計類型、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)和樣本量。具體問題見表1。

表1 納入的132項(xiàng)臨床研究方案中存在的問題及比例

2.1 立項(xiàng)依據(jù)不足

立項(xiàng)依據(jù)是研究方案的重要組成部分,其不僅反應(yīng)了申報人對本領(lǐng)域的學(xué)科發(fā)展的了解程度,也反映了所申報項(xiàng)目的研究層次和水平。在實(shí)際的科學(xué)性審查過程中發(fā)現(xiàn)部分研究方案的立項(xiàng)依據(jù)并不充分,有31.8%缺乏國內(nèi)和(或)國外研究進(jìn)展;引用文獻(xiàn)老舊,有52.3%的研究方案內(nèi)引用近5年內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)量不足50%,甚至有28.0%未引用相關(guān)文獻(xiàn)。

2.2 研究設(shè)計類型不明、錯誤、不合理

良好的試驗(yàn)設(shè)計是確保臨床研究科學(xué)性和結(jié)果真實(shí)性的關(guān)鍵[14]。不同類型的研究設(shè)計根據(jù)其自身特點(diǎn)適用于不同的研究目的和研究類型[15]。研究結(jié)果顯示,在審查的132項(xiàng)項(xiàng)目中,有10.6%的研究方案存在研究設(shè)計類型的問題。部分研究者并未在方案內(nèi)明確指出研究類型,或者選擇類型錯誤,導(dǎo)致后續(xù)的試驗(yàn)設(shè)計、樣本量估算、統(tǒng)計分析方法等的選擇不合理。有的研究者不清楚不同研究設(shè)計類型的優(yōu)缺點(diǎn)、局限性,過分追求高等級數(shù)據(jù),盲目采用隨機(jī)對照試驗(yàn),而忽視了人力、物力、財力、預(yù)計研究時間、研究階段等可行性問題。

2.3 納入、排標(biāo)準(zhǔn)不合理

主要包括:排除標(biāo)準(zhǔn)不全面、書寫不規(guī)范、篩選人群缺乏代表性。

目前臨床試驗(yàn)的納排標(biāo)準(zhǔn)沒有相關(guān)的書寫規(guī)范可供研究者參考,導(dǎo)致研究方案內(nèi)納排標(biāo)準(zhǔn)的寫法各不相同[16]。有研究者只寫納入標(biāo)準(zhǔn),缺乏排除標(biāo)準(zhǔn)。有研究者對納排標(biāo)準(zhǔn)描述不準(zhǔn)確,內(nèi)容重復(fù)。例如,在一項(xiàng)調(diào)查研究中,納入標(biāo)準(zhǔn)為:“能夠配合完成訪談”,排除標(biāo)準(zhǔn)為:“嚴(yán)重軀體疾病或腦器質(zhì)性疾病導(dǎo)致的意識障礙,聽力缺失者”。有些研究者將納入標(biāo)準(zhǔn)的反面寫入排除標(biāo)準(zhǔn),一個肯定句一個否定句。例如,“納入腦梗死的患者”時,排除標(biāo)準(zhǔn)為“排除非腦梗死患者”。

有研究者照搬以往研究方案內(nèi)的入排標(biāo)準(zhǔn),卻忽視了申報課題的特殊性?？紤]不全面,忽視了可能存在的潛在干擾,例如受試者既往可能存在的疾病、同時使用的藥物、失訪風(fēng)險、配合研究能力、接受隨機(jī)意愿、不良反應(yīng)風(fēng)險、弱勢群體等因素。

2.4 結(jié)局指標(biāo)的選擇問題

結(jié)局指標(biāo)主要存在4個方面的問題:主次不分; 缺乏客觀性,不合理;結(jié)局指標(biāo)不全面或重復(fù);缺少對指標(biāo)的定義。

水行政管理亮點(diǎn)紛呈。政策法規(guī)建設(shè)取得重大突破。新修訂的西藏自治區(qū)關(guān)于水法、水土保持法實(shí)施辦法，首次明確水電站征收水資源費(fèi)，涉水工程實(shí)行規(guī)劃同意書制度，水土保持工作納入政府目標(biāo)考核體系。最嚴(yán)格水資源管理制度在雪域大地生根落戶，地（市）用水總量紅線已經(jīng)劃定正待審批。工業(yè)采礦、礦泉水生產(chǎn)、水電站等重點(diǎn)項(xiàng)目水資源論證形成常態(tài)化。水行政執(zhí)法力度不斷加大，違法開采地下水企業(yè)自備井依法封填，違法采砂活動及時得到整頓，依法辦理取水許可的意識明顯增強(qiáng)。

2.4.1 主次不分 主要結(jié)局指標(biāo)一般只有一個,是建立假設(shè)、樣本量計算、下結(jié)論的基礎(chǔ),在一些方案中,只羅列出研究指標(biāo),卻不區(qū)分主要指標(biāo)和次要指標(biāo),甚至直接羅列測量工具,這是不科學(xué)的。

2.4.2 結(jié)局指標(biāo)主觀性強(qiáng) 結(jié)局指標(biāo)應(yīng)盡量選擇客觀性強(qiáng)、易于量化、重復(fù)性高、國內(nèi)外普遍使用和認(rèn)可的指標(biāo)[17]。在部分研究中,選擇主觀性指標(biāo)作為主要指標(biāo),尤其精神類疾病的研究中,多存在主觀指標(biāo),但此時卻未使用盲法,導(dǎo)致研究結(jié)果存在大量偏倚。

2.4.3 結(jié)局指標(biāo)不全面或重復(fù) 結(jié)局指標(biāo)應(yīng)考慮不同的維度,生物、經(jīng)濟(jì)、社會等。有研究者在申請干預(yù)性項(xiàng)目時,只考慮檢測有效性指標(biāo),卻忽視了其干預(yù)措施的安全性指標(biāo)。研究者通常希望在一個課題內(nèi)收集到盡可能多的數(shù)據(jù)信息,因此會有一些額外的測量指標(biāo),但卻忽視了項(xiàng)目實(shí)施的成本及過程中的可行性。

2.4.4 未提供結(jié)局指標(biāo)的定義 對于結(jié)局指標(biāo)缺少明確的定義。有申請人在研究方案內(nèi)提出某治療方式的有效率或緩解率,但未明確指出何為有效,何為緩解。

2.5 樣本量確定的問題

樣本量估算是臨床研究設(shè)計中一個極為重要的環(huán)節(jié),直接關(guān)系到研究結(jié)論的可靠性、可重復(fù)性及研究效率的高低,對整個研究的科學(xué)性、倫理性和研究投入都有重大影響[18-19],是科學(xué)性審查重點(diǎn)審查的部分,亦是各研究者容易出現(xiàn)問題的部分。樣本量的確定主要存在三方面問題:缺乏依據(jù)、闡述不明、樣本量計算錯誤或方法錯誤。

在科學(xué)性審查過程中發(fā)現(xiàn)20.5%的臨床研究項(xiàng)目缺乏樣本量估算依據(jù)。目前,部分研究者的統(tǒng)計學(xué)知識薄弱,對樣本量估算的實(shí)際意義與重要性不了解,在撰寫臨床研究方案時,不提供樣本量計算依據(jù),或未經(jīng)過計算就隨意確定樣本量,或直接照搬類似研究項(xiàng)目或文獻(xiàn)中的樣本量。

此外,樣本量估算闡述不明,樣本量方法錯誤或計算錯誤。由于研究者不知道如何計算樣本量、依據(jù)哪些條件和公式計算、如何設(shè)置參數(shù)、各參數(shù)所代表的意義等,因此導(dǎo)致樣本量計算錯誤或方法錯誤,對于樣本量計算過程闡述不明或簡單粗糙。

3 ILT項(xiàng)目存在問題的原因分析

3.1 研究者的內(nèi)部因素

臨床醫(yī)務(wù)人員科研能力不足。我國對醫(yī)務(wù)人員的培育過程注重臨床實(shí)踐,而缺乏科研能力培養(yǎng),多數(shù)醫(yī)務(wù)人員未曾進(jìn)行過系統(tǒng)化、規(guī)范化的臨床研究培訓(xùn)[20],在步入工作后又每天承擔(dān)著繁重的臨床、教學(xué)工作[21],即使有心學(xué)習(xí)臨床研究方法,卻沒有足夠的時間和精力,導(dǎo)致自身的科研能力不足。因此在撰寫研究方案時東拼西湊,甚至部分內(nèi)容直接照搬相關(guān)研究方案[22],忽視了所申報課題的特殊性。

此外,與制藥企業(yè)發(fā)起的注冊臨床試驗(yàn)(industrysponsored trial, IST)相比,大多數(shù)IST項(xiàng)目的研究目的明確,申辦企業(yè)有成熟完備的方案設(shè)計團(tuán)隊,且方案需經(jīng)過中國國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(center for drug evaluation, CDE)的審核,保證了研究設(shè)計的科學(xué)性[23]。而IIT項(xiàng)目復(fù)雜多樣,研究者在診療工作中發(fā)現(xiàn)某個臨床問題可能存在研究價值,便即刻申請立項(xiàng),開展初步研究,缺乏對相關(guān)領(lǐng)域研究進(jìn)展的充分了解。并且,由于IIT項(xiàng)目的特殊性,研究者一人需要同時承擔(dān)著多重身份,例如試驗(yàn)設(shè)計者、實(shí)施者、分析者等,因此難于把控方案設(shè)計中的各個關(guān)鍵點(diǎn),對整個項(xiàng)目從設(shè)計到實(shí)施過程中可能存在的問題缺少全面的考量。

3.2 缺少方法學(xué)專家或平臺支持

有項(xiàng)目申請人有好的課題想法,但“有概念無方案”,難以將臨床工作中發(fā)現(xiàn)的問題凝練總結(jié),轉(zhuǎn)化為科學(xué)問題,更難以進(jìn)一步制定科學(xué)可行的實(shí)施方案,此時急需尋求專業(yè)人員幫助指導(dǎo),但人脈資源有限,沒有相關(guān)的專家或平臺可以提供幫助。

3.3 院內(nèi)立項(xiàng)審查制度問題

由于IIT項(xiàng)目自身特點(diǎn),種類復(fù)雜多樣,導(dǎo)致其難于監(jiān)管。盡管IIT項(xiàng)目《管理辦法》出臺后,醫(yī)院依照要求完善了院內(nèi)立項(xiàng)審查制度,但仍缺乏詳細(xì)的操作要點(diǎn),審查水平參差不齊。此外,IIT項(xiàng)目非政府立項(xiàng),且缺乏經(jīng)費(fèi)支持,專家評審尺度相對寬松。開展科學(xué)性審查的專家多為院內(nèi)領(lǐng)導(dǎo)[24-25],評審專家為促進(jìn)學(xué)科發(fā)展或礙于情面,很少給出不同意立項(xiàng)的結(jié)論。

4 提升IIT項(xiàng)目科學(xué)性的對策建議

4.1 提升研究者的科研能力

對于研究者,應(yīng)不斷學(xué)習(xí)臨床研究方法,積極參加相關(guān)培訓(xùn),閱讀相關(guān)書籍或文章,提高自身的科研能力。此外,可作為項(xiàng)目成員參與臨床研究課題,在實(shí)踐中培養(yǎng)自身的科研思維,增長自身經(jīng)驗(yàn)。

隨著科技的快速發(fā)展,每日都有新的研究發(fā)現(xiàn),研究者自身應(yīng)充分利用各大醫(yī)學(xué)信息網(wǎng)站,時刻關(guān)注前沿進(jìn)展,拓寬自身視野。管理部門也可通過信息推送、學(xué)術(shù)沙龍等多種方式將當(dāng)前研究熱點(diǎn)及時傳遞給研究人員,提升學(xué)術(shù)信息資源的可獲得性及可及性。

對于管理者,應(yīng)當(dāng)結(jié)合實(shí)際需求,要有針對性、反復(fù)多次地開展科研方案寫作培訓(xùn)[26]。采取線上與線下相結(jié)合的方式,錄制培訓(xùn)視頻,為因診療工作無法按時參加培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員提供學(xué)習(xí)的機(jī)會。此外,可以將此類培訓(xùn)作為繼續(xù)教育課程,培訓(xùn)后應(yīng)當(dāng)以多種形式檢查培訓(xùn)效果。可以為首次開展科研項(xiàng)目的研究者提供研究方案模板,雖然研究者發(fā)起的科研項(xiàng)目涉及范圍廣,較難使用統(tǒng)一的模板,但可以嘗試通過已經(jīng)結(jié)題的項(xiàng)目設(shè)計一份真實(shí)的研究方案進(jìn)行講解,研究者再結(jié)合各自課題完善研究方案。

相比專職的科研人員,臨床醫(yī)務(wù)人員從事科研工作的時間和精力有限,對此管理部門可以嘗試實(shí)施學(xué)術(shù)脫產(chǎn)制度,使臨床醫(yī)務(wù)人員有專職的時間學(xué)習(xí)和從事科研工作。各科室逐步組建成熟的臨床研究團(tuán)隊,聘請專職科研助理,讓擅長的人做擅長的事。

4.2 搭建方法學(xué)平臺,為研究者提供技術(shù)服務(wù)支持

各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)組建方法學(xué)團(tuán)隊[27]。有研究顯示,半數(shù)以上的臨床研究者強(qiáng)烈需求技術(shù)支持,主要涉及6個方面的專業(yè)需求:項(xiàng)目管理協(xié)調(diào)、技術(shù)服務(wù)、數(shù)據(jù)平臺、質(zhì)量風(fēng)險管理、培訓(xùn)及對外交流、項(xiàng)目轉(zhuǎn)化,其中居首位的是技術(shù)服務(wù)支持,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)具體包括數(shù)據(jù)統(tǒng)計咨詢、方案設(shè)計完善等[28]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)在搭建臨床研究技術(shù)服務(wù)平臺時,應(yīng)涉及以上六大功能模塊,彌補(bǔ)臨床研究者的能力不足。

筆者所在單位已經(jīng)組織開展了“科研門診”服務(wù),為臨床、基礎(chǔ)及應(yīng)用基礎(chǔ)科研規(guī)劃、科研設(shè)計、項(xiàng)目申報、論文撰寫、統(tǒng)計分析、數(shù)據(jù)管理及質(zhì)量控制等相關(guān)內(nèi)容提供專業(yè)指導(dǎo)和建議,各研究者可根據(jù)自身需求進(jìn)行預(yù)約,“科研門診”為其匹配相應(yīng)領(lǐng)域及相關(guān)特長的專家一對一輔導(dǎo)。由成果轉(zhuǎn)化辦公室,對研究項(xiàng)目的轉(zhuǎn)化潛力和轉(zhuǎn)化限制條件及解決方式提供專業(yè)咨詢。若有條件的機(jī)構(gòu),還可以參考上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心的管理模式[29],為臨床研究項(xiàng)目提供一站式技術(shù)服務(wù)。

4.3 完善IIT項(xiàng)目管理制度,嚴(yán)格進(jìn)行科學(xué)性審查

管理部門應(yīng)根據(jù)《管理辦法》的要求建立和完善立項(xiàng)審查制度、實(shí)施細(xì)則和工作程序。在立項(xiàng)管理體系文件中應(yīng)明確審查工作程序、審查要求、時間節(jié)點(diǎn)等內(nèi)容,使審查項(xiàng)目持續(xù)規(guī)范進(jìn)行[30-31]。合理組建學(xué)術(shù)委員會,學(xué)術(shù)委員會成員不僅有院內(nèi)學(xué)科帶頭人,還要有院外專家,專業(yè)涉及臨床、基礎(chǔ)、方法學(xué)、影像學(xué)等各個領(lǐng)域的專家,且比例均衡。學(xué)術(shù)委員會委員在進(jìn)行科學(xué)性審查時應(yīng)明確審查要點(diǎn),包括試驗(yàn)類型、研究目的、研究對象及其分組、入排標(biāo)準(zhǔn)、暴露或干預(yù)措施、療效評價指標(biāo)、數(shù)據(jù)采集及測量工具、樣本量的確定、統(tǒng)計分析方法等。使用相同的審查標(biāo)準(zhǔn),不能因課題等級不同、申請人為院內(nèi)人員而放松要求。

為IIT項(xiàng)目設(shè)立專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)。筆者所在單位每年為各學(xué)科匹配一定的臨床研究專項(xiàng)經(jīng)費(fèi),各學(xué)科對于具有創(chuàng)新性和研究價值、但卻缺乏資金支持的IIT項(xiàng)目予以經(jīng)費(fèi)支持。

隨著國家對臨床研究的重視和醫(yī)務(wù)人員開展科學(xué)研究的熱情,IIT項(xiàng)目數(shù)量逐年增長。由于其自身特點(diǎn),IIT項(xiàng)目大多缺乏前期研究基礎(chǔ),缺少資助經(jīng)費(fèi),研究者多為年輕的臨床或科研人員,甚至為在讀研究生,經(jīng)驗(yàn)相對欠缺,因此,嚴(yán)格的科學(xué)性審查有助于培養(yǎng)年輕研究者的科研能力和良好的科研習(xí)慣,并為臨床研究的高質(zhì)量實(shí)施奠定基礎(chǔ)。