1998－2023年中藥治療非酒精性脂肪性肝病研究文獻可視化分析

興安，薩仁高娃

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除由酒精和其他對肝臟有明確損害致病因素外引起的，以脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)過度沉積為主要病變特征的臨床病理綜合征[1]。近年NAFLD患病率逐年升高，目前已成為全球最常見的慢性肝病之一[2]。研究表明，NAFLD患病率從約25.3%（1990－2006年）上升至38.2%（2016－2019年），其中亞洲地區(qū)的患病率從27.37%上升至31.6%[3-4]。我國NAFLD患病率約為29%[5-6]。根據(jù)既往NAFLD危險因素數(shù)據(jù)對中國、法國、德國、意大利、日本、西班牙、英國和美國的NAFLD流行趨勢進行數(shù)學(xué)建模推算，預(yù)計2030年全球脂肪肝患病人數(shù)將增加30%，脂肪性肝炎增長15%～56%[7]。且越來越多NAFLD患者呈低齡化趨勢[8]。此外，有研究認(rèn)為代謝性疾病促進了NAFLD和非酒精性脂肪肝炎（NASH）的進展，可增加肝纖維化及肝癌罹患風(fēng)險[8-9]。NAFLD 除肝臟炎癥損傷外，還可導(dǎo)致2型糖尿病、心腦血管疾病、痛風(fēng)等嚴(yán)重疾病發(fā)生[10]。

目前對NAFLD的治療，中西醫(yī)各有側(cè)重。西醫(yī)治療NAFLD效果顯著，但部分患者病情反復(fù)且存在一定不良反應(yīng)。中醫(yī)治療注重整體調(diào)理，不良反應(yīng)小。研究表明，山楂，茯苓，丹參，澤瀉，黃芪等常用于治療NAFLD[11]。本研究對中藥治療NAFLD研究進行文獻計量學(xué)分析，了解該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀及熱點，為相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索策略

以中國知識資源總庫（CNKI）為文獻來源，進入高級檢索界面，以主題詞“中藥”和關(guān)鍵詞“非酒精性脂肪肝”進行模糊檢索，檢索時間范圍為1998年1月1日－2023年8月30日。

1.2 文獻篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究涉及NAFLD的中文文獻，文獻類型為學(xué)術(shù)期刊、學(xué)位論文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：會議論文、報紙、圖書、專利、標(biāo)準(zhǔn)、成果，重復(fù)文獻僅保留1篇；雖提及NAFLD，但研究主要內(nèi)容為其他病證的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)處理

將檢索得到的中文文獻以“Refwork”格式導(dǎo)出，以“download_**.txt”形式命名，導(dǎo)入CiteSpace.6.1.R6軟件，以軟件內(nèi)置DataImport/Export功能進行格式轉(zhuǎn)化。

中醫(yī)藥高等院校二級院所統(tǒng)一至院校，如“山東中醫(yī)藥大學(xué)”“山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院”統(tǒng)一為“山東中醫(yī)藥大學(xué)”等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Excel2020分析發(fā)文量趨勢并繪制折線圖。采用CiteSpace.6.1.R6軟件對作者、機構(gòu)進行共現(xiàn)分析，對關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)、聚類和突現(xiàn)分析。

參數(shù)設(shè)置：時間分區(qū)（time slicing）為1998年1月1日－2023年8月30日；時間節(jié)點（years per slice）為1年；選擇標(biāo)準(zhǔn)使用g-index K=25；主題詞來源（term source）全選；節(jié)點類型選擇Author（作者）、Institution（機構(gòu)）、Keyword（關(guān)鍵詞），其余選項設(shè)為默認(rèn)值。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢得到507條文獻，經(jīng)篩選排除不相關(guān)內(nèi)容及會議、新聞、報紙等，剔重后最終納入444篇中文文獻。

2.2 發(fā)文時間分布

對納入文獻發(fā)文趨勢進行分析，時間分布見圖1。2004－2007年發(fā)文量增長趨勢較為平緩，年發(fā)文量均少于10篇，相關(guān)研究均處于初級階段；2008－2014年發(fā)文量增長幅度相對較大，其中2014年年發(fā)文量達峰值（40篇），表明該階段中藥治療NAFLD研究成為熱點，研究者關(guān)注度較高；2015－2019年發(fā)文量整體上升，年發(fā)文量約30篇；2020年后發(fā)文量呈下降趨勢?？傮w而言，中藥治療NAFLD中文文獻年發(fā)文量整體呈先上升后下降趨勢，近年雖發(fā)文量略下降，但發(fā)文量尚可，提示研究熱度略降低但該領(lǐng)域仍有較大研究空間。

圖1 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻發(fā)文時間趨勢

2.3 核心作者

對納入文獻作者進行分析并繪制共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，見圖2。該圖譜包含489個節(jié)點、443條連線。由圖可知，中藥治療NAFLD研究領(lǐng)域作者較多，但節(jié)點較為分散，作者之間的合作交流相對缺乏。形成以張一昕、韓雪、彭繼升、楊晉翔、曹立華等為代表的研究團隊，但規(guī)模相對較小，該領(lǐng)域尚未形成規(guī)模較大且穩(wěn)定的研究團隊。其中張一昕、韓雪團隊近年研究主要關(guān)注基礎(chǔ)研究，如丹參-澤瀉的防治NAFLD模型的作用機制研究[12]、以及當(dāng)歸芍藥散對NAFLD大鼠Keap1/Nrf2信號通路的調(diào)節(jié)作用[13]。

圖2 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

發(fā)文量≥4篇的核心作者見表1。發(fā)文較多的作者有張一昕（6篇）、其次是彭繼升（5篇）、韓雪（5篇）、楊晉翔（4篇）、李佳（4篇）、曹立華（4篇）等。

表1 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻主要作者（發(fā)文量≥3篇）

2.4 研究機構(gòu)

對納入文獻研究機構(gòu)進行可視化分析并繪制共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，見圖3。該圖譜包含358個節(jié)點，179條連線。由圖可知，發(fā)文較多的機構(gòu)主要為中醫(yī)藥高等院校及其附屬醫(yī)院，合作關(guān)系多存在于同地區(qū)、相關(guān)機構(gòu)之間，跨地區(qū)、跨機構(gòu)的合作較少。

圖3 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻機構(gòu)共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)（發(fā)文量≥2篇）

發(fā)文量≥6篇的機構(gòu)見表2。發(fā)文較多的有廣州中醫(yī)藥大學(xué)（19篇）、南京中醫(yī)藥大學(xué)（18篇）等。

表2 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻主要機構(gòu)（發(fā)文量≥6篇）

2.5 關(guān)鍵詞

2.5.1 共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞是對研究論文主題與內(nèi)容的高度概括，可一定程度反映該領(lǐng)域熱點。對納入文獻關(guān)鍵詞進行分析并繪制共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，見圖4。該圖譜包括292個節(jié)點、471條連線。頻次≥10的關(guān)鍵詞有9個，高頻關(guān)鍵詞多為主題詞，見表3。

表3 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻高頻關(guān)鍵詞（頻次≥10）

圖4 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

結(jié)合圖表可以看出，中藥治療NAFLD的研究主要集中在脂肪肝、中藥、實驗研究方面。目前中藥治療NAFLD研究主要涉及中藥（“作用機制”“腸道菌群”“脂肪肝”等），復(fù)方中藥（“病因病機”“免疫組化”等），大鼠（“中藥治療”“脂肪肝”“糖尿病”等）等方面。

中心性是衡量節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中信息交流能力的重要指標(biāo)，在關(guān)鍵詞共現(xiàn)中具有高中心性（≥0.1）的關(guān)鍵詞主要有脂肪肝（0.46）、中藥（0.33）、實驗研究（0.24）、大鼠（0.15）、中藥治療（0.12）、中醫(yī)藥（0.08）、復(fù)方中藥（0.10），說明中藥治療NAFLD領(lǐng)域研究中，臨床試驗、復(fù)方配伍規(guī)律，以及藥物作用機制相關(guān)的實驗是主要研究方向。

2.5.2 聚類分析

在關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析基礎(chǔ)上，利用LLR算法提取關(guān)鍵詞標(biāo)簽，進行關(guān)鍵詞聚類可視化展示，得到中藥治療NAFLD文獻關(guān)鍵詞聚類圖譜，見圖5。結(jié)果顯示，關(guān)鍵詞聚類圖譜共包括11個聚類標(biāo)簽，聚類模塊值Q=0.696 7、平均輪廓值S=0.925 7。Q＞0.3，S＞0.5表明聚類結(jié)構(gòu)顯著，聚類結(jié)果可信度較高[14]。從圖5可以看出，各聚類色塊之間交錯相疊，聯(lián)系較緊密。關(guān)鍵詞聚類信息見表4。

表4 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻關(guān)鍵詞聚類信息

圖5 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)

對11個聚類進行具體分析。聚類#0中藥療法，包含中藥療法、非酒精性、糖尿病、復(fù)方、脂肪肝等關(guān)鍵詞，主要圍繞中藥對脂肪肝治療的相關(guān)研究；聚類#1腸道菌群，包含治療機制、數(shù)據(jù)挖掘、中醫(yī)中藥、健脾祛濕等關(guān)鍵詞，主要探討基于中醫(yī)理論探討腸道菌群與“脾”的相關(guān)性，并從脾論治；聚類#2實驗研究，包含實驗研究、動物模型、發(fā)病機制等關(guān)鍵詞，主要進行動物實驗研究發(fā)病機制的深入研究；聚類#3大鼠，包含中藥治療、大鼠、文獻綜述等關(guān)鍵詞，主要進行中藥治療NAFLD藥理實驗等研究；聚類#4數(shù)據(jù)挖掘，包含中藥、中醫(yī)中藥、用藥經(jīng)驗、中成藥等關(guān)鍵詞，主要探索中藥治療NAFLD的中藥和其用量相關(guān)研究；聚類#5中醫(yī)藥，包含治療、脂代謝、信號通路等關(guān)鍵詞，主要集中中藥治療非酒精性脂肪肝的脂代謝，信號通路等機制研究；聚類#6生活質(zhì)量，包含血脂、護肝片、肝功能、沙棘等關(guān)鍵詞，主要進行中藥治療NAFLD的療效研究；聚類#7臨床研究包含腎陰虛證、內(nèi)毒素、中草藥、機制探討等關(guān)鍵詞，主要研究中藥治療非酒精性脂肪肝的臨床研究和機制研究；聚類#8中藥復(fù)方，包含病歷模型、病癥結(jié)合、對照觀察等關(guān)鍵詞、主要研究中藥之間的對比觀察；聚類#9小檗堿，包含姜黃、大黃、姜黃素等關(guān)鍵詞，主要集中在小檗堿對治療NAFLD 的作用；聚類#10 肝郁脾虛，包含NAFLD中醫(yī)藥防治等關(guān)鍵詞，主要集中在中醫(yī)藥對治療NAFLD的預(yù)防，防治等研究。

2.5.3 突現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞突現(xiàn)指關(guān)鍵詞在較短時間內(nèi)出現(xiàn)頻次顯著增加，通過突現(xiàn)分析可較清楚了解某時間段內(nèi)的研究熱點，判斷研究發(fā)展方向。對納入文獻關(guān)鍵詞進行突現(xiàn)分析，見圖6。圖中的“Begin”表示關(guān)鍵詞突變起始時間，“End”表示突變結(jié)束時間，“Strength”表示關(guān)鍵詞突變的強度，突變強度和關(guān)鍵詞的影響力成正比[15]。

圖6 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻突現(xiàn)關(guān)鍵詞

由圖可知，1998－2000年，關(guān)鍵詞“免疫組化”“復(fù)方中藥”突現(xiàn)，表明中藥治療NAFLD的早期研究主要關(guān)注基礎(chǔ)方藥；從2005年開始，關(guān)鍵詞“中草藥”突現(xiàn)，提示治療方藥主要為植物藥；2010－2017年，關(guān)鍵詞“脂肝方”“消脂方”“自擬中藥”等突現(xiàn)，說明此階段研究關(guān)注中藥復(fù)方對NAFLD 的臨床療效；2016之后，關(guān)鍵詞“分子機制”“信號通路”“作用機制”“脂脂代謝”“腸道菌群”“分子對接”等突現(xiàn)，可知近年該領(lǐng)域研究熱點從臨床應(yīng)用逐漸轉(zhuǎn)為中藥作用機制方面。

3 討論

3.1 研究現(xiàn)狀

納入文獻發(fā)文趨勢分析表明，發(fā)文量整體呈先上升后下降趨勢，近年發(fā)文量略下降。該領(lǐng)域研究主要依托各大中醫(yī)藥院校及其附屬醫(yī)院，高產(chǎn)作者發(fā)文量偏少，相關(guān)研究機構(gòu)及作者之間的合作欠深入，領(lǐng)域尚未形成規(guī)模較大、合作較密切且研究延續(xù)性較好的團隊。相關(guān)研究者及機構(gòu)宜重視學(xué)科交叉，加強合作交流。

3.2 研究熱點

目前對于中藥治療NAFLD的研究主要集在保肝的整體性上，機制研究主要關(guān)注抗氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化和腸道菌群調(diào)節(jié)等方面。

對于NAFLD的中藥療法主要為涉及中藥、復(fù)方、中成藥的內(nèi)治法。孫國際等[16]研究發(fā)現(xiàn)，甘正復(fù)方具有顯著的降低血脂，減輕肝臟脂肪變性和抗炎作用，其作用機制可能與調(diào)節(jié)血清膽固醇和肝臟三酰甘油代謝、抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)。胡克章等[17]研究發(fā)現(xiàn)，水芹總酚酸可降低高糖高脂肪飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠血液和肝臟三酰甘油含量，其作用機制可能與水芹總酚酸的抗氧化作用、減輕脂質(zhì)過氧化引起的肝臟損傷、降低肝臟脂肪沉積有關(guān)。目前臨床多采用藥物與運動相結(jié)合的方法干預(yù)NAFLD，可調(diào)節(jié)血脂、增強骨骼肌，避免脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生，達到較好治療效果[18-20]。

從中藥治療NAFLD的關(guān)鍵詞知識圖譜可以看出，近年該領(lǐng)域主要關(guān)注中藥療效，并探討其作用機制。王靜等[21]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸芍藥散可顯著增加NAFLD模型大鼠肝臟沉默信息調(diào)節(jié)因子1表達、抑制肝臟核因子（NF）-κB蛋白表達，從而發(fā)揮治療作用。NF-κB在炎癥因子瀑布級聯(lián)反應(yīng)中起重要的調(diào)節(jié)作用。過多脂質(zhì)無法代謝、沉積于肝臟，可激活NF-κB通路，上調(diào)炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄水平，導(dǎo)致其大量釋放，同時上調(diào)Nod樣受體蛋白3（NLRP3）轉(zhuǎn)錄水平，促進NLRP3炎癥小體組裝，激活胱天蛋白酶（caspase）-1，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-18分泌，進一步擴大炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟向纖維化發(fā)展[22-23]。李斯等[24]研究發(fā)現(xiàn)，二黃祛脂顆粒可明顯改善小鼠血清生化指標(biāo)、肝臟組織病變和脂質(zhì)沉積，明顯降低血清1L-1B、IL-6、IL-18及腫瘤壞死因子-α含量，明顯下調(diào)IKKB、NF-κB p65、NLRP3、ASC、cleaved-caspase-1 蛋白表達，上調(diào)IkBa蛋白表達，其機制為通過調(diào)節(jié)NF-κB/NLRP3通路，減輕肝臟炎癥，對NAFLD具有良好的治療效果。

3.3 研究局限性

采用可視化軟件分析可直觀地展現(xiàn)領(lǐng)域內(nèi)研究內(nèi)容及熱點，預(yù)測研究趨勢，但本研究存在一定的局限性：僅分析CNKI收錄的文獻，存在數(shù)據(jù)分析來源不夠全面的情況，可能無法準(zhǔn)確反映該領(lǐng)域全貌，今后將進一步研究完善，從而為相關(guān)研究提供更客觀的數(shù)據(jù)參考。

4 結(jié)語

本研究基于文獻計量學(xué)方法，采用可視化分析軟件Citespace 對CNKI 收錄的中藥治療NAFLD 的相關(guān)文獻進行分析，較直觀地展現(xiàn)了近年該領(lǐng)域研究熱點及發(fā)展趨勢。可以看出，中藥治療NAFLD研究處于蓬勃發(fā)展時期，雖近年熱度稍減，但關(guān)注度尚可。該領(lǐng)域研究機構(gòu)之間深入合作交流較少，且相關(guān)作用機制研究尚不完善，仍有較大發(fā)展空間。建議加強國內(nèi)外研究機構(gòu)間的合作交流，發(fā)揮各機構(gòu)學(xué)術(shù)優(yōu)勢，注重學(xué)科交叉與科學(xué)創(chuàng)新；對比分析各藥物的作用機制及特點，為制定科學(xué)客觀的診療標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范、指南提供數(shù)據(jù)支撐，從而提高中醫(yī)治療NAFLD的臨床診療水平。