尼可地爾對(duì)長期血液透析的終末期腎病合并缺血性心臟病患者心肌標(biāo)志物及MACE 的影響

汪曉敏 章晨 包程鴻

近年來，終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）發(fā)病率逐年升高，在美國每年有十幾萬例新發(fā)患者接受血液透析治療[1]。雖然血液透析治療ESRD 具有一定的臨床效果，但是ESRD 患者的死亡率仍較高，而死亡原因主要?dú)w因于心血管疾病[2-3]。研究表明，88%的ESRD 患者高敏心肌肌鈣蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等心肌標(biāo)志物基線水平高于普通人群，而且血液透析治療后hs-cTnT 水平進(jìn)一步升高，提示血液透析治療可能加劇心肌損傷[4-5]。因此，如何降低ESRD 患者長期血液透析治療中主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）發(fā)生率以及提高遠(yuǎn)期生存率是需要進(jìn)一步探討的問題。尼可地爾具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈（下稱冠脈）血管、增加冠脈血流、抑制冠脈痙攣等作用，在冠心病中的治療效果已經(jīng)得到肯定，但是尼可地爾在血液透析的ESRD 患者中的療效尚未明確。因此，本研究就尼可地爾對(duì)長期血液透析的ESRD 合并缺血性心臟病患者心肌標(biāo)志物及MACE 的影響作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018 年6 月至2022 年6 月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院接受長期血液透析治療的112 例ESRD 合并缺血性心臟病的患者為研究對(duì)象，男76 例，女36 例；年齡45～81（67.08±8.02）歲。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾治療49 例，為觀察組；僅常規(guī)治療63 例，為對(duì)照組。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）因心血管疾病相關(guān)癥狀就診并接受長期隨診；（2）存在MACE 高風(fēng)險(xiǎn)；（3）存在以下任一情況[①心絞痛癥狀（加拿大心絞痛分級(jí)≥Ⅱ級(jí)）；②血液透析期間出現(xiàn)低血壓或心電圖ST-T 改變；③既往有心肌梗死病史（曾行冠脈造影檢查明確1 支或多支主要血管狹窄≥50%）]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并多臟器功能衰竭；（2）合并肺源性心臟病、結(jié)構(gòu)性心臟??；（3）合并肝功能衰竭；（4）對(duì)尼可地爾過敏；（5）研究開始前已服用過尼可地爾；（6）臨床資料不全。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：2023 倫審第129 號(hào)），所有患者或家屬知情同意。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 （1）對(duì)照組患者予常規(guī)心血管藥物治療，包括抗血小板聚集藥物、穩(wěn)定斑塊藥物、降壓藥物、硝酸酯類藥物、改善心肌代謝藥物、促紅細(xì)胞生成素等。（2）觀察組患者在常規(guī)心血管藥物治療但癥狀控制不佳情況下加用尼可地爾（規(guī)格：5 mg/片，批號(hào)：H20160539，尼普洛制藥公司）5 mg/ 次、3次/d 口服治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) （1）心肌標(biāo)志物主要包括心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、NT-proBNP。分別于治療前及治療1 個(gè)月后使用VITROS 5600 全自動(dòng)生化免疫分析儀（采用化學(xué)發(fā)光法）檢測(cè)血清cTnI 水平，使用Pylon 全自動(dòng)熒光免疫分析儀（采用免疫熒光法）檢測(cè)血清NT-proBNP 水平。（2）MACE：記錄兩組患者1 年內(nèi)MACE，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、非致死性心肌梗死、急性心力衰竭發(fā)作、心源性死亡、腦卒中等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。ESRD 合并缺血性心臟病患者血液透析過程中發(fā)生MACE 的影響因素分析采用logistic 回歸模型分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心肌標(biāo)志物比較 治療前兩組患者cTnI、NT-proBNP 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療1 個(gè)月后，觀察組cTnI水平較治療前明顯降低，cTnI、NT-proBNP 水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后心肌標(biāo)志物比較

2.2 兩組患者M(jìn)ACE 比較 觀察組MACE 發(fā)生率為20.4%（10/49），明顯低于對(duì)照組的39.7%（25/63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.766，P=0.029）。

2.3 ESRD 合并缺血性心臟病患者血液透析過程中發(fā)生MACE 的影響因素分析 使用尼可地爾（OR=0.082）、LVEF（OR=0.646）、NT-proBNP（OR=1.000）是ESRD 合并缺血性心臟病患者血液透析過程中發(fā)生MACE 的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05），見表3。

表3 ESRD 合并缺血性心臟病患者血液透析過程中發(fā)生MACE 的影響因素分析

3 討論

接受維持性血液透析的ESRD 患者年心血管死亡率明顯高于普通人群，而心血管并發(fā)癥是其主要死亡原因[6]。相關(guān)研究表明，在平均2.8 年的隨訪時(shí)間內(nèi)，62%的血液透析患者會(huì)發(fā)展為缺血性心臟病，1998 至2000 年美國血液透析患者年死亡率為23.6%，其中45%的死亡是由于心臟病引起的，20%的心臟死亡是由于急性心肌梗死引起的[7]。有學(xué)者認(rèn)為，維持性血液透析患者的缺血性心臟病發(fā)生與發(fā)展取決于血栓形成、高同型半胱氨酸、容量超載、平滑肌細(xì)胞增生和氧化應(yīng)激等某些尿毒癥相關(guān)因素，而血管鈣化、心肌內(nèi)微動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、毛細(xì)血管床密度減少、冠脈血流儲(chǔ)備下降、心肌細(xì)胞纖維化是血液透析患者心臟病理特征[8-9]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，慢性腎功能衰竭患者發(fā)生冠脈微循環(huán)受損較早，而ESRD 患者的心肌間質(zhì)纖維化程度較高血壓或糖尿病患者更為嚴(yán)重，故認(rèn)為血液透析患者的冠脈更易發(fā)生微循環(huán)障礙，而改善受損的心肌微循環(huán)則有助于減小心肌梗死面積，改善左心室功能，減少致命性心律失常的發(fā)生[9-10]。此外，ESRD 患者超敏C 反應(yīng)蛋白、hs-cTnT、NT-proBNP 等心肌標(biāo)志物水平均高于正常人群，且可作為預(yù)測(cè)血液透析患者發(fā)生MACE和死亡的重要指標(biāo)[4，11]。

尼可地爾是一種鉀離子通道敏感劑，可開放腺苷三磷酸敏感的鉀離子通道，擴(kuò)張100 μm 以下的微循環(huán)冠脈，引起心外膜血管和抵抗血管的冠脈血管擴(kuò)張，進(jìn)而改善微循環(huán)障礙，抑制心臟交感神經(jīng)活性及氧化應(yīng)激反應(yīng)，但對(duì)外周血壓及心率幾乎無影響[12]。Nishimura 等[13]研究表明，口服尼可地爾能抑制無癥狀心肌缺血的維持性血液透析患者M(jìn)ACE 發(fā)生率，特別是對(duì)抑制心源性死亡具有潛在療效。對(duì)于經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后的維持性血液透析患者，長期口服尼可地爾能改善受損的心肌脂肪酸代謝，從而降低心源性死亡發(fā)生率[14]。Ishii 等[15]研究表明，對(duì)于PCI 術(shù)后合并缺血性心臟病的血液透析患者，長期口服尼可地爾能夠改善臨床預(yù)后。本研究結(jié)果表明，觀察組患者治療1 個(gè)月后cTnI、NT-proBNP 水平及MACE發(fā)生率較治療前均明顯降低，筆者分析原因可能是尼可地爾通過激活血管內(nèi)皮一氧化氮合酶，增加血管內(nèi)皮一氧化氮濃度，起到抑制內(nèi)皮細(xì)胞死亡，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，從而改善冠脈內(nèi)皮功能障礙、左心室順應(yīng)性和微循環(huán)障礙[16-17]。研究表明，口服尼可地爾（15 mg/d，持續(xù)2 周）可明顯降低冠心病患者纖溶酶原激活物抑制劑-1 的活性，故推測(cè)尼可地爾可通過提高冠心病患者纖溶能力來降低冠脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，這一作用可能是尼可地爾的另一種心臟保護(hù)機(jī)制[18]。而本研究觀察組患者口服尼可地爾可能由于上述藥理作用而減少心肌損傷程度，從而降低心肌標(biāo)志物水平及MACE 發(fā)生率。本研究進(jìn)一步作logistic 回歸模型分析，結(jié)果顯示使用尼可地爾是ESRD 合并缺血性心臟病患者血液透析過程中發(fā)生MACE 的獨(dú)立影響因素。

綜上所述，尼可地爾有助于降低長期血液透析的ESRD 合并缺血性心臟病患者心肌標(biāo)志物水平，進(jìn)而減少M(fèi)ACE 的發(fā)生。