益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法治療青年人群幽門螺桿菌感染的臨床療效分析

周月珠

幽門螺桿菌為革蘭陰性桿菌, 呈螺旋狀, 微需氧,存在于多種哺乳動物胃內(nèi)。幽門螺桿菌穿透黏膜層定植于胃上皮細(xì)胞表面, 加上炎性介質(zhì)、免疫反應(yīng)物質(zhì)和毒素因子的破壞作用, 共同構(gòu)成幽門螺桿菌感染的病理變化, 即急、慢性胃炎病變。幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致67%～80%的胃潰瘍和95%的十二指腸潰瘍, 引起餐后飽脹、腹痛腹脹、噯氣、反酸等癥狀, 也可增加胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤和胃癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險, 影響患者正常生活［1-3］。四聯(lián)療法是抗幽門螺桿菌的常用方案, 該方案包括兩種抗生素, 一種質(zhì)子泵抑制劑及一種鉍劑, 其中抗生素抗菌作用明顯, 可用于致病菌所致感染性疾??；質(zhì)子泵抑制劑對胃酸分泌有抑制作用, 也可快速清除幽門螺桿菌；鉍劑在消化性潰瘍的治療中被廣泛應(yīng)用, 可根除幽門螺桿菌, 防治腹瀉。但抗生素大量使用, 使幽門螺桿菌耐藥性增加, 可伴隨幽門螺桿菌根除不徹底、炎癥消除不徹底、腸道菌群失調(diào)等情況, 也可產(chǎn)生惡心嘔吐、腹痛腹瀉和食欲不振等藥物不良反應(yīng)；質(zhì)子泵抑制劑短期內(nèi)耐藥性較好, 但長期用藥可導(dǎo)致缺鐵性貧血和維生素B12缺乏, 抑制胃酸分泌的同時增加胃液pH 值, 影響患者對鈣元素的吸收, 增加骨骼脆性, 增加骨折風(fēng)險；鉍劑被人體吸收后可在腦、肝、腎等多處組織內(nèi)分布, 可產(chǎn)生器官毒性, 導(dǎo)致肝腎損傷、皮炎、皮疹等并發(fā)癥,也可導(dǎo)致腦損傷和椎外體系損傷, 進(jìn)而影響四聯(lián)療法的效果。因此, 應(yīng)在四聯(lián)療法的基礎(chǔ)上尋找一種效果明顯、安全性高, 且易被患者接受的方案, 以提高治療效果。目前, 臨床對微生態(tài)醫(yī)學(xué)的研究不斷深入, 逐漸發(fā)現(xiàn)益生菌作為微生態(tài)制劑, 可有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài),進(jìn)而提升人體免疫機(jī)能［4］。研究發(fā)現(xiàn)［5］, 青年人群幽門螺桿菌感染幾率增加, 胃炎和消化性潰瘍的發(fā)生率也隨之上升?；诖吮尘? 本研究分析2019 年1 月～2022 年2 月本院診治的因幽門螺桿菌感染的青年患者應(yīng)用益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法的臨床效果, 現(xiàn)將研究內(nèi)容總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 文中納入2019 年1 月～2022 年2 月本院診治的90 例幽門螺桿菌感染青年患者, 按照門診就診順序分為對照組和觀察組, 每組45 例。對照組年齡18～34 歲, 平均年齡(26.12±2.70)歲；病程2～12 個月,平均病程(7.18±1.72)個月；身高155～185 cm, 平均身高(169.12±5.29)cm；體重42～85 kg, 平均體重(66.21±8.07)kg。觀 察 組 年 齡20～33 歲, 平 均 年 齡(26.32±2.44)歲；病程3～10 個月, 平均病程(6.72±1.32)個月；身高156～182 cm, 平均身高(168.54±4.49)cm；體重44～84 kg, 平均體重(66.56±7.52)kg。所選病例均經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn), 患者及家屬均知情同意。兩組資料無差異(P>0.05), 可對比。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡下活組織快速尿素酶檢測陽性；②碳14 呼吸試驗陽性；③年齡18～34 歲；④對藥物治療可耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、腦、肝、腎結(jié)構(gòu)功能受損者；②感染其他病原菌者；③2 周內(nèi)有過其他治療者；④妊娠或哺乳期女性；⑤中途失訪者。

1.3 方法 對照組用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療：予以雷貝拉唑鈉腸溶片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20233808, 規(guī)格：20 mg), 早餐前30 min口服, 20 mg/次,1 次/d；膠體果膠鉍膠囊(桂林華信制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20103187, 規(guī)格：100 mg), 餐前1 h 口服,200 mg/次, 3 次/d；阿莫西林膠囊(陜西西岳制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20064398, 規(guī)格：0.25 g), 餐后30 min 口服, 2 片/次, 2 次/d；克拉霉素片(廣東東陽光藥業(yè)股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20183467, 規(guī)格：500 mg), 餐后30 min 口服, 2 片/次, 2 次/d。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用益生菌治療, 予以患者雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字S19980004, 規(guī)格：0.5 g/片),餐后30 min 口服, 4 片/次, 3 次/d, 該藥與果膠鉍、抗菌藥物口服間隔時間>2 h。

兩組均以14 d 為1 個療程, 完全停藥4 周后判定治療效果。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 幽門螺桿菌根除率 于患者停藥1 個月后經(jīng)碳14 呼吸試驗判定幽門螺桿菌根除率, 根除率=陰性例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清炎癥因子 用藥前后測定C 反應(yīng)蛋白(膠體金法)、腫瘤壞死因子-α(化學(xué)發(fā)光法)和白細(xì)胞介素-6(酶聯(lián)免疫吸附試驗)水平。

1.4.3 免疫功能 用藥前后測定CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平。

1.4.4 腸道菌群 用藥前后測定雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、腸桿菌水平, 采用CFU/g 表示細(xì)菌數(shù)。

1.4.5 胃蛋白酶原水平 用藥前后測定胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ水平, 計算二者比值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組幽門螺桿菌根除率對比 觀察組幽門螺桿菌根除率為91.11%(41/45), 明顯高于對照組的71.11%(32/45), 兩組數(shù)據(jù)差異明顯(χ2=5.874, P=0.015<0.05)。

2.2 兩組血清炎癥因子水平對比 用藥前, 兩組C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-6 水平對比無差異(P>0.05)；用藥后, 兩組C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-6 水平下降, 且觀察組更低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清炎癥因子水平對比( ±s)

表1 兩組血清炎癥因子水平對比( ±s)

注：與本組用藥前對比, aP<0.05；與對照組用藥后對比, bP<0.05

組別 例數(shù) C 反應(yīng)蛋白(mg/L) 腫瘤壞死因子-α(pg/ml) 白細(xì)胞介素-6(pg/ml)用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后對照組 45 17.78±2.12 9.32±1.16a 356.43±32.78 178.21±20.56a 14.12±2.18 8.16±1.27a觀察組 45 18.16±2.44 6.24±1.36ab 360.12±35.16 121.24±22.18ab 13.76±1.54 5.54±1.12ab t 0.789 11.559 0.515 12.636 0.905 10.379 P 0.432 0.000 0.608 0.000 0.368 0.000

2.3 兩組免疫功能對比 用藥前, 兩組CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平對比無差異(P>0.05)；用藥后, 兩組CD4+、CD4+/CD8+水平上升, CD8+水平下降, 且觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平更高, CD8+水平更低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組免疫功能對比( ±s)

表2 兩組免疫功能對比( ±s)

注：與本組用藥前對比, aP<0.05；與對照組用藥后對比, bP<0.05

組別 例數(shù) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后對照組 45 44.78±3.56 46.21±3.54a 37.12±2.32 35.78±1.56a 1.21±0.16 1.32±0.12a觀察組 45 45.12±3.72 48.32±2.78ab 36.58±2.16 33.18±1.68ab 1.24±0.18 1.56±0.15ab t 0.443 3.145 1.143 7.608 0.836 8.381 P 0.659 0.002 0.256 0.000 0.406 0.000

2.4 兩組腸道菌群對比 用藥前, 兩組雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、腸桿菌數(shù)目對比無差異(P>0.05)；用藥后, 兩組雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)目上升, 腸球菌和腸桿菌數(shù)目下降, 且觀察組雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)目更高, 腸球菌和腸桿菌數(shù)目更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腸道菌群對比( ±s, CFU/g)

表3 兩組腸道菌群對比( ±s, CFU/g)

注：與本組用藥前對比, aP<0.05；與對照組用藥后對比, bP<0.05

組別 例數(shù) 雙歧桿菌 乳酸桿菌 腸球菌 腸桿菌用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后對照組 45 7.18±0.56 8.44±0.81a 7.72±0.75 8.54±0.48a 9.98±1.12 8.44±1.18a 9.56±1.21 8.24±1.12a觀察組 45 7.21±0.52 9.60±0.72ab 7.81±0.78 9.78±0.56ab 9.92±1.16 7.12±1.16ab 9.68±1.32 7.18±0.72ab t 0.263 7.180 0.558 11.278 0.250 5.351 0.450 5.341 P 0.793 0.000 0.578 0.000 0.803 0.000 0.654 0.000

2.5 兩組胃蛋白酶原水平對比 用藥前, 兩組胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ水平對比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；用藥后, 觀察組胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ更高, 胃蛋白酶原Ⅱ水平更低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組胃蛋白酶原水平對比( ±s)

表4 兩組胃蛋白酶原水平對比( ±s)

注：與對照組用藥后對比, aP<0.05

組別 例數(shù) 胃蛋白酶原Ⅰ(μg/L) 胃蛋白酶原Ⅱ(μg/L) 胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后對照組 45 80.32±1.12 88.56±1.78 13.06±2.18 11.12±2.44 6.15±0.51 6.78±0.73觀察組 45 80.18±1.24 112.21±1.72a 13.12±2.21 10.06±2.32a 6.11±0.56 11.15±0.74a t 0.562 64.094 0.130 2.112 0.354 28.202 P 0.576 0.000 0.897 0.038 0.724 0.000

3 討論

幽門螺桿菌為微需氧革蘭陰性桿菌, 于胃黏膜定植［6,7］, 幽門螺桿菌感染可在任何年齡段發(fā)病, 25 歲左右為高危年齡, 患者年齡增長, 感染率明顯增加；此外,不良生活習(xí)慣均可誘發(fā)幽門螺桿菌感染, 家庭聚集性特征明顯［8］。多數(shù)患者癥狀不明顯, 部分患者可有腹痛腹脹、惡心嘔吐、食欲不振等癥狀, 少數(shù)患者可有面色蒼白、全身乏力、淤斑和出血點等癥狀, 嚴(yán)重者可有嘔血與黑便等癥狀, 影響患者正常生活, 甚至對患者生命安全構(gòu)成威脅。研究發(fā)現(xiàn)［9］, 幽門螺桿菌感染與慢性胃炎、消化性潰瘍和胃癌等消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān), 幽門螺桿菌感染后先出現(xiàn)慢性胃炎, 隨即發(fā)展為胃潰瘍和胃萎縮, 若不及時根治幽門螺桿菌, 可發(fā)展為胃癌, 縮短患者生存期, 影響預(yù)后。初次感染幽門螺桿菌者極易出現(xiàn)萎縮胃炎和胃癌, 需提高重視程度, 以預(yù)防和控制感染。

現(xiàn)階段, 臨床主要是通過保守藥物方案治療幽門螺桿菌感染, 多用多藥聯(lián)合方案, 四聯(lián)療法應(yīng)用普遍,由兩種抗生素、一種質(zhì)子泵抑制劑和一種鉍劑組成。本研究所用藥物包括雷貝拉唑鈉腸溶片、膠體果膠鉍劑、阿莫西林和克拉霉素, 其中雷貝拉唑鈉腸溶片是典型的質(zhì)子泵抑制劑類化合物, 可聚集于高酸環(huán)境中,在胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵所在處發(fā)揮作用, 對H+-K+-ATP 酶活性有抑制作用, 進(jìn)而減少胃酸分泌, 調(diào)節(jié)胃內(nèi)酸性環(huán)境, 阻礙幽門螺桿菌在胃內(nèi)的生長繁殖, 減少胃酸對胃黏膜的損傷, 可用于活動性胃潰瘍和活動性十二指腸潰瘍的治療。該藥物有劑量依賴性, 可抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激狀態(tài)下胃酸分泌, 經(jīng)細(xì)胞色素P450 肝臟藥物代謝系統(tǒng)代謝［10］。阿莫西林和克拉霉素為臨床廣泛應(yīng)用的抗生素, 其中阿莫西林抗菌范圍廣, 為青霉素類抗生素, 對幽門螺桿菌抗菌活性強(qiáng), 可順利穿透細(xì)胞壁, 對細(xì)菌細(xì)胞壁合成有抑制作用, 使得細(xì)菌快速溶解、破裂, 繼而殺滅細(xì)菌?？死顾丶礊?-甲氧紅霉素,對酸穩(wěn)定, 在胃酸中也可發(fā)揮較好的作用, 經(jīng)口服用藥后可迅速被吸收, 在短時間內(nèi)發(fā)揮作用, 于病變組織均勻擴(kuò)散, 可有效根除幽門螺桿菌。膠體果膠鉍由果膠與鉍組合而成, 可用于慢性胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍的治療, 口服用藥后可在胃內(nèi)形成溶膠, 高度親和潰瘍表面和炎癥表面, 形成保護(hù)膜, 隔離胃酸, 保護(hù)胃黏膜, 對胃黏膜上皮細(xì)胞黏液分泌有刺激作用, 利于修復(fù)上皮細(xì)胞。該藥物對受損黏膜組織粘附性高, 可發(fā)揮局部止血作用, 也可殺滅胃內(nèi)幽門螺桿菌［11］。文中數(shù)據(jù)顯示：觀察組幽門螺桿菌根除率為91.11%明顯高于對照組71.11%(P<0.05)。程靜等［12］學(xué)者在相關(guān)研究中得出, 益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌的根除率為93.02%明顯高于四聯(lián)療法的72.09%(P<0.05), 與本文所得結(jié)果相近, 可見四聯(lián)療法在幽門螺桿菌感染治療中作用明顯, 可有效清除幽門螺桿菌；但患者用藥后可有惡心嘔吐、腹痛腹瀉、口腔異味等藥物不良反應(yīng), 影響患者耐受性。

現(xiàn)階段, 臨床對幽門螺桿菌感染的研究不斷深入,逐漸發(fā)現(xiàn)在四聯(lián)療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用益生菌可提高幽門螺桿菌根除效果。益生菌屬于微生態(tài)制劑, 指的是數(shù)量固定的、對宿主健康有益的活的微生物, 可定植于腸道與生殖系統(tǒng), 產(chǎn)生活性有益微生物, 改善宿主微生態(tài)平衡, 對腸道有益［13］。對人體有益的細(xì)菌或真菌包括雙歧桿菌、乳酸菌、酵母菌等, 口服后可促進(jìn)機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的消化與吸收, 也可產(chǎn)生對機(jī)體有益的營養(yǎng)物質(zhì), 抵抗細(xì)菌、病毒對機(jī)體的損傷(抑制有害菌生長, 也可清除產(chǎn)生的毒素), 對某些消化系統(tǒng)疾病預(yù)防和治療效果明顯［14］。

幽門螺桿菌感染患者伴隨不同程度炎癥反應(yīng), 大量分泌C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-6等炎癥因子, 降低機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性, 嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等移動至血管內(nèi)皮細(xì)胞, 增加其通透性, 導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂［15-17］。疾病發(fā)生后, 患者免疫功能受損,因此在對疾病進(jìn)行治療時應(yīng)改善免疫功能, 以有效清除幽門螺桿菌。文中數(shù)據(jù)顯示, 觀察組炎癥因子水平更低, 免疫功能指標(biāo)優(yōu)于對照組(P<0.05)。分析其原因是乳桿菌和雙歧桿菌對幽門螺桿菌感染有逆轉(zhuǎn)作用,可提高胃黏膜中環(huán)氧化酶-2 水平, 對Bax 蛋白表達(dá)有抑制作用, 也可抑制炎癥因子水平, 減少機(jī)體炎癥反應(yīng), 進(jìn)而對細(xì)菌毒素起到中和或鈍化作用, 對小腸絨毛膜代謝酶活性抑制作用明顯, 改善機(jī)體免疫功能［18,19］。

幽門螺桿菌感染患者體內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌群數(shù)量少, 可影響機(jī)體對乳糖的分解能力, 減少酸性代謝產(chǎn)物分泌量, 增加胃液pH 值, 對有害菌群抑制作用不佳, 使得腸球菌和腸桿菌異常增殖, 破壞腸道菌群穩(wěn)定性［20］。文中對比顯示, 觀察組雙歧桿菌和乳酸桿菌水平更高, 腸球菌和腸桿菌水平更低(P<0.05)?？梢娨嫔氖褂每捎行Х烙庠葱灾虏【? 對病原菌增殖有抑制作用, 增強(qiáng)致病菌對腸道黏膜侵襲的防范作用, 抗病菌效果好, 有益菌群水平明顯提高, 也可抑制有害菌群, 使得腸道菌群保持平衡狀態(tài)。

幽門螺桿菌可增加胃部疾病發(fā)生風(fēng)險, 導(dǎo)致胃蛋白酶原水平發(fā)生變化, 主要是因為患者感染幽門螺桿菌后可損傷胃腸黏膜, 大量釋放炎癥介質(zhì), 使得單核細(xì)胞聚集浸潤, 增加胃蛋白酶原Ⅰ水平；也可導(dǎo)致胃體腺管萎縮, 上皮生化, 使得胃蛋白酶原Ⅱ水平下降, 計算二者比值可評估胃黏膜功能。上述對比顯示, 觀察組胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ更高,胃蛋白酶原Ⅱ水平更低(P<0.05), 可見在四聯(lián)療法基礎(chǔ)上使用益生菌能提高抗幽門螺桿菌效果, 減少幽門螺桿菌對胃黏膜的損傷, 緩解炎癥狀態(tài), 對異常胃蛋白酶原水平予以調(diào)節(jié)。

本研究探討益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法在青年人群幽門螺桿菌感染中的作用, 其效果明顯, 但存在以下幾點不足：①研究對象數(shù)量較少, 所得結(jié)論是否有進(jìn)一步推廣的價值尚未明確；②回顧性分析, 相關(guān)結(jié)果可能為患者當(dāng)時狀態(tài)所影響, 準(zhǔn)確性相對不足；③單中心研究, 研究對象均為本院收治, 地域特征明顯, 缺少代表性, 且患者均為青年, 無法確定該方案是否適用于其他年齡段患者。為獲取更具推廣價值的研究結(jié)論, 在之后的研究中應(yīng)納入其他年齡段的幽門螺桿菌感染患者,與多家醫(yī)院開展隨機(jī)多中心對照研究, 以提高幽門螺桿菌的根治效果。

綜上所述, 益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染青年患者, 可提高幽門螺桿菌根除效果, 減少炎癥因子釋放, 對機(jī)體免疫功能、腸道菌群和胃蛋白酶原水平均有調(diào)節(jié)作用, 具有應(yīng)用價值。