頭孢地爾對產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌的作用現(xiàn)狀研究

馮廣偉

產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌可引起多種嚴(yán)重感染, 其中產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae, KP)是目前醫(yī)院內(nèi)感染中最常見的病原菌之一, 給臨床治療帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前, 產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌在國內(nèi)醫(yī)院內(nèi)主要以產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌(KP)為主。在其治療過程中, 通常需要應(yīng)用廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素以提高抗菌活性。新批準(zhǔn)的β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合(頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-瓦博巴坦和亞胺培南-瑞巴坦)增加了對產(chǎn)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)和新型碳青霉烯酶(oxacillinase-48-type carbapenemases, OXA-48)腸桿菌的治療選擇, 但治療產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌(CRE)仍未滿足的醫(yī)療需求。頭孢地爾作為新型兒茶酚取代鐵載體頭孢菌素類藥物, 具有良好的抗菌譜和組織穿透力, 在臨床上被用于治療敏感的革蘭陰性菌引起的醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎和18 歲以上患者中由敏感的革蘭陰性菌引起的復(fù)雜尿路感染。本文探討頭孢地爾對產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌活性的影響, 以期為臨床合理應(yīng)用頭孢地爾提供參考依據(jù)。

1 臨床耐藥菌現(xiàn)狀分析

當(dāng)前在抗生素大量應(yīng)用乃至過度濫用的情況下,細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象日益突出, 導(dǎo)致現(xiàn)有抗生素減效或無效, 給人們的生命安全帶來了極大的隱患。細(xì)菌對抗生素的耐藥性產(chǎn)生的機(jī)理十分復(fù)雜, 臨床研究認(rèn)為其主要包括以下3 方面：①細(xì)菌以變異方式形成耐藥基因或遺傳耐藥基因, 導(dǎo)致抗生素作用靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變異, 從而導(dǎo)致藥物與靶標(biāo)的親和性下降, 例如：在氟喹諾酮類等抗生素作用下, 細(xì)菌的DNA 序列中,23SrRNA 上的A2503 位點(diǎn)被甲基化后, 出現(xiàn)了對利奈唑胺等藥物的抗藥性；②在抗生素作用下, 菌體分泌多種代謝酶, 對抗生素進(jìn)行降解, 抑制抗生素的活性；③細(xì)菌可以利用跨膜通道蛋白基因的變異來抑制抗生素的滲透, 并利用基因工程技術(shù)將抗生素從菌體中排出, 進(jìn)而減少抗生素在菌體中的含量, 這一現(xiàn)象在鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等多重耐藥菌株中表現(xiàn)得尤其明顯［1］。

當(dāng)前, 全世界因耐藥性病原菌導(dǎo)致的患者每年約70 萬例, 到2050 年, 該數(shù)據(jù)將上升到1000 萬例, 而中國將達(dá)到100 萬例［2］。世界衛(wèi)生組織2014 年提出, 若不盡快解決, 世界將進(jìn)入“后抗生素”時(shí)代。為了引導(dǎo)和推動新抗生素的開發(fā), 滿足當(dāng)前的迫切需求, 世界衛(wèi)生組織于2017 年公布了抗生素研究的優(yōu)先考慮的致病菌名單, 其中致病菌排名前三位為腸道桿菌(大腸桿菌埃希菌、肺炎克雷伯菌)、綠膿假單胞菌和鮑曼不動桿菌。

中國是全球最大的抗生素生產(chǎn)和應(yīng)用大國, 其抗生素的耐藥性問題也非常嚴(yán)重。中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)(CHINET)顯示, 肺炎克雷伯菌亞胺培南、美羅培南的耐藥性由2005 年的3.0%、2.9%增長至2022 年的24.2%、22.6%, 其中亞胺培南、美羅培南的鮑曼不動桿菌耐藥率在2022 年已達(dá)71.2%、71.9%。近年來,新的惡唑烷酮類、糖肽類、脂肽類和截短型側(cè)耳素類等抗多重耐藥細(xì)菌抗生素的出現(xiàn)為臨床提供了更多的選擇。

當(dāng)前, 在社區(qū)和醫(yī)院中, 尤其是在醫(yī)院中, 經(jīng)常會出現(xiàn)泛耐藥菌(XDR)或全耐藥菌(TDR)型的細(xì)菌感染病例, 并因此導(dǎo)致死亡［3］。細(xì)菌對藥物的抗藥性問題日趨嚴(yán)重, 使已有的抗生素失去原有療效, 對人類健康構(gòu)成了巨大威脅。同時(shí), 病原菌對多種抗生素的抵抗機(jī)制復(fù)雜, 涉及范圍廣。

2 細(xì)菌的耐藥機(jī)制

細(xì)菌耐藥機(jī)制是指細(xì)菌對某種藥物產(chǎn)生耐藥性的一種現(xiàn)象, 它是由多種因素引起的, 包括遺傳變異、化學(xué)修飾、病毒感染以及環(huán)境變化等。在細(xì)菌中, 遺傳變異是最常見的耐藥機(jī)制, 它可以改變細(xì)菌的耐藥性。另外, 化學(xué)修飾也可以改變細(xì)菌的耐藥性, 從而使其對藥物產(chǎn)生抗藥性。此外, 病毒感染也可以引起細(xì)菌耐藥性, 因?yàn)樗鼈兛梢詫⑺幬镛D(zhuǎn)移到宿主細(xì)胞中, 從而增加耐藥的可能性。環(huán)境變化也會影響細(xì)菌耐藥性的發(fā)展, 比如氣候變化、水源污染、食物污染以及其他因素都會影響細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。因此, 了解和研究細(xì)菌耐藥機(jī)制對于我們有效控制和治療細(xì)菌感染至關(guān)重要。

2.1 固有耐藥 固有耐藥是一種由細(xì)菌自身產(chǎn)生的耐藥性, 它是由于細(xì)菌進(jìn)化過程中, 基因突變或染色體重組等因素而產(chǎn)生的。這種耐藥機(jī)制在細(xì)菌中非常普遍,它不僅可以影響細(xì)菌的生長、發(fā)育和繁殖, 還可以影響抗生素的治療效果。這種耐藥性是一種永久存在的現(xiàn)象, 不會隨著抗生素的使用而消失。因此, 應(yīng)該高度重視這種現(xiàn)象, 并采取有效措施來防止這種耐藥性的發(fā)生。

2.2 獲得耐藥 獲得耐藥是指人體細(xì)胞中的某些藥物不能再有效地發(fā)揮作用, 從而導(dǎo)致疾病的出現(xiàn)。通常,患者會出現(xiàn)耐藥性, 這是由于體內(nèi)藥物濃度低于治療所需濃度而導(dǎo)致的。在某些情況下, 藥物會逐漸失去活性, 使疾病加重。此外, 耐藥性也可能是由于其他原因, 例如病毒感染或細(xì)菌感染等。因此, 患者需要定期監(jiān)測體內(nèi)藥物的濃度, 以確保病情得到有效控制。

2.3 細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制

2.3.1 滅活酶的產(chǎn)生 滅活酶是一種能夠降解細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和核酸的酶, 它可以在特定條件下將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和核酸降解掉。這種酶可以有效地抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長, 從而使細(xì)菌失去活性, 從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。另外, 一些藥物也會影響滅活酶的產(chǎn)生, 例如抗生素和抗腫瘤藥物等。這些藥物可以抑制滅活酶的活性, 從而減少其對微生物細(xì)胞的影響, 從而提高細(xì)菌耐藥性。

2.3.2 藥物作用靶位的改變 藥物作用靶位的改變是指藥物在體內(nèi)發(fā)生作用的位置和方式的改變。藥物的靶位改變會影響到藥物的療效, 也會影響到患者的癥狀, 因此, 發(fā)現(xiàn)和識別藥物作用靶位的改變對治療疾病非常重要。在過去的幾十年里, 科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了許多不同類型的藥物作用靶位, 這些靶位可以被分成不同類型, 其中包括受體結(jié)合、酶抑制和配體結(jié)合等。在不同類型的藥物作用靶位中, 可以根據(jù)患者的疾病特點(diǎn)和治療需求選擇合適的藥物。此外, 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展, 越來越多的研究人員開始關(guān)注和探索新的藥物作用靶位, 以期更好地改善患者病情。

2.3.3 抗生素的滲透障礙 抗生素的滲透障礙是指由于藥物作用于細(xì)胞膜, 使細(xì)胞內(nèi)的藥物無法有效地滲透到細(xì)胞內(nèi), 從而影響細(xì)胞內(nèi)的生理功能。這種情況會導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一些病理反應(yīng), 如發(fā)燒、腹瀉、肺炎等,從而影響患者的身體健康。為了解決抗生素的滲透障礙, 可以采取一些措施來減少抗生素的滲透, 如改變藥物的結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)藥物的濃度等。此外, 還可以采用更有效的藥物治療方案, 以減少抗生素對機(jī)體帶來的不良影響。

2.3.4 主動外排機(jī)制 一種主動的外排機(jī)制, 以促進(jìn)腸道菌群的重新平衡。這種機(jī)制可以使腸道菌群更好地適應(yīng)環(huán)境變化, 并保持腸道健康。這種機(jī)制還可以幫助人體更好地吸收營養(yǎng), 減少食物中的有害物質(zhì), 并有助于減少慢性疾病的發(fā)生。此外, 這種機(jī)制還可以幫助人體建立健康的免疫系統(tǒng), 以抵御外來有害物質(zhì)的入侵。

2.3.5 細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變 細(xì)菌的代謝狀態(tài)會發(fā)生改變, 它的代謝產(chǎn)物也會隨之變化。比如, 有些細(xì)菌可以產(chǎn)生酒精, 而有些細(xì)菌則不能產(chǎn)生酒精, 因?yàn)樗鼈儾荒苡行У乩镁凭?。此? 一些細(xì)菌還可以產(chǎn)生一些新的代謝產(chǎn)物, 比如一些脂肪, 它們可以被用來生產(chǎn)一些新的抗生素, 這些抗生素可以有效地抵抗病毒感染。此外, 還有一些細(xì)菌能夠合成一些特殊的代謝產(chǎn)物,比如某些物質(zhì)可以幫助它們抵抗各種疾病。這些都是細(xì)菌在代謝狀態(tài)改變后所產(chǎn)生的結(jié)果。

3 產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌

產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌是指在細(xì)菌細(xì)胞壁中含有金屬離子(如鈣、鐵、鋅等), 不能被常規(guī)抗生素所識別, 可通過細(xì)菌的細(xì)胞壁滲透到細(xì)胞外發(fā)揮殺菌活性, 主要包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。

產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌引起醫(yī)院感染的發(fā)生率近年來呈現(xiàn)逐年上升趨勢, 與廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用密切相關(guān)。值得注意的是, 金屬β-內(nèi)酰胺酶對抗生素的耐藥性常與菌株的遺傳背景相聯(lián)系, 當(dāng)一種抗生素被廣泛應(yīng)用時(shí), 可能會增加其他細(xì)菌對該種抗生素的耐藥性。在臨床上, 產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌主要表現(xiàn)為多重耐藥、泛耐藥和超耐藥。其中, 產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌對氨基糖苷類、四環(huán)素類、萬古霉素等抗生素普遍耐藥；對β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等抗生素耐藥；對亞胺培南、美羅培南和哌拉西林/他唑巴坦等抗生素敏感［4］。這些結(jié)果提示, 產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌的耐藥性主要與其遺傳背景有關(guān), 與其所處的環(huán)境也密切相關(guān)。在這種情況下, 需要特別注意金屬β-內(nèi)酰胺酶對抗生素的耐藥機(jī)制。

4 產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌耐藥機(jī)制

細(xì)菌的耐藥性主要與細(xì)胞壁的完整性、抗生素作用靶位以及金屬β-內(nèi)酰胺酶的水解機(jī)制有關(guān)。通常認(rèn)為, 金屬β-內(nèi)酰胺酶來源于細(xì)菌細(xì)胞壁的破壞, 因此細(xì)菌耐藥首先與細(xì)胞壁破壞相關(guān), 一些研究表明, 金屬β-內(nèi)酰胺酶通過水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu), 破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性, 導(dǎo)致抗生素不能進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部發(fā)揮作用。其次, 金屬β-內(nèi)酰胺酶對藥物敏感的靶位為革蘭陰性菌菌毛、核糖體蛋白(如核糖核酸、蛋白質(zhì))和細(xì)胞壁成分中的糖鏈, 因此, 金屬β-內(nèi)酰胺酶與革蘭陰性菌菌毛和核糖體蛋白有關(guān)。再者, 金屬β-內(nèi)酰胺酶水解β-內(nèi)酰胺類抗生素形成氨基糖苷類等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素后, 在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)大量積累, 進(jìn)而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥。最后, 金屬β-內(nèi)酰胺酶的水解機(jī)制可能還與金屬離子有關(guān)。研究表明,當(dāng)金屬離子與藥物發(fā)生協(xié)同作用時(shí), 對碳青霉烯類抗生素耐藥程度增加；當(dāng)與藥物發(fā)生拮抗作用時(shí), 對碳青霉烯類抗生素耐藥程度增加。因此, 金屬β-內(nèi)酰胺酶的存在可能是革蘭陰性菌耐藥機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。

4.1 細(xì)胞壁完整性的破壞 β-內(nèi)酰胺類抗生素能與細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)合, 從而使抗生素不易被細(xì)菌吸收并發(fā)揮抗菌作用。同時(shí), 細(xì)菌細(xì)胞壁成分中的糖鏈也可作為金屬β-內(nèi)酰胺酶的底物, 通過水解糖鏈?zhǔn)蛊涫セ钚远种萍?xì)菌生長。因此, 革蘭陰性菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性首先來源于細(xì)胞壁完整性的破壞,而非β-內(nèi)酰胺酶本身。研究表明, 在體外試驗(yàn)中, 頭孢噻肟可通過增加β-內(nèi)酰胺類抗生素在細(xì)胞壁中的積累而產(chǎn)生耐藥；而頭孢西丁卻能減少β-內(nèi)酰胺類抗生素在細(xì)胞壁中的積累, 并降低其對革蘭陰性菌的抗菌活性。此外, β-內(nèi)酰胺類抗生素和氨基糖苷類抗生素與金屬β-內(nèi)酰胺酶存在著協(xié)同作用, 從而增加了金屬β-內(nèi)酰胺酶在細(xì)菌內(nèi)的積累, 導(dǎo)致了對氨基糖苷類抗生素耐藥。因此, 革蘭陰性菌的細(xì)胞壁完整性破壞是其對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制。

4.2 核糖體蛋白和糖鏈的降解 細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性還受到核糖體蛋白(如核糖核酸)和糖鏈的影響。研究表明, 細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥是由于金屬β-內(nèi)酰胺酶的作用導(dǎo)致核糖體蛋白和糖鏈的降解,從而使藥物無法進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞發(fā)揮作用。此外, 金屬β-內(nèi)酰胺酶對抗生素敏感的靶位為革蘭陰性菌菌毛,而革蘭陰性菌菌毛主要通過核糖體蛋白水解β-內(nèi)酰胺類抗生素, 進(jìn)而在細(xì)胞壁中積累。因此, 金屬β-內(nèi)酰胺酶不僅會引起細(xì)菌細(xì)胞壁的破壞, 還會導(dǎo)致細(xì)菌對抗生素耐藥。另外, 糖鏈也是細(xì)菌細(xì)胞壁的重要成分之一, 它可以起到保護(hù)細(xì)菌免受其他抗菌物質(zhì)損傷的作用。研究表明, 金屬β-內(nèi)酰胺酶能分解大環(huán)內(nèi)酯類抗生素形成氨基糖苷類抗生素, 導(dǎo)致細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素耐藥。然而, 碳青霉烯類抗生素可通過結(jié)合于細(xì)菌細(xì)胞壁中的糖鏈, 阻止細(xì)菌利用這種碳青霉烯類抗生素。

4.3 細(xì)胞壁成分中糖鏈的水解 革蘭陰性菌糖鏈的水解主要依賴于產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的金屬β-內(nèi)酰胺酶與糖鏈的結(jié)合, 其中最主要的是葡聚糖內(nèi)切酶。葡聚糖內(nèi)切酶能水解氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類等抗生素的糖鏈, 而金屬β-內(nèi)酰胺酶能將這類藥物的糖鏈水解成氨基糖苷類、喹諾酮類等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。如腸桿菌科細(xì)菌對頭孢西丁和頭孢噻肟的耐藥機(jī)制為：β-內(nèi)酰胺酶通過與細(xì)胞壁成分中的葡聚糖內(nèi)切酶結(jié)合, 導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺酶水解葡聚糖中的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu), 從而使抗生素失去活性。因此, 革蘭陰性菌細(xì)胞壁成分中葡聚糖內(nèi)切酶與金屬β-內(nèi)酰胺酶存在協(xié)同作用, 從而導(dǎo)致其對抗生素耐藥。在對銅綠假單胞菌進(jìn)行的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn), 金屬β-內(nèi)酰胺酶和葡聚糖內(nèi)切酶同時(shí)存在時(shí), 對碳青霉烯類抗生素耐藥。因此, 革蘭陰性菌細(xì)胞壁成分中的葡聚糖內(nèi)切酶水解能力是耐藥性產(chǎn)生的原因之一。

4.4 金屬離子的作用 目前, 金屬β-內(nèi)酰胺酶對碳青霉烯類抗生素的作用機(jī)制主要有兩種學(xué)說：①金屬離子作用于金屬β-內(nèi)酰胺酶的活性位點(diǎn), 使其水解β-內(nèi)酰胺類抗生素；②金屬離子作用于細(xì)胞壁成分中的糖鏈, 使其水解β-內(nèi)酰胺類抗生素。此外, 金屬β-內(nèi)酰胺酶還能與細(xì)胞壁成分中的糖鏈發(fā)生協(xié)同作用, 導(dǎo)致細(xì)胞壁的破壞。因此, 金屬β-內(nèi)酰胺酶的水解活性與其產(chǎn)生的抗生素之間是否存在協(xié)同作用還有待進(jìn)一步研究。

目前, 在產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌中, 廣泛存在金屬β-內(nèi)酰胺酶與碳青霉烯類抗生素協(xié)同作用的現(xiàn)象。在體外試驗(yàn)中, 與碳青霉烯類抗生素協(xié)同作用的金屬β-內(nèi)酰胺酶可以水解四環(huán)素和多西環(huán)素等碳青霉烯類抗生素。此外, 一些非典型產(chǎn)酶革蘭陰性菌對碳青霉烯類抗生素也有協(xié)同作用。

5 頭孢地爾的作用機(jī)制

頭孢地爾是一種β-內(nèi)酰胺類抗生素, 化學(xué)名稱為：7-氨基-3-甲基-1, 3, 5-三嗪-4-基-1, 4-二氫頭孢唑啉, 分子式為C20H26N6O6S2, 分子量為438.68,為新一代頭孢菌素。其抗菌機(jī)制與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素類似, 主要是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌作用, 具有抗菌譜廣、作用范圍廣、組織穿透力強(qiáng)等特點(diǎn), 具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值［5］。

頭孢地爾與細(xì)菌細(xì)胞壁中的β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合形成復(fù)合物, 對氨芐西林和亞胺培南耐藥菌株表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗菌活性。然而, 頭孢地爾對產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性, 它具有很強(qiáng)的組織穿透能力, 可在組織中擴(kuò)散并被細(xì)菌細(xì)胞壁所吸收而發(fā)揮作用［6］。同時(shí), 頭孢地爾具有較高的組織滲透性, 這可能是頭孢地爾能同時(shí)作用于多種不同細(xì)胞壁成分中不同部位的原因所致。

6 頭孢地爾的藥物動力學(xué)/藥物效應(yīng)分析

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑控制的臨床試驗(yàn), 目的是評價(jià)頭孢地爾的藥代動力學(xué)、安全性和耐受性, 并對其進(jìn)行評價(jià)。在100～2000 mg 頭孢地爾(q.8 h., 滴注時(shí)間>60 min)和1～2000 mg(q.8 h., 滴注時(shí)間>60 min)的情況下, 血液中的Cmax和藥時(shí)曲線下面積(AUC)均呈現(xiàn)出一種劑量依賴的上升趨勢, 且與血液中的AUC 在時(shí)間為1.98～2.74 h 之間呈現(xiàn)出一種直線的上升趨勢；頭孢地爾主要以原形(60%～70%)經(jīng)腎排泄, 1000 mg 的頭孢地爾經(jīng)靜脈給藥1 h 后無明顯蓄積；結(jié)果表明, 該制劑8 h 口服1 次后, 其Cmax、AUC、CL 均接近于一次口服血壓濃度, 并且具有較好的耐受性［7］。俞福珍等［8］對1000 mg 頭孢地爾(靜脈滴注時(shí)間>1 h)在腎臟損傷過程中的藥代動力學(xué)和安全性進(jìn)行了評估, 并將輕度、中度或重度腎損傷和終末期腎病的患者與腎臟功能正常的健康患者進(jìn)行了對比, 并對其進(jìn)行分析,以確定其對頭孢地爾清除率的影響。結(jié)果表明, 與正常的受試者相比, 輕度、中度、重度腎損害、血液透析者的AUC 比分別為1.0、1.2、1.6、2.1, 同時(shí), 研究發(fā)現(xiàn), 頭孢地爾的血藥清除量及半衰期與腎臟功能密切相關(guān), 38 例患者均未出現(xiàn)重大副反應(yīng), 其耐受性較好；1 例中等程度的腎臟損傷患者因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)了與頭孢地爾相關(guān)的可能的不耐受和季節(jié)變態(tài)反應(yīng)性蕁麻疹而終止了藥物治療, 出現(xiàn)副反應(yīng)以接觸性皮炎居多,其次是輕微反胃。療效指標(biāo)為在服用過程中, 抗生素濃度超過最小抑菌濃度的時(shí)間百分比(%fT>MIC)。一份基于人群的藥物動力學(xué)模型的研究, 在腎功能正?；蚴軗p患者中, 基于藥物動力學(xué)曝露和目標(biāo)獲取(PTA)的基礎(chǔ)上, 對腎功能正?；蚴軗p患者進(jìn)行了CFDC 藥物動力學(xué)測定, 以此為基礎(chǔ), 以藥物動力學(xué)暴露為指標(biāo), 以%fT>MIC>75%。

7 產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌對頭孢地爾藥代動力學(xué)的影響

有研究顯示, 頭孢地爾對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌具有良好的抗菌活性［9］。隨著國外頭孢地爾在臨床上的廣泛應(yīng)用, 產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌運(yùn)用這種藥物治療獲得較好的療效, 但是在某些情況下, 如果不了解抗生素的藥敏情況, 則可能導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)“泛耐藥”或“超耐藥”現(xiàn)象。因此, 在臨床治療過程中, 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶菌株的耐藥機(jī)制進(jìn)行針對性抗生素選擇。

7.1 頭孢地爾用藥半衰期 頭孢地爾進(jìn)入體內(nèi)后,隨著藥物的吸收、分布和代謝, 主要經(jīng)腎排泄, 但也可由膽汁、皮膚、肺和糞便等途徑排泄。β-內(nèi)酰胺類藥物經(jīng)腎臟排泄是其主要代謝途徑, 占總排泄量的80.6%～90.4%；其中以β-內(nèi)酰胺類藥物中以頭孢地爾和頭孢他啶在尿中排泄最多。因此, 產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌采用頭孢地爾治療時(shí), 其血藥濃度下降, 頭孢地爾在細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度是其血漿半衰期的5～10 倍。頭孢地爾經(jīng)腎排泄, 而在腸黏膜的藥物濃度很低, 約為血漿濃度的1/100～1/1000［10］。因此, 頭孢地爾與腸道微生物相互作用影響藥物在腸腔內(nèi)的吸收, 導(dǎo)致在腸黏膜中的藥物濃度顯著降低。產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌不會對頭孢地爾腸內(nèi)吸收產(chǎn)生抑制作用, 同時(shí)也不會對頭孢地爾的體內(nèi)代謝產(chǎn)生影響。

7.2 頭孢地爾在血漿及組織中的分布 有研究發(fā)現(xiàn),血漿及組織中頭孢地爾峰濃度的變化趨勢基本一致,即在肝臟、腎臟、呼吸道和皮膚中均有較高濃度, 在其他組織中的濃度較低。頭孢地爾血藥濃度在肝是8～12 h, 腎對頭孢地爾的排泄速率是20 倍, 故腎清除頭孢地爾速度較快。但在一些組織中, 如腎臟、皮膚等,頭孢地爾的清除率可達(dá)70%以上［11］。有研究發(fā)現(xiàn),與正常人體組織相比, 產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌感染患者血漿頭孢地爾的濃度上升了約50%。這可能與產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌感染患者腎臟中頭孢地爾峰濃度較高有關(guān)［12］。

7.3 頭孢地爾對金屬β-內(nèi)酰胺酶抗菌活性高于其他菌株的原因 頭孢地爾是新一代頭孢菌素, 抗菌譜廣,體內(nèi)外抗菌活性強(qiáng)；頭孢地爾具有很強(qiáng)的組織穿透性,在較大組織深度內(nèi)發(fā)揮抗菌作用；頭孢地爾與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素相比, 其半衰期更長、體內(nèi)代謝過程中不產(chǎn)生二磷酸腺苷(ADP), 耐酶更低；頭孢地爾具有克服碳青霉烯耐藥3 種主要機(jī)制(孔蛋白通道改變、β-內(nèi)酰胺酶失活、外排泵過量產(chǎn)生)的獨(dú)特能力, 能夠通過抑制產(chǎn)金屬酶的活性, 從而抑制細(xì)菌中酶的形成以及細(xì)菌的生長繁殖。

有研究結(jié)果顯示, 與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素相比, 頭孢地爾對金屬β-內(nèi)酰胺酶抗菌活性較強(qiáng), 主要原因可能是其強(qiáng)大的組織穿透能力和體內(nèi)代謝過程中不產(chǎn)生ADP。但是總體而言, 其對產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌抗菌活性仍較弱［7］。因此, 在臨床使用頭孢地爾時(shí)應(yīng)根據(jù)菌株所產(chǎn)金屬酶種類選擇合適劑量、療程及給藥途徑。同時(shí), 臨床應(yīng)加強(qiáng)對產(chǎn)金屬酶菌株金屬β-內(nèi)酰胺酶的監(jiān)測及臨床治療, 以降低產(chǎn)金屬酶菌株金屬β-內(nèi)酰胺酶引起醫(yī)院感染的發(fā)生率。

8 總結(jié)和前瞻

頭孢地爾是一類以“特洛伊木馬”方式攜帶的具有良好抗多重耐藥革蘭氏陰性菌(MDR-GNB)感染能力的頭孢類抗生素, 具有良好抑菌效果。應(yīng)用頭孢地爾治療產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌相關(guān)疾病具有較高的臨床價(jià)值, 但目前尚有如下問題：①與相關(guān)抗生素相比, 頭孢地爾是否具有更好的療效；②目前已知的致病菌對頭孢地爾的抗性程度不高, 但抗性機(jī)理還有待于深入探討；③頭孢地爾對特定群體的感染性疾病是否安全及療效尚待證實(shí)。頭孢地爾具有較強(qiáng)的廣譜抗菌力及較高的安全性, 有望成為金屬β-內(nèi)酰胺酶感染性疾病的一種新的療法。但近期國外頭孢地爾在臨床應(yīng)用過程中出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象, 給今后該藥在國內(nèi)上市后的臨床合理應(yīng)用提出警示作用。