介入治療聯(lián)合侖伐替尼及信迪利單抗治療中晚期肝癌效果觀察＊

孫正路 王航宇 張艷停

1.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 (河南 開封 475000)

2.開封市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(河南 開封 475000)

肝癌作為最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)都具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，每年約有75萬人死于肝癌，其中大多數(shù)是中晚期肝癌[2]。盡管在過去幾十年中，肝癌的診斷和治療方法得到了顯著的改進(jìn)，但中晚期肝癌的治療仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的介入治療方法如經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)可以有效控制腫瘤的局部進(jìn)展，但對于腫瘤的全身治療效果有限。靶向治療和免疫治療作為新一代肝癌治療策略的代表，已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展，但單獨應(yīng)用時也存在一些局限性。近年來，聯(lián)合治療策略逐漸受到關(guān)注，并引起了臨床研究的興趣。聯(lián)合治療的目的是通過不同治療方法的互補(bǔ)作用，提高療效，減輕不良反應(yīng)，延長患者的生存期。其中，介入治療聯(lián)合靶向治療和免疫治療的組合被認(rèn)為具有潛在的優(yōu)勢。以往的一些臨床研究數(shù)據(jù)也支持了這一觀點。一項研究發(fā)現(xiàn)[3]，在采用TACE聯(lián)合靶向治療的中晚期肝癌患者中，腫瘤縮小和疾病控制率明顯提高，生存期也得到了顯著延長。另外，一項回顧性研究表明[4]，TACE聯(lián)合免疫治療的組合在中晚期肝癌患者中顯示出較好的療效和耐受性。本研究旨在評估介入治療聯(lián)合侖伐替尼及信迪利單抗治療中晚期肝癌的療效，并與傳統(tǒng)的順序治療方案進(jìn)行比較，以期為中晚期肝癌的治療提供更有效的臨床決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月～2023年4月在本院確診的中晚期肝癌患者66例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18歲以上；確診為中晚期肝癌(BCLC-C或BCLC-B分期)；滿足TACE介入治療和靶向治療聯(lián)合免疫治療的適應(yīng)癥；肝功能Child-Pugh評分A或B級；具備完整的醫(yī)學(xué)記錄和隨訪資料；能夠理解并遵守研究協(xié)議并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重的器官功能障礙，如心肺、腎臟等；其他原發(fā)性腫瘤或伴發(fā)腫瘤；存在明顯的消化道出血風(fēng)險或血小板計數(shù)低于50×10^9/L；有未經(jīng)有效控制的高血壓或心臟疾病史；有嚴(yán)重的感染或免疫系統(tǒng)疾病史；有嚴(yán)重的精神疾病史或精神病藥物治療史；參加其他臨床試驗或接受其他治療干預(yù)；孕婦或哺乳期婦女。依據(jù)患者治療方法不同進(jìn)行分組，對照組30例先行TACE介入治療后，再進(jìn)行靶向治療聯(lián)合免疫治療，聯(lián)合組36例先行靶向治療聯(lián)合免疫治療后再行TACE介入治療。對照組：男性24例，女性6例，年齡45～69歲，平均年齡(56.72±6.79)歲，Child-Pugh分級：A級27例，B級3例，BCLC分期：B分期18例，C分期15例。聯(lián)合組：男性24例，女性12例，年齡45～70歲，平均年齡(56.43±6.54)歲，Child-Pugh分級：A級29例，B級7例，BCLC分期：B分期20例，C分期16例。兩組一般資料，P＞0.05。

1.2 研究方法(1)對照組：1)TACE介入治療：每4-6周進(jìn)行1次TACE治療，每次化療藥物使用的主要是氧化鉑50-120mg、阿霉素40-60mg、替加氟20-30mg，治療方案根據(jù)個體情況調(diào)整。2)靶向治療：采用侖伐替尼口服劑量為8mg/d，每日1次，連續(xù)28天為1個療程，觀察療效后繼續(xù)用藥或停藥。3)免疫治療：采用信迪利單抗靜脈注射，劑量為240mg，每2周1次，共6次療程。(2)聯(lián)合組：1)靶向治療：采用侖伐替尼口服劑量為8mg/d，每日1次，連續(xù)28天為1個療程，觀察療效后繼續(xù)用藥或停藥。2)免疫治療：采用信迪利單抗靜脈注射，劑量為240mg，每2周1次，共6次療程。3)TACE介入治療：每4-6周進(jìn)行1次TACE治療，每次化療藥物使用的主要是氧化鉑50-120mg、阿霉素40-60mg、替加氟20-30mg，治療方案根據(jù)個體情況調(diào)整。(3)兩組均在治療中密切觀察并針對不良反應(yīng)及時處理，并根據(jù)患者病情隨時調(diào)整治療方案。隨訪期為6個月，治療后2周、4周、6周、8周、16周、24周各隨訪1次，評估療效和不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)(1)療效：CR指腫瘤消失或縮小至無法檢測來表示療效；PR指腫瘤縮小至一定程度，比如體積縮小了30%以上，或者病灶數(shù)量減少了50%以上；SD指腫瘤體積或數(shù)量沒有明顯變化，或者變化不夠明顯以達(dá)到PR定義的標(biāo)準(zhǔn)；PD指腫瘤體積或數(shù)量增大。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少、低蛋白血癥、甲狀腺功能減低、血小板減少、甲狀腺功能減低。(3)AFP水平：采集患者肘部靜脈血3mL，離心，3000r/min，10min，采用全自動生化分析儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料用(±s)表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料用[n(%)]表示，比較用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較兩組療效比較，P＞0.05，見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)比較兩組白細(xì)胞減少、甲狀腺功能減低、血小板減少、甲狀腺功能減低比較，P＞0.05，聯(lián)合組低蛋白血癥發(fā)生率低于對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.3 兩組AFP水平比較隨訪0周，兩組AFP水平比較，P＞0.05，隨訪4～24周，聯(lián)合組AFP水平均低于對照組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組AFP水平比較(mol/L)

3 討 論

侖伐替尼是一種口服的抗癌藥物，屬于一類叫做酪氨酸激酶抑制劑的藥物，可以抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和其他受體的活性，從而阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，抑制腫瘤生長和擴(kuò)散，目前主要用于甲狀腺癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌[5-7]。信迪利單抗是一種PD-1抑制劑，適用于晚期非小細(xì)胞肺癌、晚期肝癌等惡性腫瘤的免疫藥物[8-10]。信迪利單抗主要是通過動員機(jī)體自身的免疫功能，激活自身的免疫殺傷T細(xì)胞的作用，從而通過殺傷T細(xì)胞來殺死癌細(xì)胞，起到抗腫瘤治療的作用[11-12]。目前臨床上已經(jīng)獲批用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療，一般信迪利單抗適合化療藥物聯(lián)合使用，同時也可以用于晚期腸癌、晚期食管癌或晚期肝癌患者的一線治療[13-14]。本次研究結(jié)果顯示，兩組療效比較，P＞0.05，說明介入治療聯(lián)合侖伐替尼及信迪利單抗在治療中晚期肝癌方面可能具有與傳統(tǒng)順序治療方案相當(dāng)?shù)寞熜?。兩組白細(xì)胞減少、甲狀腺功能減低、血小板減少、甲狀腺功能減低比較，P＞0.05，這說明介入治療聯(lián)合侖伐替尼及信迪利單抗與傳統(tǒng)順序治療方案在不良反應(yīng)的發(fā)生方面可能具有相似的安全性。聯(lián)合組低蛋白血癥發(fā)生率低于對照組(P＜0.05)，這意味著介入治療聯(lián)合侖伐替尼及信迪利單抗可能具有降低低蛋白血癥的發(fā)生風(fēng)險[15]。低蛋白血癥是中晚期肝癌患者常見的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致營養(yǎng)不良和免疫功能下降，影響患者的生存和生活質(zhì)量[16-17]。因此，聯(lián)合治療方案的低蛋白血癥發(fā)生率低于對照組的結(jié)果具有重要的臨床意義。在隨訪0周時，兩組之間在AFP水平方面沒有顯著差異。這意味著在治療開始階段時，介入治療聯(lián)合侖伐替尼及信迪利單抗與傳統(tǒng)順序治療方案對AFP水平可能沒有明顯的影響。然而，在隨訪4～24周時，聯(lián)合組的AFP水平均低于對照組，這表明介入治療聯(lián)合侖伐替尼及信迪利單抗可能能夠更有效地控制AFP水平的升高[18]。AFP是中晚期肝癌的重要腫瘤標(biāo)志物，其水平的控制和降低與腫瘤的生長和進(jìn)展密切相關(guān)[19-20]。因此，聯(lián)合治療方案在降低AFP水平方面的優(yōu)勢具有重要的臨床意義。

綜上所述，介入治療聯(lián)合侖伐替尼及信迪利單抗對中晚期肝癌患者具有潛在的治療優(yōu)勢，可促使AFP水平下降，減少低蛋白血癥的發(fā)生。