硫代硫酸鈉治療尿毒癥瘙癢癥的臨床療效和安全性的meta分析

張鵬遠(yuǎn) 郭明明 劉江巖 侯 敏 王萬里

1.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院腎病風(fēng)濕免疫科 (河南 洛陽 471009)

2.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院藥學(xué)部 (河南 洛陽 471009)

3.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院綜合ICU (河南 洛陽 471009)

4.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院眼科病區(qū) (河南 洛陽 471009)

5.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院血液內(nèi)科 (河南 洛陽 471009)

尿毒癥性皮膚瘙癢癥(uremic prutitus,UP)是終末期腎病最常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生活及健康[1]。UP的表現(xiàn)因瘙癢的嚴(yán)重程度、分布和持續(xù)時間以及發(fā)病時間而異[2]。據(jù)報(bào)道，不良的醫(yī)療和社會心理結(jié)局與 UP 有關(guān)。與無瘙癢的患者相比，中度至重度瘙癢患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，抑郁癥狀更多，生活質(zhì)量更低。瘙癢引起的睡眠障礙可能是死亡率增加的關(guān)鍵原因[3]。UP的治療包括全身治療、局部治療和補(bǔ)充替代療法。然而，只有少數(shù)關(guān)于加巴噴丁和萘呋芬等治療藥物療效的meta分析揭示了這些治療的一些潛在不良反應(yīng)[4-5]。因此，確定安全有效的UP補(bǔ)充療法至關(guān)重要。UP 有多種病理生理學(xué)假設(shè)。研究表明，透析效率、磷和鈣等礦物質(zhì)的代謝以及甲狀旁腺激素(PTH)與UP有關(guān)[6]。

硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate,STS)，也稱為亞硫酸氫鈉，是一種具有抗氧化和血管舒張?zhí)匦缘臒o機(jī)制劑[7]。STS適用于治療急性氰化物中毒;然而，也有報(bào)道稱其用于超適應(yīng)癥，例如鈣化性尿毒癥性動脈炎或鈣化、冠狀動脈鈣化[8]和順鉑誘導(dǎo)的聽力損失[9]最近一項(xiàng)回顧性研究提出了STS對UP患者的潛在治療效果[10]。STS治療UP的可能機(jī)制可能是由于一氧化氮的產(chǎn)生增加引起的，一氧化氮導(dǎo)致血管舒張并減少局部炎癥和瘙癢[11]。關(guān)于 STS在 UP 治療中的療效和安全性的證據(jù)很少。我們對隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析，以評估STS在UP治療中的治療和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對象 滿足終末期腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：估算腎小球?yàn)V過率＜15mL(min·1.73m2),進(jìn)行規(guī)律血液透析或腹膜透析治療，透析時間＞3個月。年齡＞18歲。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組采用常規(guī)治療或使用安慰劑，試驗(yàn)組給予硫代硫酸鈉治療，兩組間其他措施保持一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) (1)皮膚瘙癢評分，用于瘙癢評估的工具的結(jié)果，以評估STS的療效：VAS(從無瘙癢到非常嚴(yán)重的瘙癢)，mDuo(0-40分)和Dirk R Kuypers評分(27分)。(2)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)；(3)患者觀察治療前、治療3個月后血清鈣(Ca)、血無機(jī)磷(P)、甲狀旁腺激素(PTH)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)化驗(yàn)指標(biāo)；有效率；不良反應(yīng)率，并且各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)包括治療前后的基線值或治療前后的差值。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 回顧性研究、個案報(bào)道、系統(tǒng)評價(jià)或薈萃分析；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法獲取全文的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)缺失聯(lián)系原作者仍無法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；動物及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)；非RCT研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Pubmed ，Embase，the Cochrane Library，中國知網(wǎng)(CNKI)，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)，維普數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于硫代硫酸鈉和尿毒癥皮膚瘙癢的隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時限均從建庫到2022年9月。同時，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，語言限制為中文和英文。中文檢索詞包括硫代硫酸鈉和瘙癢。英文檢索詞“Sodium Thiosulfate”和“Pruritus”。唯一的限制是人類研究；沒有性別、語言或出版年份的限制。搜索是由兩位作者(郭明明和劉江巖)獨(dú)立實(shí)施的。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2位調(diào)查員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，摘錄了以下信息：第一作者、出版日期、受試者特征、研究設(shè)計(jì)、納入、排除和匹配標(biāo)準(zhǔn)、STS治療以及瘙癢嚴(yán)重程度的量化數(shù)據(jù)。根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，兩名調(diào)查員評估了所選文章的資格。任何分歧都由第三名調(diào)查員提交并審查。此外，我們使用Cochrane手冊推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”工具對研究進(jìn)行了質(zhì)量評估。評估了幾個領(lǐng)域：例如，分配方法，參與者和研究人員的盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報(bào)告和其他類型的偏倚。文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件，提取內(nèi)容主要包括研究基本信息(標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份等)、患者基本信息(病例數(shù)、年齡等)、干預(yù)措施(藥物、用法用量、方法等)、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.4 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚由2名調(diào)查員按照Cochrane手冊對納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。對納入的研究進(jìn)行 6 個指標(biāo)的質(zhì)量評估：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源。在統(tǒng)計(jì)過程中，對質(zhì)量評估進(jìn)行分類：5 條及以上的為低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；3～4 條的為中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；3 條以下的為高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用 Cochrane 協(xié)助網(wǎng)提供的 Revman Manager5.3軟件分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)為效應(yīng)指標(biāo)。計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，或SMD的研究的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，其CI為95%，用于連續(xù)結(jié)局。隨機(jī)效應(yīng)模型應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)偏差和SMD的集合估計(jì)，考慮瘙癢評估工具的多樣性和試驗(yàn)中可能的異質(zhì)性。我們通過執(zhí)行I2檢驗(yàn)和原假設(shè)檢驗(yàn)，其中P＜0.1證明了結(jié)果之間存在顯著的異質(zhì)性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)102篇,經(jīng)過逐層篩選,最終納入6篇文獻(xiàn)[12-17]進(jìn)行meta分析,共358名尿毒癥瘙癢癥的患者。

我們在圖1中演示了文章搜索和選擇的過程。最初，檢索結(jié)果為102篇文章。41篇重復(fù)的文章被尾注和審稿人刪除了。通過閱讀摘要，排除3篇系統(tǒng)評價(jià)文獻(xiàn)[18-20]。根據(jù)標(biāo)題和摘要的篩選標(biāo)準(zhǔn)，有49篇文章被排除在外。我們檢索了其余7篇文章的全文。在評估合格性后，我們排除了1篇文章，因?yàn)槭茄芯拷Y(jié)局不一樣[21]。最后得到6篇符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究，納入meta分析[12-17]。

2.2 納入研究的基本特征顯示了納入試驗(yàn)的患者特征和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，見表1。選定的研究是2018年至2022年發(fā)布的所有隨機(jī)對照試驗(yàn)。共有358名患者參加了這六項(xiàng)研究。研究患者是接受血液透析(HD)尿毒癥成年患者。在3項(xiàng)研究中，排除了患有其他皮膚或全身性疾病的患者[13-15]。吳虹等和劉音等及唐琦等針對一線治療失敗且出現(xiàn)瘙癢＞3個月的難治性UP患者[13-14,16]。而徐艷松等和許培熊等及王華等人則選擇了有任何瘙癢癥狀的HD患者[12,15,17]。

靜脈注射STS是在HD治療后或HD的最后30分鐘，每周1-3次，持續(xù)8周或3個月。STS劑量范圍為每20毫升0.64克至每100毫升生理鹽水25克。將STS的療效與使用或不使用其他療法的對照組進(jìn)行比較。劉音等人研究中的STS組患者接受口服抗組胺藥、外用潤膚劑、中草藥浴治療和針灸[14]，吳虹等人的研究患者接受口服氯雷他定，每日10mg[13]。所有隨機(jī)對照試驗(yàn)均報(bào)告了UP的瘙評分;包括改良的mDuo評分[12-13,17]，視覺模擬量表(VAS)[14,16]和Dirk R Kuypers評分[15]。一些選定的研究提供了有關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)[13-17]、有效率[13-14,16-17]和藥物不良反應(yīng)(ADR)][12-14,16-17]。劉音等人使用以下標(biāo)準(zhǔn)評估了有效率：(1)高效：VAS下降≥75%，無瘙癢或伴有輕度瘙癢，(2)有效：VAS下降50-75%，瘙癢明顯改善，(3)無效：VAS下降＜50%，伴有嚴(yán)重?zé)o法忍受的瘙癢。同樣，吳虹等人使用以下標(biāo)準(zhǔn)定義了有效率：(1)高效：VAS≤2點(diǎn)或VAS從基線下降5點(diǎn)，(2)有效：VAS從基線下降2-4點(diǎn)，以及(3)無效：VAS比基線增加或減少≤1點(diǎn)。此外，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)用于評估對瘙癢相關(guān)生活質(zhì)量的影響[14-15,17]。PSQI是一份自我報(bào)告的問卷。常用于評價(jià)過去一個月睡眠質(zhì)量的自評量表，包括睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物、日間功能障礙7個維度。PSQI的總分范圍為0～21[22]。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)評估見圖2。圖2描述了所選文章中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評估了六篇文獻(xiàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量。隨機(jī)數(shù)字使用的研究較少，分配隱瞞的方法在任何試驗(yàn)中都沒有記錄且研究都沒有描述了患者和評估者的盲法。沒有患者因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)。我們報(bào)告并分析了研究中的所有結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 瘙癢評分納入的6篇文獻(xiàn)，薈萃分析顯示瘙癢明顯減少。靜脈STS給藥后評分(平均差異(MD) =-3.20,95%置信度 區(qū)間(CI)=-4.65 ～-1.76,P＜0.00001)，結(jié)果存在顯著異質(zhì)性(I2=95%，P＜0.00001；圖3)。

此外，亞組分析顯示，STS組的有效率顯著高于對照組(比值比(OR)= 1.48，95% CI =1.28至1.71，P＜0.0001)，所有研究的結(jié)局均無異質(zhì)性(I2=79%，P=0.003；圖4)。STS組的PSQI顯著下降(MD=-4.65，95% CI=-4.87至-4.44，P＜0.00001)，研究結(jié)局無異質(zhì)性(I2=28%，P=0.25；圖5)

2.4.2 藥物不良反應(yīng)共5篇文獻(xiàn)[12-14,16-17]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，在尿毒癥患者中，靜脈給予STS后不良反應(yīng)沒有顯著增加(風(fēng)險(xiǎn)比=1.3，95%CI=0.32-5.26，P=0.71)，研究的結(jié)局提示中等異質(zhì)性(I2=51%，P=0.08;圖6)。

2.4.3 實(shí)驗(yàn)室參數(shù)在具有高異質(zhì)性的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果中，靜脈STS給藥后的血清鈣，磷和PTH、CRP的變化無顯著性差異(P＞各0.05，圖7)；觀察到研究間有較高的異質(zhì)性。

2.5 證據(jù)的質(zhì)量由于各結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)數(shù)量均少于10篇，偏倚分析誤差可能較大，因此未繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。硫代硫酸鈉的給藥劑量方法，在納入文獻(xiàn)的中，質(zhì)量均非常低。雖然均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，但隨機(jī)和結(jié)局測量的偏倚風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重。

3 討 論

我們的薈萃分析結(jié)果顯示，靜脈給予STS可顯著降低尿毒癥患者的瘙癢評分；STS組的ADR沒有比對照組顯著增加。

3.1 尿毒癥皮膚瘙癢的治療口服抗組胺藥已被作為一線治療藥物，盡管據(jù)報(bào)道其療效較低[23]。常規(guī)治療失敗的UP患者幾乎沒有有效的藥物選擇。已經(jīng)發(fā)表了4篇關(guān)于UP治療的薈萃分析。Wikstr?m B等人匯總了兩項(xiàng)關(guān)于萘呋芬的隨機(jī)對照試驗(yàn)，顯示VAS評分比安慰劑改善更好[24]。另一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁顯著降低了UP的嚴(yán)重程度[25]。與加巴噴丁和萘呋芬相關(guān)的常見不良反應(yīng)是失眠、頭暈、頭痛和惡心[26]。至于替代藥物，關(guān)于針灸或按壓治療UP的首次meta分析沒有提供足夠的證據(jù)支持針灸或指壓的使用[27]。一項(xiàng)關(guān)于中草藥浴治療的薈萃分析顯示，UP患者有益。然而，不同草藥浴劑量的療效尚不清楚[28]。一項(xiàng)回顧性研究比較了44例HD患者靜脈給予STS與口服10mg/d氯雷他定，持續(xù)8周的療效，STS組的VAS和詳細(xì)瘙癢評分顯著下降。與緩解STS瘙癢相關(guān)的抗氧化或血管舒張?zhí)匦陨胁磺宄?。我們發(fā)現(xiàn) STS組不僅在瘙癢評分方面，而且在 PSQI 和有效率方面均有顯著改善。瘙癢導(dǎo)致入睡延遲和睡眠中斷，導(dǎo)致患者疲勞和生活質(zhì)量下降[29]。大約72%的UP患者患有中度至極度睡眠障礙，這會降低他們的生活質(zhì)量并增加他們的死亡風(fēng)險(xiǎn)。我們的研究表明，靜脈STS給藥可以減輕瘙癢的嚴(yán)重程度并改善患者的睡眠質(zhì)量。

3.2 UP患者的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)先前的研究表明，UP與礦物質(zhì)代謝異常有關(guān)，例如血清Ca、磷和鐵蛋白水平升高，以及PTH[30]。然而，最近的一項(xiàng)研究顯示了相互矛盾的結(jié)果。Rayner等人報(bào)告說，年齡較大、C反應(yīng)蛋白水平較高、血清白蛋白水平較低以及乙型或丙型肝炎感染更易引起皮膚瘙癢，UP與血清磷、Ca、PTH、Kt/V和血液濾過無關(guān)[31]。我們的薈萃分析未發(fā)現(xiàn)Ca、磷和PTH 水平存在顯著差異，這與近期研究的結(jié)果一致。炎癥和促炎因素對UP患者的影響需要在進(jìn)一步的研究中研究。

3.3 藥物不良反應(yīng)ADR常見于靜脈使用軟骨瘤治療的血管鈣化、鈣化和順鉑誘導(dǎo)的聽力損失的患者[32-34]。Djuric等人記錄了使用STS治療血管鈣化的晚期CKD患者時出現(xiàn)惡心和嘔吐(30.4%)和代謝性酸中毒(14%)。此外，Udomkarnjananun等人注意到，在接受靜脈STS鈣化治療的患者中，ADR包括高陰離子間隙代謝性酸中毒(32.3%)、高鈉血癥(18.8%)以及惡心和嘔吐(24.7%)。在順鉑誘導(dǎo)的聽力損失治療期間，STS最常見的不良反應(yīng)是惡心。然而，在一項(xiàng)回顧性研究中，Song等人觀察到，只有1例患者在靜脈給予UP STS后出現(xiàn)暫時性心悸[35]。我們的meta分析顯示，STS組和對照組之間的ADR，包括輕度胃腸道癥狀、短暫性感冒癥狀、胸悶和低血壓，在STS組和對照組之間沒有顯著增加，無任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3.4 異質(zhì)性由于以下因素，我們分析中選擇的四項(xiàng)研究表現(xiàn)出特定的異質(zhì)性。

3.4.1 硫代硫酸鈉的劑量 STS在腎功能完整的患者的血清中半衰期約為15分鐘;然而，HD患者STS效應(yīng)的機(jī)制尚不清楚[36]。因此，STS的超適應(yīng)癥使用因劑量而異。Yerram等人報(bào)告說，一名腎源性系統(tǒng)性纖維化患者在每次HD后靜脈注射12.5g STS[37]。此外，Brock等人表明，順鉑化療后6 h給予靜脈注射STS的劑量為20g /m2降低了順鉑誘導(dǎo)的聽力損失的發(fā)生率。幾項(xiàng)研究調(diào)查了STS對CKD患者鈣化反應(yīng)的安全性和有效性[38-39]。靜脈注射STS的劑量為25g，每30-60分鐘接種100 mL生理鹽水，每30-60分鐘一次。此外，對于UP，最近的一項(xiàng)回顧性研究每周3次，每周3次給予3次，劑量為3.2g，20 mL生理鹽水靜脈注射STS，顯著改善了HD患者的UP[40]。在我們的研究中，STS的劑量和治療持續(xù)時間在納入的研究中并不一致，因此不能進(jìn)行直接的比較。

3.4.2 結(jié)果測量 結(jié)果在不同的時間和使用不同的工具進(jìn)行測量。UP的標(biāo)準(zhǔn)瘙癢測量工具是數(shù)值評分量表，VAS，mDuo和Dirk R Kuypers評分。我們的薈萃分析中包含的研究使用不同的工具進(jìn)行瘙癢評估，這就解釋了報(bào)告的高異質(zhì)性。因此，需要這些不同的瘙癢測量工具之間的轉(zhuǎn)換來分析不同部門或研究的嚴(yán)重程度和治療效果。Lia等人根據(jù)HD患者瘙癢的嚴(yán)重程度，提出了Dirk R Kuypers量表和VAS轉(zhuǎn)化類別[41]。Park等人利用映射模型成功改造了VAS和mDuo效用指數(shù)的瘙癢評估工具。在將來進(jìn)行相關(guān)研究時，可以將這兩種轉(zhuǎn)換模型視為參考。一項(xiàng)關(guān)于不明原因慢性瘙癢的Cochrane評價(jià)納入了使用不同評估工具測量相同結(jié)局的研究，使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)和95%的CI來分析連續(xù)數(shù)據(jù)。因此，我們使用SMD進(jìn)行數(shù)據(jù)合成和分析，以分析研究中不同的瘙癢評分。此外，我們還對單維和多維尺度進(jìn)行了子組分析，包括有效率和PSQI。

3.4.3 干預(yù) 納入試驗(yàn)的干預(yù)措施存在一些差異。徐艷松等人研究用的是STS 25g規(guī)格。吳虹等人研究中的所有患者每天接受口服抗組胺藥。所選試驗(yàn)之間的這種差異導(dǎo)致了異質(zhì)性。考慮尿毒癥瘙癢通常表現(xiàn)為慢性和難治性瘙癢，我們的結(jié)果可能具有合理性。

3.5 限制研究局限性在于：在納入文獻(xiàn)的中，質(zhì)量均非常低。雖然均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，但使用隨機(jī)數(shù)表進(jìn)行隨機(jī)化較少。且沒有報(bào)告雙盲。還有，納入的都是單中心研究，且存在隨機(jī)對照試驗(yàn)的樣本量相對較小。

4 結(jié) 論

綜上所述，這項(xiàng)關(guān)于STS給藥對尿毒癥患者瘙癢臨床效果的薈萃分析顯示，患者沒有顯著的不良反應(yīng)。但納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，仍需要高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)，重點(diǎn)關(guān)注STS的劑量、頻率和長期影響。