羥考酮劑量優(yōu)化對乳腺癌骨轉移癌痛患者鎮(zhèn)痛效果及安全性的影響

朱雅靜

河南科技大學第一附屬醫(yī)院藥學部 (河南 洛陽 471003)

轉移是惡性腫瘤患者常見情況，骨轉移是腫瘤患者轉移類型的一種，因乳腺癌激素受體為陽性，因此相較于其他惡性腫瘤患者更容易發(fā)生骨轉移[1]。癌痛在惡性腫瘤患者中均較常見，尤其是發(fā)生轉移的患者，癌痛程度相對嚴重，而骨轉移癌所引起的癌痛相較于普通癌痛更為復雜，不僅包括局部炎癥反應所造成的疼痛，還包括骨質損壞導致的疼痛，同時疼痛程度更重，多為中重度疼痛[2]。對于癌痛，目前多按照世界衛(wèi)生組織的階梯鎮(zhèn)痛原則進行干預，鎮(zhèn)痛藥物強度隨疼痛的增加而增加[3]。但是，骨轉移癌患者疼痛程度較重，WHO階梯鎮(zhèn)痛是否是最優(yōu)方法尚不明確。最新證據表明，中重度癌痛患者鎮(zhèn)痛治療時，相較于第二階梯的弱阿片類藥物，更易對第三階梯的強阿片類藥物有反應，且藥物不良反應無明顯差異[4]?？梢姡瑢τ谀承┌┩椿颊?，階梯鎮(zhèn)痛并不完全適用，應針對不同患者探索更有效、安全的鎮(zhèn)痛方式。羥考酮緩釋片屬于三階強效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，起效快，鎮(zhèn)痛維持時間長達12h[5]。但是，強效的阿片類藥物易引起胃腸反應、呼吸抑制等不良反應，對患者的依從性造成影響[6]?？紤]是否可以通過在減少劑量的基礎上延長用藥時間來提高藥物整體的治療獲益，目前尚不可知，且相關的研究也較少?；诖?，本研究將重點分析長期應用低劑量羥考酮緩釋片治療乳腺癌骨轉移癌痛的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究的實施獲得醫(yī)院倫理委員會審核通過，前瞻選2020年1月至2022年1月醫(yī)院88例乳腺癌骨轉移癌痛患者作為研究對象，隨機數字表法分為觀察組與對照組，患者與家屬均對本次研究知情，并簽署研究知情同意書。對照組年齡39-67歲，平均年齡(49.64±4.22)歲；體重指數18.22-25.67kg/m2，平均體重指數(22.01±0.42)kg/m2；有生育史42例；病理類型：乳腺浸潤性導管癌33例，乳腺導管內癌7例，乳腺浸潤性小葉癌4例；病灶部位：左乳腺癌20例，右乳腺癌24例。觀察組年齡36-69歲，平均年齡(49.51±4.31)歲；體重指數18.08-25.64kg/m2，平均體重指數(21.95±1.0.43)kg/m2；有生育史40例；病理類型：乳腺浸潤性導管癌33例，乳腺導管內癌6例，乳腺浸潤性小葉癌5例；病灶部位：左乳腺癌18例，右乳腺癌26例。統(tǒng)計學比較兩組一般資料(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準

納入標準：符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013版)》[7]中乳腺癌診斷標準；經病理學檢查、乳腺磁共振檢查等確診為乳腺癌；X線檢查、骨穿刺活檢確診為骨轉移；符合《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018年版)》[8]中癌痛診斷標準；過去24h內平均疼痛強度［疼痛數字評分法(numerical rating scale，NRS)評分≥4分］，且阿片類藥物未耐受；鎮(zhèn)痛藥物劑量調整期間能夠排除化療、放療、靶向治療等抗腫瘤治療對鎮(zhèn)痛作用的影響；經醫(yī)生判斷能夠適應羥考酮緩釋片劑量調整方案；使用奧施康定12h內使用即釋嗎啡補救鎮(zhèn)痛至少1次。排除標準：合并病理性骨折；合并下腰疼、骨關節(jié)炎疼痛等非腫瘤因素性疼痛；難治性癌痛或復雜性癌痛；預期生存時間少于3個月；近2周存在單氨氧化酶抑制劑藥物使用史；存在潛在胃腸疾病風險；合并發(fā)燒、膿腫、感染；藥物過敏。

1.3 方法(1)用藥方法：在排除藥物禁忌和明確疼痛嚴重程度后，給予所有患者乙酰氨基酚片口服治療14d，治療期間觀察組加用低劑量的羥考酮緩釋片；對照組治療前7d加用常規(guī)劑量羥考酮緩釋片，7d后改服低劑量羥考酮緩釋片。具體用法方法如下：觀察組每12h口服40mg羥考酮緩釋片(北京萌蒂制藥有限公司，注冊證號：H20140315，規(guī)格：40mg)，整片吞服，不可咀嚼，連續(xù)治療14d，口服0.5g對乙酰氨基酚片(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H42020607，規(guī)格：0.5g)，連續(xù)治療14d，治療過程中對患者加強監(jiān)督，出現嚴重不良反應及時停藥。對照組每12h口服40mg羥考酮緩釋片(北京萌蒂制藥有限公司，注冊證號：H20140315，規(guī)格：40mg)，整片吞服，不可咀嚼，根據疼痛程度調整劑量，連續(xù)治療7d，而后改為每12h口服10mg羥考酮緩釋片(萌蒂(中國)制藥有限公司，注冊證號：H20140313，規(guī)格：10mg)，繼續(xù)治療7d；口服0.5g對乙酰氨基酚片(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H42020607，規(guī)格：0.5g)，連續(xù)治療14d，治療過程中對患者加強監(jiān)督，出現嚴重不良反應應及時停藥。(2)藥學干預：①對患者及家屬進行癌痛治療藥物的用藥指導，首先，患者應在醫(yī)師指導下，按照要求規(guī)律、合理用藥，不可自行調整治療方案，包括藥物種類、藥物劑量、使用頻次等；其次，部分患者在應用癌痛治療藥物時可能會出現藥物依賴情況，應及時與醫(yī)師溝通；此外，在治療過程中可能會出現不良反應，應及時告知醫(yī)務人員，必要時調整治療方案。②及時觀察、記錄患者用藥的療效、不良反應等，有效評估患者的疼痛情況。③對患者進行心理建設與心理疏導，注重人文關懷，鼓勵患者向醫(yī)護人員描述疼痛程度，表達自身需求，最大限度滿足病人的鎮(zhèn)痛需要。

1.4 評價指標①鎮(zhèn)痛效果：治療14d，根據《臨床腫瘤內科手冊》[9]評估鎮(zhèn)痛效果，顯效：疼痛評分降低＞75%以上；有效：疼痛評分降低50%-75%；無效：疼痛評分降低＜50%?？傆行?(顯效＋有效)/總數×100%。疼痛評分通過疼痛數字評分法(numerical rating scale，NRS)[10]評估獲得，NRS即用通過0-10分表示疼痛程度，評分越高，疼痛程度越重，0分、1-3分、4-6分、7-10分分別表示無痛、輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛。②生命質量：治療前、14d，使用乳腺癌患者生命質量測定量表(functional assessment of cancer therapy-breast，FACT-B)[11]評估，由一般模塊(FACT-general module，FACT-G)和乳腺癌特異模塊構成，其中，FACT-G包括功能狀況、生理狀況、情感狀況、社會/家庭狀況4個分量表，FACT-G分量表及乳腺癌特異模塊均使用五級評分法，用4分、3分、3分、1分、0分分別表示非常、相當、有些、有一點、一點也不，評分越高表示生命質量越佳。③不良反應：包括嗜睡、便秘、惡心嘔吐、頭暈。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 24.0軟件進行數據處理，計量資料均經Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，呈正態(tài)分布以表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗，計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 鎮(zhèn)痛效果評估治療14d，兩組鎮(zhèn)痛效果比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 生命質量治療前，兩組FACT-G、乳腺癌特異模塊評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療14d，兩組FACT-G、乳腺癌特異模塊評分均升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組生命質量比較(分)

2.3 不良反應觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生情況比較n(%)

3 討 論

目前，癌痛患者常根據階梯原則接受鎮(zhèn)痛治療，但階梯鎮(zhèn)痛是否是所有癌痛患者最優(yōu)治療方式尚不明確[12]。乳腺癌合并骨轉移患者通常存在中重度癌痛，更適合使用三階梯鎮(zhèn)痛中的強效阿片類藥物進行治療，如羥考酮[13]。然而，阿片類藥物易引起嗜睡、惡心嘔吐等不良反應，且不良反應發(fā)生風險隨鎮(zhèn)痛效果強度的增加而升高[14]?？梢姡剿靼踩行У逆?zhèn)痛方法對乳腺癌骨轉移癌痛患者較為重要。

羥考酮緩釋片是一種阿片受體激動劑，可通過作用于中樞神經發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，效果較強[15]?；蚩煽紤]降低羥考酮緩釋片使用劑量，以減少不良反應，提高用藥安全性。但降低使用量是否會影響整體的干預效果尚不可知，為了避免降低劑量帶來的影響，可考慮藥物長期應用。本研究觀察長期應用低劑量羥考酮緩釋片對乳腺癌骨轉移癌痛患者的影響與短期應用常規(guī)劑量羥考酮緩釋片對比，結果發(fā)現，治療14d，兩組鎮(zhèn)痛效果間比較無明顯差異。說明，低劑量羥考酮緩釋片長期應用聯合對乙酰氨基酚片治療乳腺癌骨轉移癌痛，獲得的鎮(zhèn)痛效果與藥物常規(guī)劑量短期應用一致，不影響療效。分析原因：羥考酮緩釋片相較于嗎啡，鎮(zhèn)痛作用起效快，效果持久[16]。作為強效阿片類藥物，羥考酮緩釋片能結合脊髓、中樞神經系統(tǒng)中的κ阿片受體，激動κ受體；不僅如此，羥考酮緩釋片的活性代謝產物羥嗎啡酮屬于μ受體激動劑，還可同時抑制P物質釋放，從而阻滯痛感的傳導，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[17-18]。而在此基礎上聯合對乙酰氨基酚，該藥屬于非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥，通過抑制前列腺素分泌，減少痛覺末梢神經信息，可輔助羥考酮緩釋片獲得更好的鎮(zhèn)痛作用[19]。此外，對乙酰氨基酚還能通過結合中樞神經系統(tǒng)的花生四烯酸，增加強效N-花生四烯酰-酚妥拉明(TRPVl激動劑)的形成，阻滯內源性大麻素攝取和降解，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[20]。羥考酮緩釋片、對乙酰氨基酚聯合用于癌痛患者治療，生物利用度良好，能發(fā)揮協(xié)同鎮(zhèn)痛效果，不僅降低了羥考酮的依賴性，而且也減輕了非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的胃腸刺激[21]。因此，兩組患者均達到良好的鎮(zhèn)痛效果，癌痛得到緩解，而兩組比較無明顯差異可能是由于，與對乙酰氨基酚聯用使羥考酮的依賴性降低，因此低劑量羥考酮也能達到理想的鎮(zhèn)痛效果。

本研究還對比兩種方案治療乳腺癌骨轉移癌痛患者不良反應發(fā)生情況，結果顯示觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組。說明，相較于常規(guī)劑量短期治療，羥考酮低劑量長期治療更安全。分析原因為：阿片類藥物激活阿片受體后會對胃腸功能產生抑制，引起便秘，增加惡心、嘔吐等胃腸道反應；阿片類藥物劑量較高會造成過度鎮(zhèn)靜，引起嗜睡、頭暈等不良反應[22-23]。此外，本研究還觀察了治療方案對患者生命質量的影響，結果顯示，治療14d，兩組FACT-G、乳腺癌特異模塊評分均升高，且觀察組高于對照組。說明，兩種治療方案均能提升患者生命質量，但羥考酮低劑量長期治療效果更佳。分析原因可能為：兩種治療方案均能有效緩解患者癌痛，能改善患者的精神狀態(tài)、日常生活、睡眠情況等，從而促進患者生命質量的提升[24]。而羥考酮低劑量長期治療引起的不良反應較少，患者接受度更高，治療依從性更高，因此更有利于生命質量的提升。低劑量羥考酮緩釋片雖然能減少不良反應的發(fā)生，但用藥初期仍可能出現惡心、嘔吐癥狀，可應用甲氧氯普胺片等止吐藥物緩解癥狀，而便秘癥狀可能伴隨整個止痛治療過程，可通過日常增加蔬菜、水果等纖維食物的攝入和多飲水、適當運動等改善，情況嚴重者可通過乳果糖口服液等潤腸通便藥物改善癥狀。不僅如此，在使用羥考酮緩釋片時還需注意，雖然羥考酮緩釋片為緩釋制劑，可起到長效鎮(zhèn)痛的作用，但必須嚴格遵循用藥原則，按時按量服用，一天兩次，早、晚嚴格按照間隔12小時服用，必須整片吞服，不得掰開、咀嚼或研磨藥片。

綜上所述，長期應用低劑量羥考酮緩釋片治療乳腺癌骨轉移癌痛，不影響整體鎮(zhèn)痛效果，在一定程度上還可減少不良反應發(fā)生，患者生命質量提高，有較高的臨床應用價值。