奧希替尼治療EGFR-TKI耐藥晚期肺腺癌患者療效及對(duì)血清CEA、VEGF水平的影響

何曉文 張 蕾 盧帥偉 李開(kāi)妍

1.三門(mén)峽市中心醫(yī)院藥學(xué)部 (河南 三門(mén)峽 472000)

2.河南科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院 (河南 洛陽(yáng) 471000)

肺腺癌是肺癌的一種，屬于非小細(xì)胞癌，在女性患者和不吸煙患者中常見(jiàn)[1-2]。病灶起源于支氣管黏膜上皮和粘液腺，早期無(wú)特異性表現(xiàn)，淋巴轉(zhuǎn)移多發(fā)生較晚，因而大部分肺腺癌確診時(shí)已是晚期，且有50%以上的腺癌患者有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變的表現(xiàn)[3-4]。對(duì)于此類(lèi)患者，臨床多采用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，有利于患者生存期延長(zhǎng)，現(xiàn)已成為靶向治療的一線個(gè)性化化療藥物。常見(jiàn)的一代EGFR-TKI有厄洛替尼、吉非替尼等，有較好的臨床療效[5]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，部分晚期肺腺癌患者在使用一代EGFR-TKI一段時(shí)間后易產(chǎn)生耐藥性，影響臨床療效的同時(shí)給后續(xù)治療也增加了一定的難度，對(duì)患者的生存質(zhì)量不利[6]。報(bào)道顯示[7]，一代EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制是T790m基因突變。奧希替尼屬于第三代EGFR-TKI，可作用于T790m基因突變患者[8]，較一代更具臨床優(yōu)勢(shì)。因此，本研究將奧希替尼應(yīng)用于本院一代EGFR-TKI耐藥后的晚期肺腺癌患者中，觀察其臨床療效及安全性，為臨床補(bǔ)充循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究符合醫(yī)學(xué)研究相關(guān)倫理，獲取院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，回顧性選取2021年3月-2023年3月本院進(jìn)行診治的90例EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者，根據(jù)治療方案的不同分為常規(guī)組(n=42)和奧希替尼組(n=48)，常規(guī)組男15例，女27例；年齡42～76歲，平均(58.98±7.88)歲；病理分期：ⅢB期17例，Ⅳ期25例。奧希替尼組，男20例，女28例，年齡43～76歲，平均(59.47±7.65)歲；病理分期：ⅢB期15例，Ⅳ期33例。兩組患者臨床一般資料(年齡、性別、病理分期)相比無(wú)明顯差異(P＞0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)、影像學(xué)聯(lián)合確診為晚期肺腺癌；且經(jīng)基因檢測(cè)存在T790m突變者；肺部病灶可行影像學(xué)手段測(cè)量者。排除標(biāo)準(zhǔn)：在接受此次治療前3個(gè)月接受過(guò)其他治療方案者；合并其他類(lèi)型腫瘤者；臨床資料缺失者；未完成治療者或治療過(guò)程中依從性不高者。

1.2 治療方法兩組患者均接受營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。常規(guī)組患者采用常規(guī)化療方案：即順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021357)，20mg/支)聯(lián)合培美曲塞(國(guó)藥準(zhǔn)字H20184131，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，0.2g/瓶)。于化療第1 天 ，將培美曲塞用5%葡萄糖注射液溶解后，靜脈滴注(500 mg/m2，＞10 min)，每21 d 為一個(gè)療程。每3～4周1次，將順鉑用5%葡萄糖注射液溶解后，靜脈滴注(80 mg/m2)，在聯(lián)合用藥時(shí)，先注射培美曲塞，待培美曲塞注射結(jié)束后的30min再給予順鉑滴注。

奧希替尼組患者采用奧希替尼治療：給予患者甲磺酸奧希替尼片(注冊(cè)證號(hào) H20170167 ，瑞典AstraZeneca AB，80mg/片)口服，每日1片。兩組患者均治療至有疾病進(jìn)展，隨訪3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)收集兩組患者治療前后相關(guān)臨床資料，包括治療前、治療3個(gè)月后腫瘤影像學(xué)指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)，生存質(zhì)量變化情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 臨床療效評(píng)估 參考WHO實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[9]，對(duì)比治療前后病灶腫瘤影像：完全緩解：腫瘤完全消失且超過(guò)4周；部分緩解：腫瘤大小較治療前縮小50%且保持4周；穩(wěn)定：腫瘤大小較治療前縮小30%～50%且保持4周；進(jìn)展：有新的腫瘤病灶出現(xiàn)。臨床腫瘤控制有效例=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定例。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)記錄兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物[糖類(lèi)抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)及細(xì)胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)]和血管生長(zhǎng)因子[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)]水平。均以患者患者空腹靜脈血作為檢測(cè)樣本，離心分離血清(3500r/min，10min，半徑8cm)，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CA125、CEA、Cyfra21-1水平，ELISA法檢測(cè)血清VEGF、PDGF、bFGF水平。均由我院檢驗(yàn)科專(zhuān)業(yè)檢驗(yàn)技術(shù)人員嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.3 生存質(zhì)量 收集兩組患者治療前后生命質(zhì)量測(cè)定量表 (QLQ-C30)[10]評(píng)估情況，QLQ-C30中含有30個(gè)條目，包含5個(gè)功能領(lǐng)域，3個(gè)癥狀領(lǐng)域、1個(gè)總體健康狀況?？偡?0～126分。功能領(lǐng)域包括日常生活、情感、認(rèn)知、生理以及社會(huì)；癥狀領(lǐng)域包括惡性嘔吐、疲勞以及疼痛。分?jǐn)?shù)越高，說(shuō)明患者的生存質(zhì)量越好。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間胃腸反應(yīng)、皮疹、肝功能損害和口腔炎等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理雙人核對(duì)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)的建立和整理，本次研究數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料(年齡、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo))，均經(jīng)檢驗(yàn)滿足正態(tài)分布，以(±s)表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，用百分比(%)表示計(jì)數(shù)資料，組間差異行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者臨床療效情況奧希替尼組的總臨床有效率為89.58%，明顯高于常規(guī)組的68.05%(χ2=5.904，P=0.015)。見(jiàn)表1。

表1 兩組EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者臨床療效情況(n%)

2.2 兩組EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平變化奧希替尼組患者治療前的CA125、CEA、Cyfra21-1水平與常規(guī)組比較均無(wú)明顯差異(P＞0.05)。治療后，兩組患者的CA125、CEA、Cyfra21-1水平均有明顯下降(P＜0.05)，奧希替尼組患者的CA125、CEA、Cyfra21-1水平均低于常規(guī)組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平變化

2.3 兩組EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者血清血管生長(zhǎng)因子水平變化奧希替尼組患者治療前的VEGF、PDGF、bFGF水平與常規(guī)組比較均無(wú)明顯差異(P＞0.05)。治療后，兩組患者的VEGF、PDGF、bFGF水平均有明顯下降(P＜0.05)，奧希替尼組患者的VEGF、PDGF、bFGF水平均低于常規(guī)組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者血清血管生長(zhǎng)因子水平變化(pg/mL)

2.4 兩組EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者生存質(zhì)量變化奧希替尼組患者治療前的生存質(zhì)量各領(lǐng)域評(píng)分與常規(guī)組比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)，治療后，兩組患者的生存質(zhì)量各領(lǐng)域評(píng)分均有所上升(P＜0.05)，奧希替尼組患者的生存質(zhì)量各領(lǐng)域評(píng)分均高于常規(guī)組(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者生存質(zhì)量變化(分)

2.5 兩組EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者治療的不良反應(yīng)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相較無(wú)差異(18.75% vs 16.67%)(χ2=0.067，P=0.796)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療的不良反應(yīng)比較(n%)

3 討 論

肺腺癌占肺癌總數(shù)的1/2，多見(jiàn)于女性和不吸煙患者，且年齡趨向于年輕。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為咯血、咳嗽、發(fā)熱、胸痛等，晚期根據(jù)腫瘤的轉(zhuǎn)移部位，可有不同的表現(xiàn)。對(duì)于惡性腫瘤的治療方案多采取手術(shù)治療，但由于肺腺癌早期無(wú)特異性表現(xiàn)，在臨床確診時(shí)多為晚期，此時(shí)手術(shù)治療多無(wú)意義，因而為延長(zhǎng)其生命周期，多采取全身治療，如放化療、免疫治療、靶向治療等,其中，以靶向治療效果顯著[11]。EGFR-TKI是治療晚期肺腺癌患者的主要靶向藥，且有研究顯示其在治療EGFR突變患者的療效顯著[12-13]，但在接受EGFR-TKI的患者產(chǎn)生耐藥性的幾率較高，對(duì)后續(xù)治療帶來(lái)一定的難度，影響臨床療效。既往研究已證實(shí)在EGFRTKI耐藥機(jī)制中以T790m基因突變最為顯著[14]。奧希替尼屬于第三代EGFR-TKI，對(duì)T790m基因突變及EGFR敏感突變的效果較好。本研究將其與傳統(tǒng)含鉑化療比較，結(jié)果顯示，奧希替尼組的總臨床有效率為明顯高于常規(guī)組，與燕麗香等[15]研究結(jié)論部分一致，說(shuō)明奧希替尼對(duì)治療T790m基因突變者的臨床療效較好。分析其原因可能是，奧希替尼屬于單本氨基密啶小分子，與特定的EGFR突變(包含T790m基因突變)形式具有不可逆的結(jié)合特性，可有效抑制EGFR突變，誘導(dǎo)EGFR突變細(xì)胞降解，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)，提高臨床療效。

CA125、CEA、Cyfra21-1是臨床常用腫瘤標(biāo)志物，是臨床常用來(lái)進(jìn)行惡性腫瘤鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)及療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)[16-17]。VEGF、PDGF、bFGF均是機(jī)體內(nèi)重要的血管生長(zhǎng)因子，刺激著血管新生，參與著肺癌血管的再生和腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)，其水平變化在肺癌的發(fā)展中有著重要的意義[18-19]。本研究結(jié)果顯示治療后，兩組患者的CA125、CEA、Cyfra21-1、VEGF、PDGF、bFGF水平均有明顯下降，奧希替尼組患者的 C A 1 2 5、C E A、Cyfra21-1、VEGF、PDGF、bFGF水平均低于常規(guī)組。與朱穎等[20]研究結(jié)論部分一致，說(shuō)明奧希替尼可有效抑制血清腫瘤因子、血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)，提高臨床療效。研究顯示，治療后，兩組患者的生存質(zhì)量各領(lǐng)域評(píng)分均有所上升，奧希替尼組患者的生存質(zhì)量各領(lǐng)域評(píng)分均高于常規(guī)組，這一結(jié)果說(shuō)明奧希替尼可改善患者的生存質(zhì)量。研究顯示，奧希替尼組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)組的相較無(wú)差異，結(jié)果提示奧希替尼的使用安全性較好，說(shuō)明對(duì)于EGFR-TKI耐藥晚期肺腺癌患者可采用奧希替尼治療，不僅可有效提高臨床療效，且不良風(fēng)險(xiǎn)小。

綜上所述，奧希替尼可治療EGFR-TKI耐藥晚期肺腺癌的臨床療效顯著，可有效降低其CEA、VEGF水平，改善其生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)小，可行臨床推廣。