努南綜合征的一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)＊

席湖滔 楊 靖 孫 念 李小平,2,*

1.西南醫(yī)科大學(xué) (四川 瀘州 646000)

2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 (四川 成都 610072)

3.成都中醫(yī)藥大學(xué) (四川 成都 610075)

4.遵義醫(yī)科大學(xué) (貴州 遵義 563000)

1 臨床資料

患者男，43歲，因體表12導(dǎo)聯(lián)心電圖出現(xiàn)V2-V5廣泛T波倒置就診(見圖1)，進(jìn)一步完善超聲心動(dòng)圖(圖2)檢查后提示：室間隔厚18mm，心尖間隔厚約16mm，LVEF 75.2%，臨床診斷為肥心病，自覺無其他癥狀，一般活動(dòng)不受限，無明顯胸痛，無黑曚、暈厥史。兒子體健，無猝死及心臟病家族史。查體：智力正常，身高175cm，體重75kg，正常面容，皮膚無瘀斑瘀點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；頭顱外形正常，眼無內(nèi)眥贅皮、眼瞼下垂并下斜，無斜視、屈光不正，無頸蹼，胸廓形態(tài)正常，無雞胸、漏斗胸，心前區(qū)無隆起，心部未觸及震顫，心臟聽診正常；四肢肌力正常，無關(guān)節(jié)畸形；泌尿系統(tǒng)及外生殖器無異常，無隱睪，性腺發(fā)育正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白 162g/L，未查見異常白細(xì)胞；血生化：高尿酸血癥(474umol/L)，高脂血癥(甘油三脂 4.99mmol/L)；完善甲狀腺功能檢測(cè)及尿常規(guī)等未見異常；泌尿系彩超及腹部超聲未見異常；甲狀腺超聲發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀腺探及5mm低回聲結(jié)節(jié)，余無特殊。

表1 既往報(bào)道的LZTR1基因突變致努南綜合征的先證者特征

圖1 患者心電圖。圖2 患者心臟超聲。圖3 患者LZTR1基因雜合突變位點(diǎn)(c.1276A＞T，p.Lys426*) 檢測(cè)峰圖。

病人診斷為非梗阻性肥厚型心肌病，抽取外周靜脈血進(jìn)行心肌病基因panel檢查，結(jié)果：LZTR1基因存在“無義突變c.1276A＞T，p.Lys426＊ (雜合)”(見圖3)，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(american college of medical genetics and genomics, ACMG)相關(guān)指南該類突變通常被假定為完全造成基因產(chǎn)物的缺失，導(dǎo)致基因功能的中斷，歸類與ACMG PVS1證據(jù)，極強(qiáng)致病證據(jù)；該突變?cè)谑澜缛巳侯l率及東亞人群頻率均無記錄，在1000genome東亞數(shù)據(jù)庫，ExAC東亞數(shù)據(jù)庫及自有數(shù)據(jù)庫中均無記載，屬于極罕見變異，歸類于ACMG PM2證據(jù)，中等致病證據(jù)；使用PolyPhen2和SIFT等多種軟件對(duì)本變異進(jìn)行蛋白功能預(yù)測(cè)，一致預(yù)測(cè)本變異可能是有害的變異，歸類于ACMG PP3證據(jù)，弱致病證據(jù)，綜上該基因判斷為致病基因(1PS+1PM+1PP=P)，患者診斷為努南綜合征。患者無明顯不適，拒絕服用藥物治療，3年隨訪期間無任何臨床癥狀。

2 討 論

努南綜合征(noonan syndrome，NS)是一種常染色體顯性遺傳病，該病是一種高發(fā)生率心血管疾病，最早由Jacqueline Noonan于1963年描述[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，努南綜合征典型病例發(fā)病率為1/2500～1/1000，男女均可發(fā)病[2]，是目前最常見的非染色體先天性心臟病綜合征[3]。該病臨床表現(xiàn)多變，特征是身材矮小，典型的面部畸形和先天性心臟缺陷，主要面部特征是高度遠(yuǎn)視伴下瞼裂、上瞼下垂和耳后低位旋轉(zhuǎn)伴螺旋增厚。肺動(dòng)脈狹窄和肥厚性心肌病是最常見的心血管缺陷。其他相關(guān)特征有蹼頸、胸部畸形、輕度智力缺陷、隱睪、嬰兒期喂養(yǎng)不良、出血傾向和淋巴發(fā)育不良。

努南綜合征合并心血管疾病的頻率達(dá)(80-90%)[4-8]，心血管疾病中最常見的是：肺動(dòng)脈瓣縮窄(50%～60%)、肥厚型心肌病(20%)、房間隔缺損(10%)、主動(dòng)脈縮窄(10%)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉[9]。不同努南綜合征基因突變導(dǎo)致的相關(guān)先天性心臟缺陷也不同,努南綜合征并發(fā)的肥心病，病情輕重不一。與肥心病相比，合并努南綜合征的肥心病患者具有舒張功能下降和更高的左室流出道梗阻的發(fā)生率[10]，本文研究對(duì)象超聲心動(dòng)圖提示為非梗阻性肥厚性心肌病。努南綜合征患者發(fā)生肥心病通常在早年患者，超過一半的患者在6個(gè)月大時(shí)確診[11]，關(guān)于肥心病的嚴(yán)重程度，一些兒童(15%)為心室壁重度增厚，其他為中度肥厚或輕度肥厚。在所有患有努南綜合征和肥心病的兒童中，隨著時(shí)間的推移，有17%的兒童心室壁厚度出現(xiàn)了正?；?，心室壁厚度在1至8年恢復(fù)正常，監(jiān)測(cè)7年后沒有肥心病復(fù)發(fā)[12]。

由于努南綜合征的臨床表現(xiàn)隨著年齡的增加變得不典型[13]，既往研究中發(fā)現(xiàn)的具有典型外貌特征者多為兒童，故對(duì)于成年患者很難在臨床上通過典型面部畸形這一點(diǎn)來早期診斷該疾病，本文患者無努南綜合征的特殊面容，身高屬正常，難以診斷。近年來認(rèn)為僅憑面部畸形、身材矮小和心臟缺陷來診斷也很難與其他有類似特征的疾病相鑒別，如Williams綜合征和Aarskog綜合征[14]。隨著遺傳學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，臨床上的一些疾病的精確診斷可以通過相應(yīng)的分子遺傳學(xué)診斷技術(shù)，故本病的精確診斷目前主要通過基因檢測(cè)確診。

既往研究認(rèn)為導(dǎo)致努南綜合征最常見的基因是PTPN11(50%)、SOS1(10%～15%)、RAF1(10%～15%)和KRAS(2%)的突變[15-17]。這四個(gè)基因的突變共同構(gòu)成了所有患者突變的大部分(70-75%)，約3%的努南綜合征個(gè)體中發(fā)現(xiàn)SOS2和LZTR1突變[18]。本文研究對(duì)象在LZTR1基因上12號(hào)外顯子區(qū)發(fā)現(xiàn)一個(gè)致病終止獲得突變，屬罕見突變。既往認(rèn)為該病所致肥厚性心肌病最常見于PTPN11和RAF1(60-80%)，以及SHOC2突變(25%)[19]，LZTR1基因突變極少并發(fā)肥心病。

過去研究表明[20]，努南綜合征與RAS-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路中的多個(gè)基因突變相關(guān)(包括KRAS、PTPN11、RAF1、LZTR1等)，且其發(fā)病與該通路信號(hào)功能上調(diào)相關(guān)。該通路是一種廣為人知的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑,它攜帶細(xì)胞外配體(如激素、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子)的信號(hào),直到在細(xì)胞核中發(fā)生轉(zhuǎn)錄,從而參與細(xì)胞的增殖、分化和代謝過程。RAS充當(dāng)分子開關(guān),刺激MAPK級(jí)聯(lián)的順序并激活這三個(gè)水平的激酶(RAF、MEK和ERK)，在一系列磷酸化后最終通過轉(zhuǎn)錄修飾產(chǎn)生其作用。亮氨酸拉鏈樣轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1(LZTR1)是一個(gè)高度保守的基因,其編碼蛋白的N端有6個(gè)Kelch基序,C端有2個(gè)BTB/POZ結(jié)構(gòu)域，Umeki等人[21]發(fā)現(xiàn)LZTR1與RAF1基因合成的復(fù)合物結(jié)合參與至RAS-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路中，既往研究表明這些基因的突變會(huì)導(dǎo)致努南綜合征或努南樣表型。LZTR1是正常細(xì)胞周期的重要調(diào)節(jié)因子,并起著抑癌作用，Bigenzahn等人[22]研究表明LZTR1的失活導(dǎo)致內(nèi)源性KRAS的泛素化降低和質(zhì)膜定位增強(qiáng)，提出了LZTR1是RAS-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路的保守調(diào)節(jié)因子。CUL3是一種可催化蛋白質(zhì)泛素化的協(xié)調(diào)多聚體復(fù)合物組裝的支架，正常情況下LZTR1可與其形成CUL3-RING泛素連接酶復(fù)合物在Kelch結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而促進(jìn)RAS-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路中正調(diào)節(jié)劑蛋白的泛素化降解，Motta等人[23]研究發(fā)現(xiàn)雙等位基因LZTR1突變導(dǎo)致了常染色體顯性及隱性遺傳努南綜合征，顯性遺傳努南綜合征相關(guān)的LZTR1雖仍可與CUL3結(jié)合，但會(huì)特異性地影響Kelch結(jié)構(gòu)域底物識(shí)別表面，從而使得相應(yīng)正調(diào)節(jié)蛋白無法經(jīng)泛素化后降解。Steklov等人[24]發(fā)現(xiàn)LZTR1介導(dǎo)的RAS泛素化會(huì)抑制RAS信號(hào)傳導(dǎo)，基因組分析顯示LZTR1的丟失消除了賴氨酸170處的Ras泛素化。綜上，LZTR1為RAS-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路的保守調(diào)節(jié)因子，而LZTR1突變會(huì)不同程度地削弱RAS有效泛素化和降解，致使MEK1/MEK2和ERK1/ERK2磷酸化增加，最終導(dǎo)致RAS-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路信號(hào)上調(diào)。

既往報(bào)道的患者中(具體見表1)，Yamamoto等人[18]在5個(gè)努南綜合征家系中，通過全外顯子組測(cè)序，確定了LZTR1基因5個(gè)不同的雜合錯(cuò)義突變，其中LZTR1突變先證者的臨床表現(xiàn)包括患者面部特征典型，包括下斜瞼裂、眼距過寬、上瞼下垂、頸短，以及心臟異常，主要是肺動(dòng)脈瓣狹窄和二尖瓣缺損。不太常見的特征包括身材矮小、胸肌畸形、外胚層受累、凝血異常和認(rèn)知障礙。一名患者在手臂上出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)鞘瘤。Umeki等[21]報(bào)道了7名LZTR1雜合突變的努南綜合征患者(具體見表1)。所有LZTR1變異先證者(均小于18歲)均有心臟缺陷，包括肥心病(5例)和房間隔缺損(3例)。Johnston等人[25]報(bào)告了來自12個(gè)常染色體隱性遺傳努南綜合征家庭的先證者的臨床特征(入組年齡均小于15歲)，所有兒童的出生長(zhǎng)度和出生頭圍較大，大多兒童患有先天性心臟缺陷或瓣膜疾病，如房間隔缺損及肺動(dòng)脈瓣狹窄，努南綜合征的面部特征各不相同，大多數(shù)孩童耳朵低位，頸部短小；其中部分兒童患有白血病。本文患者外顯子位置12雜合錯(cuò)義突變 c.1276A＞T，既往未有報(bào)道，屬于新發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)。患者診斷時(shí)43歲，無努南綜合征的特殊面容，發(fā)育正常，無智力障礙，心臟缺陷表現(xiàn)為肥厚型心肌病，查體無特殊陽性體征，臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目(血生化、凝血、血常規(guī)等均未見明顯異常)，無心血管疾病家族史。對(duì)于本文所涉及患者，僅僅通過臨床表現(xiàn)很難診斷為努南綜合征，而通過基因檢測(cè)可以得到診斷，這類病人再次提醒我們隨著基因診斷技術(shù)的進(jìn)步，以往難以獲得精確診斷的疾病可以更精確、更早期的認(rèn)知，以保證患者可以早期得到相應(yīng)的治療，且該類疾病具有遺傳的傾向，先證者的發(fā)現(xiàn)可以使得家族中潛在的患者早期發(fā)現(xiàn)得到可能，通過積極的治療可以使得心血管事件發(fā)生幾率降低。