兒童2型神經(jīng)纖維瘤并肝豆?fàn)詈俗冃砸焕龍蟾娌⑽墨I(xiàn)復(fù)習(xí)

許錦平 陳先睿 姚擁華 白海濤

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科重點實驗室，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)學(xué)研究所 (福建 廈門 361003)

神經(jīng)纖維瘤病2型(Neurofibromatosis type 2，NF2；OMIM 607379)是因NF2抑癌基因突變所致的一種常染色體顯性遺傳性疾病，其出生發(fā)生率為 1/25000。臨床表現(xiàn)主要以雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤(Vestibular Schwannomas, VSs)為特征，常伴多發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、皮膚及眼等相關(guān)病變。病變常累及神經(jīng)系統(tǒng)有腦(脊)膜瘤、脊髓室管膜瘤、雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤(也稱聽神經(jīng)瘤)、脊柱腫瘤、其他顱神經(jīng)鞘瘤和周圍神經(jīng)病變；病變累及到皮膚系統(tǒng)有皮膚或皮下腫瘤和皮膚斑塊。常見的眼部病變包括：視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤、白內(nèi)障及視網(wǎng)膜前膜[1-2]。

肝豆?fàn)詈俗冃?Hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277900)也稱Wilson病(Wilson’s disease，WD)，是由致病基因ATP7B編碼的一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶功能缺陷或喪失，從而導(dǎo)致膽道排銅障礙，造成大量的銅蓄積于肝、腎、腦、角膜、骨關(guān)節(jié)等組織臟器的常染色體隱性遺傳疾病。因此，臨床表現(xiàn)為肝臟損害、腎臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischer ring，K-F環(huán))及骨關(guān)節(jié)病等[3-4]?，F(xiàn)收治分析1例2型神經(jīng)纖維瘤并肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床特點，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行分析，以提高對兩種疾病的認(rèn)識及診療。

1 臨床資料

患兒，女，5歲11個月，因不自主左眼瞼下垂4天就診。4天前無明顯誘因出現(xiàn)平視時上眼瞼下垂，可遮擋角膜1/3，以3-9點為主，晨輕暮重，無四肢乏力，無口角歪斜，無明顯吞咽嗆咳，無呼吸困難,無發(fā)音異常等不適，2天前眼瞼下垂?jié)u加重，漸遮擋角膜2/3，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善新斯的明試驗陰性，考慮“重癥肌無力待排”轉(zhuǎn)診我科神經(jīng)?？崎T診后收入院。本次入院查體：無特殊外貌，精神一般，左側(cè)眼瞼下垂，擋角膜3-9點，右眼瞼無下垂，活動可,雙側(cè)瞳孔等大等圓,對光反應(yīng)靈敏,心肺腹無異常，病理征陰性。既往史：生后未發(fā)現(xiàn)眼瞼下垂表現(xiàn)，3年前無明顯誘因發(fā)現(xiàn)眼球震顫，左側(cè)內(nèi)斜先后于外省眼科醫(yī)院行眼震顫手術(shù)，1年前當(dāng)?shù)匮劭漆t(yī)院行左眼內(nèi)斜手術(shù)，術(shù)后無不適。2個月前眼科醫(yī)院檢查視力右側(cè)0.2，左側(cè)0.75，1月前左側(cè)視力下降為0.05。個人史：G1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3.05kg，無窒息搶救史。出生后予混合喂養(yǎng)。家族史：無類似情況，有一弟弟，3歲，體健。父有1級高血壓，母體健，否認(rèn)近親結(jié)婚。輔助檢查：2021.11.08外院眼科：新斯的明試驗0.015mg/kg，陰性；胸部CT：胸腺體積增大。頭顱CT平掃：未見明顯異常。

入院后我院眼科會診后考慮“診斷：左眼黃斑發(fā)育異常，左眼上瞼下垂，右眼弱視；建議：戴鏡治療，眼科隨訪，貴科進(jìn)一步排除重癥肌無力?！?，復(fù)測新斯的明實驗(0.02mg/kg)陰性，生化指標(biāo)提示“丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 200.0 U/L, 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 89.0 U/L, 肌酸激酶 113 U/L，乳酸 2.45 mmol/L；血尿串聯(lián)質(zhì)譜正常；風(fēng)濕免疫指標(biāo)均為陰性；淋巴細(xì)胞表型分析正常；腹部B超肝脾未見明顯異常聲像；腦干視聽誘發(fā)電位正常；乙酰膽堿受體(AChR，acetylcholine Receptors) 抗體、肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MUSK，muscle specific kinase)抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP4，lipoprotein-related protein 4)和蘭尼堿受體(RyR，ryanodine receport2)均陰性”，予保肝治療。入院第3天，建議完善遺傳基因檢測，患兒母親憶起3年前外院行類似檢查，經(jīng)反復(fù)尋找既往資料后基因報告顯示“ATP7B基因：位置Exon16(c.3443T＞C，p.Ile1148Thr)該變異為錯義突變(翻譯產(chǎn)物蛋白質(zhì)第1148位氨基酸殘基由Ile變?yōu)門hr)、該變異被反復(fù)報道為病理性變異；Exon12(c.2804C＞T，p.Thr935Met)該突變?yōu)殄e義突變(翻譯的產(chǎn)物蛋白質(zhì)的第935位氨基酸殘基上的Thr變?yōu)镸et)，多個研究報道發(fā)現(xiàn)Wilson病患者中檢測到該突變，可能是中國人群中的熱點變異。NF2基因，位置Exon11(c.1009C＞T，p.Gln337＊)，該突變?yōu)闊o義突變(可能使所編碼得蛋白質(zhì)的第337位氨基酸上的Gln變?yōu)榻K止密碼子，而提前終止蛋白質(zhì)翻譯)。該突變預(yù)計可能造成所編碼的蛋白質(zhì)出現(xiàn)截短從而喪失正常功能。HGMD數(shù)據(jù)庫目前未見相關(guān)研究報道；ESP6500siv2_ALL、千人基因組(1000g2015aug_ALL)和dbSNP147數(shù)據(jù)庫也都未見收錄?！?見圖1)，患兒母親訴未再針對該基因結(jié)果進(jìn)一步診治隨訪。遂完善“銅藍(lán)蛋白：79mg/L”以及顱腦MR平掃＋增強(qiáng)“1、右眶內(nèi)視神經(jīng)外下方、右側(cè)框尖-海綿竇及左側(cè)小腦半球中線旁異常信號灶，左側(cè)Meckel氏腔擴(kuò)大伴多發(fā)強(qiáng)化結(jié)節(jié)，顱神經(jīng)多發(fā)強(qiáng)化灶(右側(cè)外展神經(jīng)及雙側(cè)三叉神經(jīng)、聽神經(jīng)、滑車神經(jīng)、舌咽神經(jīng)見多個斑點狀、線樣強(qiáng)化影)：考慮神經(jīng)纖維瘤可能，請結(jié)合臨床及基因篩查。2、腺樣體生理性肥大，左側(cè)下鼻甲肥大。3、頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)。4、掃描野內(nèi)附見C4-5水平頸椎管內(nèi)偏右側(cè)異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)，建議頸椎MR增強(qiáng)?！薄Ｔ\斷明確后，予低銅飲食、口服葡萄糖酸鋅片(2.5片，1天3次；元素鋅 75mg每天)治療，同時神經(jīng)外科會診后建議進(jìn)一步完善全脊髓磁共振，家屬自動出院轉(zhuǎn)外院進(jìn)一步診治。

圖1 先證者及家系的基因測序圖

2 討 論

神經(jīng)纖維瘤病 II 型 (NF2) 患病率遠(yuǎn)低于 1 型神經(jīng)纖維瘤病，約為 1/60 000。NF2因22q12.2 染色體上的抑癌基因功能喪失引起，該基因長約110000bp，其中編碼區(qū)cDNA是1785bp，包含的17個外顯子中僅前15個外顯子具有致病性突變[5]。NF2基因的蛋白產(chǎn)物Merlin(Moesin-Ezrin-Radixin-Likeprotein，又稱為Schwannomin)是一種NF2基因編碼蛋白，作為腫瘤抑制因子，具有控制細(xì)胞生長、增殖和形態(tài)有關(guān)的細(xì)胞信號通路[6-7]?？捎^察到Merlin在Schwann細(xì)胞、腦膜細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞以及晶狀體纖維細(xì)胞中的高水平表達(dá)，其主要通過介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膜蛋白、肌動蛋白絲以及信號傳導(dǎo)效應(yīng)子之間的相互作用。但Merlin功能缺失以及不同細(xì)胞譜系中的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)存在獨(dú)特而復(fù)雜的相互作用，因此，目前尚不完全清楚NF2多樣化臨床表現(xiàn)的確切機(jī)制[8]。

1822年，Wishart[9]最早提出神經(jīng)纖維瘤病2型，美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)工作組1987年發(fā)布共識聲明確立了首個神經(jīng)纖維瘤病 2型診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。2021年，國內(nèi)共識推薦將“美國神經(jīng)纖維瘤病2019年會議的修訂版”作為NF2的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷依據(jù)仍以臨床表現(xiàn)、影像結(jié)果及基因檢測為主。該病涉及多個系統(tǒng)，如神經(jīng)系統(tǒng)中雙側(cè)聽神經(jīng)瘤發(fā)生率90～95%、腦膜瘤45～58%、髓外腫瘤(脊膜瘤、神經(jīng)鞘瘤)55～90%、周圍神經(jīng)病變高達(dá)66%，眼科疾病中白內(nèi)障60～81%、視網(wǎng)膜前膜12～40%，皮膚病變中皮膚腫瘤59～68%、皮下腫瘤43～48%，不同NF2患者臨床表現(xiàn)可能有較大差異，一般分為重型(Wishart型)和輕型(Gardner型)，前者常發(fā)病于20歲之前，除前庭神經(jīng)鞘瘤外常多發(fā)顱內(nèi)及椎管內(nèi)腫瘤，病情進(jìn)展較快；后者的發(fā)病年齡通常較大(22～27 歲)，除聽神經(jīng)瘤外，可不合并其它腫瘤，病情進(jìn)展較慢[2]。此外，不完全型(Segmental)Wilson病僅表現(xiàn)部分的周圍神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性Schwann 細(xì)胞腫瘤，或同側(cè)前庭神經(jīng) Schwann 細(xì)胞瘤合并腦膜瘤[11]。

肝豆?fàn)詈俗冃缘氖澜绶秶鷥?nèi)患病率為1/2 600～1/30 000，攜帶者頻率約為 1/90[1-2]。兒童患者多于5～12歲起病，男女發(fā)病比率相似。臨床癥狀早期多樣，嬰幼兒及兒童多見于肝臟損害，可有3歲起病的肝硬化；神經(jīng)精神癥狀多起病于10～30歲，其中肌張力障礙早期多局灶、階段性，逐漸累及全身；而粗大不規(guī)則震顫多為姿勢性或動作性；其他系統(tǒng)損害可有腎損害、骨關(guān)節(jié)病、溶血性貧血等[12]。眼部特征除了角膜K-F環(huán)，但7歲內(nèi)患兒一般無法檢出外，其它少見的鞏膜黃染、眼瞼浮腫、眼球水平震顫、瞳孔對光反射遲鈍或消失、復(fù)視、眼球運(yùn)動受限、眼瞼下垂等都有相關(guān)報道[13-14]。

本例女性患兒，以眼部癥狀為主要臨床表現(xiàn)，2歲時以無明顯誘因的眼球震顫，左側(cè)內(nèi)斜先后于外院行右眼震顫手術(shù)及左眼內(nèi)斜手術(shù)，術(shù)后動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)視力下降，左側(cè)眼球震顫仍有反復(fù)，繼而出現(xiàn)上眼瞼下垂，反復(fù)多次就診外院中提示ALT和AST輕度升高，未受到重視。此次入院對上瞼下垂進(jìn)行查因分析考慮獲得性病因，其中機(jī)械性、肌源性、神經(jīng)肌肉性、神經(jīng)源性和腦源性上瞼下垂[15-16]?；純涸缙诰陀懈蚊笇W(xué)輕度升高但無癥狀，ATP7B基因篩查確定了患兒2條染色體都攜帶致病突變，符合癥狀前個體的肝豆?fàn)詈俗冃裕催M(jìn)一步治療隨訪；需注意患兒既往眼部癥狀(眼球水平震顫、眼瞼下垂、眼球活動受限)可能與之相關(guān)。此次入院乳酸升高，肝酶學(xué)異常，注意和線粒體病(如慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓)進(jìn)行鑒別。另外，患兒有2次手術(shù)病史(上瞼提肌腱膜術(shù)和結(jié)膜-Müller肌切除術(shù))，術(shù)后眼球震顫無改善，且出現(xiàn)上瞼下垂，需注意排查機(jī)械性/外傷性引起?；純和庠汉臀以盒滤沟拿鲗嶒灱跋嚓P(guān)抗體檢測均陰性，但上瞼下垂有晨輕暮重表現(xiàn)，暫不能完全排除，必要時實驗性治療進(jìn)一步明確。外院顱腦CT未見表現(xiàn)，NF2基因為無義突變且軟件預(yù)測有害，最終顱腦磁共振顯示框內(nèi)占位病變及多發(fā)腦神經(jīng)瘤樣改變(右側(cè)外展神經(jīng)、雙側(cè)三叉神經(jīng)、聽神經(jīng)、滑車神經(jīng)、舌咽神經(jīng))明確了NF2診斷?；仡檱鴥?nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，該患兒為首例 2型神經(jīng)纖維瘤病合并肝豆?fàn)詈俗冃?，曾有肝豆?fàn)詈俗冃院喜?型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)報道[17-19]。

我國肝豆?fàn)詈俗冃圆⒉簧僖?，但其可累及多系統(tǒng)致臨床表現(xiàn)多樣化，學(xué)齡前兒童多有肝功能損害和神經(jīng)精神癥狀，少見的有肌病、腎損害、白內(nèi)障以及眼球運(yùn)動受限、復(fù)視、眼瞼下垂等眼部非特異性表現(xiàn)[20]。但有研究[21]提示肝豆?fàn)畹难矍虍惓＿\(yùn)動在垂直方向更多見于水平方向。因此，肝豆?fàn)詈俗冃缘脑缙谠\斷及鑒別仍存在一定困難。由于本病是兒童遺傳代謝病中可進(jìn)行藥物有效治療，且臨床預(yù)后與治療時機(jī)規(guī)范密切相關(guān)，2021年國內(nèi)新指南重點強(qiáng)調(diào)了關(guān)于癥狀前個體的早期篩查與干預(yù)，并進(jìn)行終身治療和終身監(jiān)測[3]。2型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)腫瘤患者的治療具有挑戰(zhàn)性，由于患者的生存期往往較長，而無法避免疾病所致的臨床癥狀[22]。NF2的相關(guān)治療方式有手術(shù)切除、手術(shù)減壓、藥物靶向治療、立體定向放射治療和聽力康復(fù)治療等。目前更強(qiáng)調(diào)的是提高患者生活質(zhì)量，保存重要神經(jīng)功能，因此并不一味追求徹底切除腫瘤。本患兒出現(xiàn)上瞼下垂，并無肢體癱瘓、平衡障礙等神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)，外院綜合評估后暫建議進(jìn)行密切隨訪觀察。神經(jīng)纖維瘤病 2型疾病嚴(yán)重程度的主要危險因素有：基因突變位置、突變種類和攜帶該致病突變的細(xì)胞數(shù)量。NF2基因型與表型關(guān)聯(lián)的復(fù)雜性導(dǎo)致了臨床多樣化，這決定了每個患者的診療方案需要綜合評估考慮腫瘤本身的特點，如腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤生長速度、聽力損害水平、聽力保存情況、腫瘤相關(guān)并發(fā)癥的嚴(yán)重程度以及患者預(yù)期生存質(zhì)量，建議由神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、人類遺傳學(xué)、眼科、耳科、聽力學(xué)、病理科、放療科、精神科等多學(xué)科協(xié)作，制定最佳的個體化方案[23-24]。2021年中國專家共識指出NF2非常復(fù)雜，無法臨床治愈且可能持續(xù)進(jìn)展， 通過多學(xué)科協(xié)作，在充分評估患者的整體情況、 腫瘤負(fù)荷、治療受益以及治療風(fēng)險基礎(chǔ)上，合理采用手術(shù)、放療、 藥物和神經(jīng)功能重建等方法制定個體化治療方案，以期延長患者的生存時間，同時盡可能保護(hù)及維持重要的神經(jīng)功能，達(dá)到提高患者的生存質(zhì)量的目標(biāo)[2]。

綜上所述，本研究中確診了1例2型神經(jīng)纖維瘤并肝豆?fàn)詈俗冃詢和?，發(fā)現(xiàn)了一未報道過的NF2基因突變，豐富了人類基因突變數(shù)據(jù)庫。同時，臨床醫(yī)生應(yīng)對符合癥狀前個體的肝豆?fàn)詈俗冃缘幕颊哌M(jìn)行早期識別與治療隨訪。此外，關(guān)于患兒NF2基因致病性變異的解讀以及與臨床表型的相關(guān)性分析，建議可由臨床醫(yī)師、人類遺傳學(xué)和基因檢測研究機(jī)構(gòu)等相關(guān)專家組成疑難病例診斷聯(lián)盟，進(jìn)行多學(xué)科會診診斷未明的疑難病例以及后續(xù)的遺傳分析，以期明確診斷和發(fā)病機(jī)理，來指導(dǎo)臨床治療[25]。

作者利益沖突：所有均聲明無利益沖突