五味消渴方對2型糖尿病患者腸道菌群及炎癥因子的影響

單亮亮 姚芳 葉淵淵 方水林

[摘要]?目的?探討五味消渴方對2型糖尿病患者腸道菌群及炎癥因子的影響。方法?選取嘉興市中醫(yī)醫(yī)院住院治療的2型糖尿病氣陰兩虛證患者92例，隨機分為治療組和對照組46例。對照組采用基礎治療+二甲雙胍，治療組在對照組基礎上聯(lián)用五味消渴方，觀察對比兩組臨床療效、腸道菌群和炎癥因子水平變化。結(jié)果?兩組患者分配均衡，基線狀況良好，可比性強。治療后，治療組和對照組的總有效率分別為91.30%、78.26%，治療組優(yōu)于對照組（P<0.05）；治療后，治療組患者的擬桿菌、乳桿菌以及雙岐桿菌群數(shù)量均高于對照組（P<0.05）；腸球菌、腸桿菌以及酵母菌群數(shù)量均低于對照組（P<0.05）；治療后，治療組腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、C反應蛋白水平降低均較對照組更明顯（P<0.05）。結(jié)論?五味消渴方有助于改善患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)腸道菌群，降低炎癥因子水平，且具有較好的安全性。

[關鍵詞]?2型糖尿病；五味消渴方；腸道菌群；炎癥因子

[中圖分類號]?R255.4????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.016

Effects?of?Wuwei?Xiaoke?Fang?on?intestinal?flora?and?inflammatory?factors?in?type?2?diabetes?mellitus?patients

SHAN?Liangliang，?YAO?Fang，?YE?Yuanyuan，?FANG?Shuilin

Department?of?Endocrine，?Jiaxing?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?effect?of?Wuwei?Xiaoke?Formula?on?intestinal?flora?and?inflammatory?factors?in?patients?with?type?2?diabetes?mellitus.?Methods?A?total?of?92?cases?of?type?2?diabetes?patients?with?Qi-Yin?deficiency?syndrome?were?selected?and?randomly?divided?into?treatment?group?（n=46）?and?control?group?（n=46）.?The?control?group?was?treated?with?basic?treatment?+?metformin，?and?the?treatment?group?was?treated?with?Wuwei?Xiaoke?formula?on?the?basis?of?the?control?group.?The?clinical?efficacy，?intestinal?flora?and?inflammatory?factor?levels?of?the?two?groups?were?observed?and?compared.?Results?The?two?groups?of?patients?were?evenly?distributed，?with?good?baseline?status?and?strong?comparability.?After?treatment，?the?total?effective?rate?of?91.30%?in?the?treatment?group?was?higher?than?that?of?78.26%?in?the?control?group?（P<0.05）.?After?treatment，?the?number?of?Bacteroides，?Lactobacillus?and?bifidobacterium?groups?in?treatment?group?was?higher?than?that?in?control?group?（P<0.05）.?The?numbers?of?enterococcus，?enterobacter?and?yeast?were?lower?than?those?in?control?group?（P<0.05）.?After?treatment，?the?levels?of?tumor?necrosis?factor-α（TNF-α），?interleukin-6?（IL-6）?and?C-reactive?protein?（CRP）?in?the?treatment?group?were?decreased?more?significantly?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?Wuwei?Xiaoke?formula?is?helpful?to?improve?the?clinical?symptoms?of?type?2?diabetes?patients，?regulate?the?disorder?of?intestinal?flora?in?patients，?reduce?the?level?of?inflammatory?factors，?and?has?good?safety.

[Key?words]?Type?2?diabetes?mellitus;?Wuwei?Xiaoke?Fang;?Intestinal?flora;?Inflammatory?factor

2型糖尿?。╰ype?2?diabetes?mellitus，T2DM）及其并發(fā)癥嚴重威脅患者的生命和生活質(zhì)量，給患者個人、家庭乃至社會造成嚴重的經(jīng)濟負擔[1]，據(jù)糖尿病聯(lián)盟（International?Diabetes?Federation，IDF）一項調(diào)查研究顯示，2021年全球20～79歲人群中糖尿病患者人數(shù)已達5.366億人，如何有效防治2型糖尿病仍是全球?qū)W者關注的熱點[2]。研究表明，腸道菌群與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系，其不僅調(diào)控機體的脂肪與能量代謝，一旦失調(diào)會引發(fā)全身性的低度慢性炎癥反應，從而導致胰島素抵抗[3-4]。2型糖尿病患者血糖升高可能與腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變有關，雙歧桿菌等有益菌群的比例減少與血糖水平升高相關性大[5]。五味消渴方在前期臨床應用中被證實有較好的降血糖及改善臨床癥狀的作用[6]，五味消渴方作為復方中藥，其作用機制尚未闡明，但發(fā)現(xiàn)其組成藥物的藥理活性成分及提取物有改變腸道菌群的作用。本研究觀察五味消渴方對2型糖尿病患者腸道菌群及炎癥因子的影響，初步探討五味消渴方的作用機制，以期為糖尿病的治療研究提供新思路。

1??資料與方法

1.1??一般資料

本研究以降糖治療有效率作為評價指標進行計算樣本量，基于前期臨床研究結(jié)果，中西醫(yī)結(jié)合治療有效率為94%，西藥治療有效率為70%，選擇α=0.05水平，檢驗效能為0.9，考慮不超過15%的脫落率，確定病例總數(shù)為46對共92例。選取2021年6月至2022年9月在嘉興市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者92例，隨機分為對照組和治療組各46例。對照組男25例，女21例，年齡40～72歲，平均年齡（57.11±8.47）歲，病程3～10年，平均病程（6.51±1.47）年；治療組男23例，女23例，年齡36～69歲，平均年齡（56.52±8.76）歲，病程2～11年，平均病程（6.33±1.39）年。兩組的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)通過了嘉興市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（倫理審批號：2018KY0412）。

1.2??診斷標準

西醫(yī)診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[7]：典型糖尿病“三多一少”癥狀，+隨機血糖≥11.1mmol/L；或+空腹血糖（fasting?blood?glucose，F(xiàn)PG）≥7.0?mmol/L；或+糖耐量試驗（oral?glucose?tolerance?test，OGTT）2h血糖≥11.1mmol/L；或+糖化血紅蛋白（hemoglobin，HbA1c）≥6.5%。如糖尿病癥狀不典型者，需非同日再次復查確定[8]。

氣陰兩虛證辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，主癥為咽干口燥，倦怠乏力；次癥為多食易饑，口渴喜飲，氣短懶言，五心煩熱，心悸失眠，溲赤便秘；舌脈：舌紅少津液，苔薄或花剝，脈細數(shù)無力，或細而弦。

1.3??納入與排除標準

納入標準：①符合以上診斷及辨證標準；②年齡25～75歲；③治療前1個月內(nèi)未使用抗生素和微生態(tài)制劑；④項目充分知情并簽署同意書者。

排除標準：①近1個月內(nèi)曾患糖尿病急性并發(fā)癥，如高滲性昏迷、酮癥酸中毒等；②合并有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重疾病患者；③過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者；④處于妊娠或哺乳期者；⑤精神障礙者；⑥隨訪脫落及未遵醫(yī)囑用藥者。

1.4??治療方法

對照組：給予基礎治療（糖尿病宣教、飲食及運動指導），監(jiān)測空腹血糖及餐后血糖，同時服用二甲雙胍片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司），推薦劑量0.5g/次，2～3次/d，根據(jù)血糖監(jiān)測情況調(diào)整劑量。治療組：在對照組基礎上加服五味消渴方?；窘M成：熟地15g，石斛10g，人參10g，黃連6g，干姜3g，烏梅10g，絞股藍10g，地龍6g，僵蠶6g，甘草6g，以上中藥飲片均來源嘉興東方國藥飲片股份有限公司，經(jīng)嘉興市中醫(yī)醫(yī)院陸樹萍主任中藥師鑒定，符合2020年版《中華人民共和國藥典》[10]相關規(guī)定。由嘉興市中醫(yī)醫(yī)院中藥制劑室制備，加水1000ml煎至200ml，每日1劑，早晚分服，兩組均持續(xù)治療8周。

1.5??觀察指標

（1）治療前后觀察兩組基本情況：患者咽干口燥、倦怠乏力、多食易饑、口渴喜飲、氣短懶言等癥狀，按無、輕、中、重度進行評分，主癥計為0、2、4、6分，次癥計為0、1、2、3分。（2）檢測兩組患者血清炎性因子水平：采用ELISA法測定血清腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）：使用西門子IMMULITE1000（德國西門子股份有限公司）檢測；白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）：使用羅氏cobas8000?e602（瑞士羅氏公司）檢測及C反應蛋白（C-reactive?protein，CRP）：使用羅氏cobas8000?c702（瑞士羅氏公司）檢測。（3）檢測兩組患者腸道菌群變化：菌群包括厭氧菌和需氧菌，分別為擬桿菌、雙岐桿菌、乳桿菌；腸球菌、酵母菌、腸桿菌。治療前后取兩組患者新鮮糞便1g，利用振蕩器進行充分勻漿，并采用生理鹽水進行稀釋，隨后于培養(yǎng)基中對菌種進行定性和定量檢測[11]：（4）不良事件和安全性評價：治療前后檢查心電圖、肝功能及腎功能。隨訪觀察并記錄患者的不良事件，并進行判定和處理。

1.6??療效標準

療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]進行制定。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征得到顯著改善，療效指數(shù)≥70%，；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)在30%～70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征未改善甚至加重，療效指數(shù)<30%。分值計算采用尼莫地平法：[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。

1.7??統(tǒng)計學方法

使用EpiData3.0軟件建立數(shù)據(jù)庫，整理后采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標準差（）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，治療前后采用配對樣本t檢驗，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結(jié)果

2.1??臨床療效比較

治療后，治療組的總有效率為91.30%（42/46），明顯高于對照組的78.26%（36/46），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.854，P=0.049），見表1。

2.2??腸道菌群變化比較

與治療前相比，治療后治療組的擬桿菌、乳桿菌、雙岐桿菌群數(shù)量均明顯上升，腸球菌、腸桿菌、酵母菌群數(shù)量均明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后與對照組比較，治療組的擬桿菌、乳桿菌、雙岐桿菌群數(shù)量均明顯上升，腸球菌、腸桿菌、酵母菌群數(shù)量均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3??血清炎癥因子水平比較

與治療前比較，治療后治療組患者TNF-α、IL-6、CRP水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后與對照組比較，治療組患者TNF-α、IL-6、CRP水平下降更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4??不良事件和安全性評價

治療期間，對照組出現(xiàn)2例腹脹，1例腹瀉，隨后均自行好轉(zhuǎn)，觀察組出現(xiàn)3例腹瀉，1例腹痛，1例嘔吐，隨后均自行恢復，兩組患者的不良反應均為輕癥，給予對癥處理后繼續(xù)按照要求進行治療研究。肝腎功能、心電圖等安全性指標均未發(fā)現(xiàn)異常。

3??討論

T2DM是由于胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙導致血液中葡萄糖水平增高的代謝性疾病，不良的飲食習慣是其主要病因，飲食與腸道環(huán)境關系密切。研究表明，2型糖尿病患者存在腸道菌群失調(diào)，腸道菌群與人體是互利共生的關系，研究發(fā)現(xiàn)在血糖升高狀態(tài)下，有益菌群數(shù)量相對減少，而使用降糖藥物后，腸道菌群內(nèi)益生菌比例增加，血糖也隨之降低，調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加益生菌比例已成為治療2型糖尿病的新藥物干預靶點[12-14]。目前現(xiàn)代醫(yī)學多采用雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑等用于治療T2DM，但癥狀改善并不明顯，且隨著病程的不斷進展對外源性的依賴逐漸增強，同時出現(xiàn)心腦血管疾病、嚴重肝腎功能受損等并發(fā)癥[15]。

T2DM屬中醫(yī)學“消渴”范疇，病位為肺、胃、腎，病機主要在于陰津虧損，燥熱偏盛，而以陰虛為本，燥熱為標，消渴病病程長，久病可致機體寒熱錯雜、陰陽失調(diào)，治則當以寒熱調(diào)平、調(diào)合陰陽。馮文林等[16]基于《內(nèi)經(jīng)》“甘入脾”理論指導下研究發(fā)現(xiàn)健脾中藥的多糖成分能促進腸道有益菌群的生長，恢復腸道穩(wěn)態(tài)；經(jīng)方葛根芩連湯、大黃牡丹湯、二神丸、四君子湯等均被證實有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用；中藥提取物如小檗堿，能有效恢復腸道菌群穩(wěn)態(tài)，改善糖代謝紊亂?？梢?，早在1700年前我國傳統(tǒng)醫(yī)學便對當下熱門的腸道微生物研究領域有所涉獵，且在后世醫(yī)家不斷實踐中有所發(fā)揚。五味消渴方是吾師治療消渴病的驗方，基于《內(nèi)經(jīng)》五行、五臟及五味結(jié)合臟腑補瀉理論產(chǎn)生，由熟地黃，石斛，人參，黃連，干姜，烏梅，絞股藍，僵蠶，地龍，甘草，共十味藥物組成。以熟地、石斛為君，合而滋陰清熱，養(yǎng)血生津，以人參、烏梅、絞股藍、黃連、干姜為臣，“辛開苦降”與“苦酸制甜”并用，合而養(yǎng)陰增液，健脾化運，地龍、僵蠶為佐，合而通絡除痹、化痰散結(jié)，甘草為使，清熱緩急，調(diào)和諸藥。全方勁力緊湊、合而并舉以達“津液生而不枯，氣血利而不澀”之效[17-20]?，F(xiàn)代藥理學證明，本方組成藥物中的地黃葉總苷、烏梅均能夠增加腸道菌群雙歧桿菌屬比例，石斛水提物、黃連提取物、人參提取物等能夠促進益生菌增殖，以調(diào)節(jié)腸道菌群，白僵菌素及蚯蚓抗菌肽能夠抑制腸桿菌等菌群生長[21-27]。

腸道慢性低度炎癥是T2DM的一個重要發(fā)病危險因素，長期食用高脂高糖食物引起腸道菌群相互作用，導致菌群的失調(diào)，使黏膜下層被腸道中的致病菌侵入，炎癥細胞活化，從而誘導T2DM發(fā)生、發(fā)展。TNF-α在胰島素抵抗的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，其能夠減少胰島素的分泌作用，同時令ILP絲氨酸殘基磷酸化，進而使胰島素作用受損，發(fā)生IR。IL-6能增強脂肪組織中的胰島素作用，炎性因子和抗炎因子分別通過多種機制不斷影響胰島素靶組織的敏感性，IL-6還可使胰島β細胞受損，刺激干細胞過度產(chǎn)生CRP，干擾糖脂代謝，參與IR，影響T2DM的發(fā)生發(fā)展[28-31]。

本研究采用五味消渴方聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，治療組的總有效率明顯高于對照組（P<0.05），提示聯(lián)用五味消渴方可明顯提高疾病的治療效果；在腸道菌群調(diào)節(jié)方面，本研究納入了具有代表性的厭氧菌和需氧菌各3種，治療組的厭氧菌（擬桿菌、雙岐桿菌、乳桿菌）數(shù)量明顯高于對照組（P<0.05），需氧菌（腸球菌、酵母菌、腸桿菌）數(shù)量明顯低于對照組（P<0.05），提示聯(lián)用五味消渴方可調(diào)節(jié)患者腸道厭氧菌及需氧菌比例，糾正紊亂；在炎癥因子水平方面，治療后治療組患者的TNF-α、IL-6、CRP水平明顯低于對照組，提示聯(lián)用五味消渴方可有效抑制機體慢性低度炎癥。結(jié)合前期研究結(jié)果，五味消渴方治療能夠有效降低血糖，提高胰島素敏感性，其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)T2DM患者的血糖，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，從而抑制炎癥反應，促進抗炎因子生成，達到防止腸道慢性炎癥，改善胰腺病理損傷，改善糖代謝紊亂，起到有效防治T2DM的作用[6]。

綜上，五味消渴方治療可緩解2型糖尿病患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，降低炎癥因子水平，且具有較好的安全性，值得研究推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–18）

（修回日期：2023–11–15）