生長(zhǎng)激素協(xié)同高孕激素促排卵方案對(duì)低預(yù)后女性體外受精結(jié)局的影響

張加能 張煥煥 王沖

[摘要]?目的?旨在探討生長(zhǎng)激素（growth?hormone，GH）協(xié)同高孕激素促排卵（progesterone-primed?ovarian?stimulation，PPOS）方案對(duì)低預(yù)后婦女體外受精（in?vitro?fertilization，IVF）結(jié)局的影響。方法?本研究使用傾向評(píng)分匹配（propensity?score?matching，PSM）分析的回顧性隊(duì)列研究。對(duì)2017年1月至2021年12月期間IVF治療的女性進(jìn)行回顧分析。結(jié)果?在PSM后，76對(duì)IVF結(jié)果低預(yù)期女性納入分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，GH協(xié)同治療組的可移植胚胎率升高（P<0.001），獲卵數(shù)、metaphase?Ⅱ（MⅡ）卵率、D1-?two-pronuclear（2PN）受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎比率、臨床妊娠率、促性腺激素（gonadotropin，Gn）用量和天數(shù)、雌二醇（estradiol，E2）峰值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示卵巢儲(chǔ)備功能減退女性應(yīng)用GH可移植胚胎率升高（P=0.010），40歲以下女性MⅡ卵率（P=0.010）和可移植胚胎率（P<0.001）升高。結(jié)論?體外受精中，GH對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量和PPOS方案的可移植胚胎率可能存在提高作用，其輔助給藥可作為低預(yù)后婦女的可選治療策略。

[關(guān)鍵詞]?生長(zhǎng)激素；體外受精；高孕激素促排卵；低預(yù)后；傾向得分匹配

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R711????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.002

Effects?of?growth?hormone?co-treatment?with?progesterone-primed?ovarian?stimulation?protocol?on?IVF?outcomes?in?women?with?low?prognosis

ZHANG?Jianeng，?ZHANG?Huanhuan，?WANG?Chong

Reproductive?Endocrinology?Center，?Hangzhou?Womens?Hospital，?Hangzhou?310000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?study?the?effect?of?growth?hormone?（GH）?with?progesterone-primed?ovarian?stimulation?（PPOS）?protocol?on?in?vitro?fertilization?（IVF）?outcomes?among?women?with?low?prognosis.?Methods?This?is?a?retrospective?cohort?study?using?propensity?score?matching?（PSM）?analysis.?Women?commencing?their?IVF?between?January2017?to?December2021，?with?and?without?GH?co-treatment，?were?reviewed.?Results?After?PSM，?76?pairs?of?women?with?low?prognosis?were?included?into?analysis.?Paired?testing?showed?there?is?a?statistical?increase?in?transferable?embryo?（P<0.001）?in?the?GH?co-treatment?group?comparing?with?control?group.No?significant?difference?showed?in?retrieved?oocyte?number?and?metaphaseⅡ（MⅡ）?oocyte?rate，?two-pronuclear?（2PN）?zygote?rate?on?day1，?high-quality?embryo?rate，?or?clinical?pregnancy?rate，?neither?in?gonadotropin?（Gn）?requirement?，?duration?or?peak?estradiol.?Subgroup?analysis?results?showed?transferrable?embryo?rate?on?day3?rising?among?decreased?ovarian?reserve?women?（P=0.010）.?For?women?aged?below?40，?MⅡoocyte?rate?（P=0.010）?and?transferrable?embryo?rate?on?day3?（P<0.001）?increased?in?GH?co-treatment?group.?Conclusions?GH?is?suggested?a?beneficial?impact?on?oocyte?quality?and?transferrable?embryos?with?PPOS?protocol?in?IVF.?Its?adjuvant?administration?can?be?proposed?as?an?optional?therapeutic?strategy?in?women?with?low?prognosis.

[Key?words]?Growth?hormone;?In?vitro?fertilization;?Progesterone-primed?ovarian?stimulation;?Low?prognosis;?Propensity?score?matching

超過(guò)10%的夫婦在生育期受到不孕不育的影響[1]。體外受精（in?vitro?fertilization，IVF）是治療不孕癥的一種選擇，盡管技術(shù)不斷更新，單個(gè)移植周期中，仍有近一半夫婦無(wú)法成功妊娠[2]。在IVF過(guò)程中，促性腺激素被用于增強(qiáng)卵巢功能和增加卵泡生長(zhǎng)，這有助于形成更多的卵母細(xì)胞，提高懷孕機(jī)會(huì)。根據(jù)新的波塞冬概念，被歸類(lèi)為低預(yù)后的女性包括卵巢儲(chǔ)備較差的女性和卵巢儲(chǔ)備常規(guī)參數(shù)良好但卵巢反應(yīng)意外較差或不理想的女性[3]。在這些女性中，治療周期取消率高、獲卵率不理想、可用胚胎數(shù)量少，導(dǎo)致最終臨床妊娠率低[4]。目前尚無(wú)有效的治療方法，其病因和病理學(xué)尚不清楚。

臨床上提出應(yīng)用了各種刺激方案來(lái)改善IVF結(jié)果。其中，高孕激素促排卵（progesterone-primed?ovarian?stimulation，PPOS）方案作為促性腺激素釋放激素（gonadotropin?releasing?hormone，GnRH）類(lèi)似物的替代物，被用于抑制卵泡期早期黃體生成激素的激增[5]。它具有Gn用量少、刺激持續(xù)時(shí)間短，和常規(guī)促排卵方案胚胎數(shù)量相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)。除了卵巢刺激方案的優(yōu)化，為了改善IVF結(jié)果，輔助劑也引起了廣泛關(guān)注。自2008年首次發(fā)現(xiàn)人類(lèi)卵巢中生長(zhǎng)激素（growth?hormone，GH）受體的表達(dá)以來(lái)，GH被廣泛研究[6-7]。有研究探索了GH應(yīng)用的策略和方法，GH聯(lián)合長(zhǎng)方案、短方案、微刺激方案、拮抗劑方案等都被認(rèn)為GH可能通過(guò)多種途徑促進(jìn)卵泡發(fā)育、雌激素產(chǎn)生和卵母細(xì)胞成熟[8-9]。

然而，由于在患者類(lèi)型選擇、GH治療時(shí)機(jī)或GH應(yīng)用的最佳劑量方面缺乏共識(shí)，GH在改善IVF結(jié)局方面的有效性仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在通過(guò)PSM后分析探討GH在低預(yù)后婦女PPOS方案IVF結(jié)局的影響。

1??資料與方法

1.1??研究對(duì)象

本研究為回顧性隊(duì)列研究，研究納入了2017年1月至2021年12月在杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖內(nèi)分泌中心行IVF輔助治療的女性。該研究獲得了醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

根據(jù)國(guó)際波塞冬低預(yù)后女性概念[3]的界定，所有入選女性既往卵巢反應(yīng)預(yù)期外不佳或預(yù)后不良。須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)之一：（1）具有足夠的預(yù)刺激卵巢儲(chǔ)備參數(shù)：竇卵泡計(jì)數(shù)（antral?follicle?count，AFC）≥5；抗苗勒氏管激素（anti-Müllerian?hormone，AMH）≥1.2?ng/ml），但具有預(yù)期外不良或次優(yōu)卵巢反應(yīng)（少于9個(gè)卵母細(xì)胞）；（2）卵巢儲(chǔ)備參數(shù)較差（AFC<5，AMH<1.2ng/ml）。如果女性處于以下情況，則排除在研究之外：（1）患有內(nèi)分泌或代謝紊亂；（2）不完整的數(shù)據(jù)。

1.2??治療方案

參與本研究的女性行PPOS方案。卵巢刺激開(kāi)始于月經(jīng)周期第2～5天肌肉注射150～225mg促性腺激素（human?menopausal?gonadotropin，HMG），同時(shí)口服20mg的黃體酮膠囊（安琪坦，法國(guó)Besins公司）。在GH協(xié)同治療組，前次月經(jīng)結(jié)束后，每天皮下注射GH（重組人生長(zhǎng)激素，金賽藥業(yè)）2IU，直到促排卵開(kāi)始前1d，從促排卵第1天起提高到3IU，而在對(duì)照組中，使用相同的PPOS方案，但不使用GH治療。監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育和激素水平以評(píng)估卵巢反應(yīng)。根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整藥物劑量。當(dāng)2個(gè)或多個(gè)卵泡直徑達(dá)到18mm時(shí)，注射人絨毛膜促性腺激素（human?chorionic?gonadotropin，hCG，麗珠醫(yī)藥集團(tuán)）5000～?10 000IU作為扳機(jī)。注射hCG當(dāng)天終止GH治療。

注射hCG后35～36h經(jīng)陰道穿刺卵巢取出卵子。術(shù)后給予黃體酮膠囊作為黃體支持。根據(jù)不孕原因，選擇常規(guī)受精方式或單精子卵胞質(zhì)注射。在取卵后將胚胎培養(yǎng)3～5d，進(jìn)行胚胎評(píng)級(jí)[10]。由于子宮內(nèi)膜容受性不佳，所有可移植胚胎冷凍。取卵后第2次月經(jīng)來(lái)潮第2～3天開(kāi)始人工激素替代方案做胚胎移植內(nèi)膜準(zhǔn)備，排除卵巢囊腫后開(kāi)始口服戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂(lè)，德國(guó)拜耳公司）3mg，每日2次。用藥7d后超聲檢查子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)情況，根據(jù)內(nèi)膜厚度調(diào)整補(bǔ)佳樂(lè)劑量。于用藥12～14d，監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚約8mm，均勻且無(wú)宮腔積液，血清孕酮<3nmol/L使用黃體酮（黃體酮注射劑，浙江仙琚制藥）40mg，每天2次，地屈孕酮片（荷蘭Abbott?Biologicals公司）40mg，每天2次進(jìn)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化第4天行凍融胚胎移植，移植胚胎1～2枚。移植后12d測(cè)血hCG明確是否妊娠，30d行B超檢查孕囊數(shù)，有胎心管搏動(dòng)判定為臨床妊娠。

1.3??觀察指標(biāo)

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是獲得的卵母細(xì)胞數(shù)、MⅡ卵率、取卵后第1天（D1）的2PN受精率、第3天（D3）的可移植胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎比率。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)是Gn用量和Gn天數(shù)和雌二醇（E2）峰值。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM?SPSS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（26.0版）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量表示為中位數(shù)（四分位間距）?；谀挲g、體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）、AFC和AMH，使用多變量Logistic?回歸模型進(jìn)行PSM分析，設(shè)置卡鉗值為0.05進(jìn)行1∶1匹配，得出GH協(xié)同PPOS方案治療或僅接受PPOS方案治療的???76對(duì)成對(duì)患者，后比較GH協(xié)同PPOS方案治療組和對(duì)照組的IVF結(jié)局，并對(duì)40歲以下的女性以及卵巢儲(chǔ)備功能減退（AMH<1.2ng/ml）女性進(jìn)行了亞組分析。所有入選女性的組間比較和亞組分析均采用Wilcoxon?U或者c2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??GH協(xié)同治療組和對(duì)照組之間的IVF結(jié)果比較

根據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)，112名接受GH協(xié)同PPOS方案治療的女性和326名未接受GH治療僅應(yīng)用PPOS方案促排卵的女性被納入分析。PSM后，共有76對(duì)女性（共152名女性）成功配對(duì)。PSM后，GH協(xié)同治療組和對(duì)照組女性的年齡、BMI、AFC和AMH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PSM前后女性的臨床基線特征見(jiàn)表1。GH協(xié)同治療組和對(duì)照組之間的IVF周期結(jié)果比較顯示，兩組獲卵數(shù)、MⅡ卵率、D1～2?PN受精率相當(dāng)，但D3可移植胚胎率上升（P<0.001），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。然而，兩組優(yōu)質(zhì)胚胎比率和臨床妊娠率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的E2峰值、Gn用量和Gn天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2??卵巢儲(chǔ)備功能減退女性GH協(xié)同治療組和對(duì)照組IVF結(jié)果比較

卵巢儲(chǔ)備功能減退女性（AMH<1.2ng/ml）的IVF結(jié)果顯示GH協(xié)同治療組和對(duì)照組組間D3可移植胚胎率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01，表3），獲卵數(shù)、MⅡ卵率、D1-2PN受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎比率和臨床妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組的E2峰值、Gn用量和Gn天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3??40歲以下女性GH協(xié)同治療組和對(duì)照組IVF結(jié)果比較

MⅡ卵率（P=0.01）、D3可移植胚胎率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），同時(shí)，GH協(xié)同治療組和對(duì)照組的獲卵數(shù)、D1-2PN受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎比率和臨床妊娠率沒(méi)有顯著上升。兩組的E2峰值、Gn用量和Gn天數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究中未出現(xiàn)使用GH相關(guān)的不良反應(yīng)的情況（P>0.05）。

3??討論

胚胎質(zhì)量是試管嬰兒成功的關(guān)鍵因素之一，受年齡、AMH和獲卵情況的影響[11]。許多關(guān)于GH在IVF中應(yīng)用的報(bào)道表明，通過(guò)調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞功能，GH在改善卵泡募集中的作用對(duì)卵巢低反應(yīng)（poor?ovarian?response，POR）患者有益[12-13]。但目前GH的最佳應(yīng)用方案尚不明確。本研究報(bào)告了GH協(xié)同PPOS方案對(duì)低預(yù)后婦女IVF結(jié)果的影響。本研究使用PSM并使用配對(duì)比較進(jìn)行分析，結(jié)果顯示無(wú)論是低預(yù)后還是卵巢儲(chǔ)備減退女性獲取的卵母細(xì)胞數(shù)量未出現(xiàn)明顯增長(zhǎng)，而D3可移植胚胎率增加。這表明使用GH對(duì)提高卵子質(zhì)量有影響，這與早期研究一致[14]。更多可胚胎意味著增加的移植機(jī)會(huì)，最終懷孕的可能性也更高。GH治療的時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間可能是影響結(jié)果的關(guān)鍵因素。本研究中，Gn開(kāi)始于促排卵周期前一次月經(jīng)期結(jié)束，此時(shí)是竇卵泡階段，顆粒細(xì)胞發(fā)育和線粒體增殖開(kāi)始，低劑量應(yīng)用GH可能有助于原始卵泡的募集和激活，并可以通過(guò)提高卵母細(xì)胞的發(fā)育能力來(lái)提高胚胎的質(zhì)量。

GH在生殖過(guò)程中被認(rèn)為通過(guò)多種途徑產(chǎn)生影響[8-9]，但具體機(jī)制尚不清楚。人類(lèi)卵母細(xì)胞表達(dá)GH受體（growth?hormone?receptor，GHR）。GH治療改善了三磷酸腺苷的合成、衰老相關(guān)的卵母細(xì)胞線粒體活性以及GHR的表達(dá)[15]。也就是說(shuō)，GH能夠直接影響細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟。通過(guò)促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的產(chǎn)生。證據(jù)表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1可以抑制卵泡凋亡，這是獲得卵泡刺激素反應(yīng)性和卵母細(xì)胞成熟所必需的[16-17]。此外，GH通過(guò)激活GnRH的脈沖發(fā)射，提高卵巢中促性腺激素受體的表達(dá)，最終促進(jìn)卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而影響下丘腦-垂體-卵巢軸。通過(guò)增加卵泡刺激受體和黃體生成受體的密度，補(bǔ)充GH也被證明能有效提高卵母細(xì)胞的反應(yīng)性[18]。同時(shí)，GH可以提高卵母細(xì)胞中具有關(guān)鍵作用的其他分子的表達(dá)，如胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白和整合素[19]。所有這些效應(yīng)都可以通過(guò)促進(jìn)竇前卵泡和竇卵泡的募集來(lái)增加單個(gè)周期中獲得的成熟卵母細(xì)胞，從而對(duì)IVF的結(jié)局產(chǎn)生積極影響。

對(duì)于40歲以下的女性，GH協(xié)同治療組MⅡ卵率升高，可移植胚胎增加提示在卵巢刺激中補(bǔ)充GH可能會(huì)提高卵母細(xì)胞的質(zhì)量，同時(shí)也提示了生殖年齡對(duì)生育力的重要影響，表明一旦女性被卵巢功能被評(píng)估為低預(yù)后，應(yīng)盡早應(yīng)用GH。40歲以上女性血糖異?；蛴袧撛谀[瘤風(fēng)險(xiǎn)較40歲以下女性高，故生殖中心IVF女性使用GH者40歲以下更常見(jiàn)，而這一人群也是生育期女性的主要組成部分。另有研究表明，40歲以上的女性也受益于IVF中使用GH，盡管其效果顯示出顯著的年齡分層[20]。

早期關(guān)于輔助使用GH的大多數(shù)研究集中于POR女性，而鮮有關(guān)于低預(yù)后女性使用GH的臨床效果的研究。本研究為低預(yù)后女性提供了一種治療策略。同時(shí)，盡管本研究應(yīng)用PSM來(lái)提高比較結(jié)果的準(zhǔn)確性，但回顧性研究固有的偏倚是不可避免的。其次，研究樣本量有限，需要進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。采用PPOS方案協(xié)同GH治療可能對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量和胚胎質(zhì)量產(chǎn)生積極影響，尤其是對(duì)40歲以下女性。在獲得充分知情同意的情況下，GH輔助用藥可作為低預(yù)后女性的一種提高輔助生殖結(jié)局的選擇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–25）

（修回日期：2023–11–16）