甲磺酸萘莫司他在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者連續(xù)性血液凈化中的抗凝應(yīng)用效果觀察

盧文婷, 向淑麟,2, 任彥文, 胡琨琳, 龐 靜, 莫 麗, 熊 濱,2

重癥患者合并急性腎損傷或器官功能不全的發(fā)生率高達(dá)25%[1]。目前,連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification,CBP)已成為重癥醫(yī)學(xué)科腎功能衰竭治療、器官功能替代、清除毒素等的重要方法,血液凈化時(shí)長(zhǎng)也由原來(lái)的“間歇性”轉(zhuǎn)變?yōu)椤斑B續(xù)性”[2]。在進(jìn)行CBP期間,需要使用抗凝劑以減少過(guò)濾器凝血導(dǎo)致的非計(jì)劃性撤機(jī)[3]。而長(zhǎng)時(shí)間使用抗凝劑會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致發(fā)生抗凝相關(guān)性出血事件,故需要額外的止血和輸血干預(yù),嚴(yán)重者甚至影響預(yù)后[4]。在入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit,ICU)的重癥患者中,約5.6%存在大出血風(fēng)險(xiǎn),9.75%～31.00%存在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[5]。Parzy等[6]認(rèn)為,提高抗凝目標(biāo)水平可降低高凝患者在接受體外生命支持時(shí)發(fā)生血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。而Pratt等[7]的研究結(jié)果顯示,接受體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)治療的病毒肺炎患者的出血事件發(fā)生率高于血栓事件,且出血事件與患者總體生存率下降相關(guān)。對(duì)于有高出血風(fēng)險(xiǎn)及體外管路容易形成血栓的重癥患者,抗凝不足會(huì)導(dǎo)致管路凝血,頻繁更換濾器也會(huì)影響治療效果,而全身抗凝又可能進(jìn)一步促進(jìn)出血事件的發(fā)生,甚至影響患者預(yù)后。因此,有必要探索更加安全且有效的抗凝方案來(lái)進(jìn)行CBP。甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate,NM)是一種合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑,半衰期較短(約8 min),具有體外抗凝而對(duì)體內(nèi)凝血功能影響較小的優(yōu)點(diǎn)[8]。有研究顯示,NM作為有出血風(fēng)險(xiǎn)患者CBP期間的抗凝劑,可減少出血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[9],且在合并急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)情況下,不增加危重患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。Hoffmann等[11]的研究發(fā)現(xiàn),NM不僅具有抗凝作用,而且具有潛在的抗炎和抗病毒作用。本研究旨在探討NM應(yīng)用于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者CBP的抗凝效果,分析患者的獲益情況,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性收集2023年1月至3月我院重癥醫(yī)學(xué)科收治的34例需要進(jìn)行CBP的有高出血風(fēng)險(xiǎn)重癥患者的臨床資料,根據(jù)抗凝劑使用情況將其分為NM組(10例)、枸櫞酸鈉組(10例)和低分子量肝素組(14例),三組性別比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1,可比性較好。本研究獲廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：KY-SY-2023-37號(hào))。

表1 三組基線資料比較[M(P25,P75),n(%)]

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)APACHEⅡ評(píng)分≥15分的重癥患者;(2)年齡>18歲;(3)需進(jìn)行CBP治療;(4)有高出血風(fēng)險(xiǎn)[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在導(dǎo)致循環(huán)不穩(wěn)定的活動(dòng)性出血而選擇無(wú)抗凝血液凈化者;(2)存在嚴(yán)重凝血功能障礙而無(wú)法接受抗凝者;(3)接受治療后第1個(gè)濾器未凝血,但因其他因素終止治療者。

1.3治療方法 利用CBP裝置進(jìn)行血液凈化,模式均為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)。(1)NM組在血液凈化開(kāi)始運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)將20 mg的NM(江蘇杜瑞制藥有限公司,批號(hào)2220703)快速推到血液濾過(guò)器之前的管路內(nèi),隨后每4～6 h監(jiān)測(cè)APTT,根據(jù)目標(biāo)延長(zhǎng)到50～80 s以調(diào)整NM持續(xù)泵入的速度。(2)枸櫞酸鈉組：將抗凝血用枸櫞酸鈉溶液(成都青山利康藥業(yè)股份有限公司,批號(hào)2013B02329)經(jīng)輸液泵連接在血濾管路的動(dòng)脈端,抗凝目標(biāo)為控制濾器后游離鈣水平在0.2～0.4 mmol/L。將含鈣置換液補(bǔ)充至血濾管路的靜脈端,使回到體內(nèi)的血液中游離鈣維持在正常水平。(3)低分子量肝素組：首劑將低分子量肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司,批號(hào)2K0612C08)按照30 IU/kg靜脈注入,維持劑量為3～5 IU/(kg·h),根據(jù)抗凝目標(biāo)(維持APTT在50～80 s)來(lái)進(jìn)行劑量調(diào)整。

1.4臨床資料收集 通過(guò)醫(yī)院HIS系統(tǒng)、飛利浦IntelliSpace重癥監(jiān)護(hù)及麻醉(IntelliSpace Critical Care and Anesthesia,ICCA)臨床信息系統(tǒng)、電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床資料,包括年齡、性別、體質(zhì)量、SOFA評(píng)分[13]、APACHEⅡ評(píng)分[14]、VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果以及血常規(guī)、凝血功能檢測(cè)結(jié)果等。

1.5觀察指標(biāo) (1)濾器壽命：從體外循環(huán)開(kāi)始運(yùn)行至因體外回路凝血而終止治療的時(shí)間。若血液凈化連續(xù)進(jìn)行72 h仍未發(fā)生凝血,也應(yīng)更換濾器,濾器壽命記為72 h。(2)臨床顯著出血事件發(fā)生情況：臨床顯著出血定義為需要輸注2個(gè)單位或以上紅細(xì)胞或伴有血紅蛋白水平下降≥2 g/dL的出血事件[15]。(3)其他不良事件發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組濾器壽命比較 NM組、枸櫞酸鈉組和低分子量肝素組的濾器壽命分別為40.00(17.00,51.00)h、36.00(22.00,60.00)h和51.00(45.00,61.50)h,三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=2.096,P=0.351)。

2.2三組臨床顯著出血事件發(fā)生情況比較 在抗凝過(guò)程中,NM組無(wú)臨床顯著出血事件發(fā)生。枸櫞酸鈉組有3例(30.00%)患者發(fā)生臨床顯著出血事件,其中消化道出血2例,穿刺點(diǎn)出血1例,轉(zhuǎn)為無(wú)抗凝治療。低分子量肝素組有4例(28.57%)發(fā)生臨床顯著出血事件,其中腦出血1例,消化道出血2例,穿刺點(diǎn)出血1例,轉(zhuǎn)為無(wú)抗凝治療。三組臨床顯著出血事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.171,P=0.001)。

2.3其他不良事件發(fā)生情況 低分子量肝素組發(fā)生繼發(fā)性血小板減少6例。NM組未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)、高鉀血癥和粒細(xì)胞缺乏癥等NM輸注相關(guān)的不良反應(yīng)。枸櫞酸鈉組的主要不良反應(yīng)為枸櫞酸蓄積、枸櫞酸中毒,在使用過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)內(nèi)環(huán)境和血鈣水平以調(diào)整枸櫞酸鈉用量,未發(fā)生相關(guān)不良事件。三組患者均未觀察到血栓栓塞事件。

3 討論

3.1目前,CBP技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于危重癥患者臨床救治,隨著技術(shù)不斷發(fā)展,其已擴(kuò)展到對(duì)多臟器衰竭、嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染、急性胰腺炎、重度中毒等非腎性危重病的救治應(yīng)用[16],而上述這類危重癥患者往往存在凝血功能障礙或高出血風(fēng)險(xiǎn)。CBP過(guò)程中,血液和人工材料表面接觸可導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活,造成濾器和管路凝血。通過(guò)對(duì)血液進(jìn)行抗凝,可有效避免凝血發(fā)生,保證血液凈化順利實(shí)施[17]。如何在有效抗凝的同時(shí)避免出血相關(guān)并發(fā)癥,一直是CBP領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。

3.2本研究結(jié)果顯示,NM的抗凝效果與其他抗凝劑相當(dāng),且臨床顯著出血事件發(fā)生率更低,提示對(duì)低分子量肝素、枸櫞酸鈉等傳統(tǒng)抗凝劑存在抗凝禁忌的患者,在體外循環(huán)中使用NM進(jìn)行抗凝是安全有效的。本研究開(kāi)展期間,科室收治的絕大多數(shù)患者合并新型冠狀病毒感染,其凝血功能紊亂,表現(xiàn)為高凝狀態(tài)。當(dāng)這種高凝狀態(tài)未得到及時(shí)糾正時(shí),凝血因子大量消耗可能導(dǎo)致機(jī)體進(jìn)入極低凝期,出現(xiàn)顯性彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的典型表現(xiàn)[18-19]。D-二聚體升高是凝血和纖溶激活過(guò)程的一個(gè)標(biāo)志物,也是新型冠狀病毒感染者高凝狀態(tài)的典型表現(xiàn)[20]。有研究發(fā)現(xiàn),入院D-二聚體≥2.0 μg/mL是新型冠狀病毒感染者院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[21],且死亡病例在住院晚期的D-二聚體水平較入院時(shí)顯著升高[22]。對(duì)這類患者進(jìn)行血液凈化時(shí),既需要考慮充分有效地抗凝,又要預(yù)防出血事件的發(fā)生。本研究也證實(shí),在高出血風(fēng)險(xiǎn)且D-二聚體顯著升高的患者中使用NM進(jìn)行抗凝是安全且有效的。NM在臨床上還用于治療DIC,總有效率達(dá)到61.8%[23]。

3.3重癥患者,如膿毒癥患者、肝功能衰竭患者、DIC患者,常合并凝血功能障礙,甚至已經(jīng)存在臨床顯著出血,無(wú)法進(jìn)行全身抗凝。在這種情況下,指南推薦使用枸櫞酸鈉進(jìn)行血液凈化期間的抗凝[24]。然而,該抗凝方案也受到諸多限制：(1)枸櫞酸鈉抗凝可能導(dǎo)致低鈣血癥和代謝性堿中毒,且需要頻繁監(jiān)測(cè)血?dú)庵笜?biāo)以了解有無(wú)枸櫞酸中毒或枸櫞酸蓄積。(2)需要頻繁檢測(cè)體內(nèi)及管路中游離鈣離子濃度以調(diào)整枸櫞酸鈉用量。(3)枸櫞酸鈉經(jīng)肝臟代謝,無(wú)法用于肝功能不全或血乳酸明顯升高的患者。

3.4NM是人工合成的蛋白酶抑制劑,對(duì)凝血酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶、血纖維蛋白溶酶等具有很強(qiáng)的選擇性抑制作用。NM分子量低,體內(nèi)半衰期僅約8 min,達(dá)到類似體外抗凝的效果,這使得它適用于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者CBP期間體外回路中抗凝。在本研究中,NM組的濾器壽命中位數(shù)為40.00 h,較Maruyama等[25]和Hwang等[26]的報(bào)告結(jié)果(分別為21.8 h、24.3 h)更長(zhǎng)。NM常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞缺乏癥、高鉀血癥和過(guò)敏反應(yīng),在本研究中未觀察到相關(guān)的不良事件,提示NM作為抗凝劑可以安全地應(yīng)用于有出血傾向的患者。

3.5本研究局限性：(1)為單中心研究,樣本量較小,結(jié)論仍需多中心、大樣本量的研究數(shù)據(jù)提供支持。(2)未能納入血流量、置換液流量、導(dǎo)管插入位置等指標(biāo)進(jìn)行分析,可能對(duì)濾器壽命有一定的影響。(3)未能對(duì)合并凝血功能不全的患者、膿毒癥患者、肝功能不全的患者進(jìn)行亞組分析,為臨床不同疾病患者提供更優(yōu)的抗凝方案參考。

綜上所述,使用NM作為CBP的抗凝劑,可安全用于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,濾器壽命與使用傳統(tǒng)枸櫞酸鈉、低分子量肝素抗凝劑者相當(dāng)。