基于數據挖掘探析國家專利中藥復方治療PACG的用藥規(guī)律

周日龍，羅紫玉，陳志松，夏燕婷，吳瓊，廖良

原發(fā)性閉角型青光眼（primary angle-closure glaucoma,PACG）是臨床上最常見的一種青光眼類型，全球發(fā)病率高且致盲性大[1-2]，同時本病是以房角關閉導致急性或慢性眼壓升高，伴有或不伴有視盤的凹陷，以視野損傷及相應的視力喪失為特點[3]。目前，臨床上應用毛果蕓香堿作為一線用藥治療PACG[4]，當藥物治療不能達到足夠的眼壓標準，則需要進行激光周邊虹膜切開術或小梁切除術[5-6]。據相關研究[7-8]報道，長期使用此類藥物會出現不良反應，同時小梁切除術可能引發(fā)眼內炎及其他并發(fā)癥的風險。中醫(yī)藥治療PACG 的療效確切，尤其在提高視力[9]、改善視野缺損及平均光敏度[10-11]等方面。即使中藥干預青光眼的療效顯著，但方藥信息浩如煙海，難以整體把握諸多醫(yī)家臨證的用藥規(guī)律，故本研究挖掘國家專利數據庫關于治療PACG的專利處方，總結臨床用藥的組方規(guī)律，希望能夠為臨床提供更多的診療思路[12]。

1 資料和方法

1.1 研究資料

納入建庫至2022年12月31日中國專利公布公告網站中治療PACG的中藥復方專利。

1.2 納入標準

（1）治療PACG 的中藥復方專利；（2）專利項目名稱中提到PACG 或專利項目名稱未明確說明治療PACG，但其摘要或詳情頁中說明可治療PACG 的專利項目。

1.3 排除標準

（1）研究對象為人以外的中藥復方專利；（2）食品、飲品、保健品類的專利；（3）干預途徑為外用。

1.4 研究方法

將“原發(fā)性閉角型青光眼”“綠風內障”“黑風內障”“黃風內障”“中藥”“草藥”作為關鍵詞在中國專利公布公告網站進行高級檢索，并將初步檢索結果進行合并整理，在此基礎上復篩得到最終數據結果，使用Excel 軟件對中藥復方進行錄入與整理。參照《中華人民共和國藥典》[13]（2020年版）對藥物名稱進行規(guī)范化處理，如“黑丑”改為“牽牛子”，“粉防己”改為“防己”。若《中華人民共和國藥典》未收入該藥物則參照《中藥大辭典》[14]《中華本草》[15]進行規(guī)范，并且規(guī)范后的藥物根據《中藥學》[16]進行功效歸類。

1.5 統(tǒng)計學方法

運用R 語言（v4.2.0）對數據進行統(tǒng)計分析。運用summary 和item Frequency 函數將事務型數據中的中藥、功效和性味歸經進行統(tǒng)計描述，獲取頻數及頻率；使用ggplot 函數對性味歸經進行可視化；運用 Apriori 函數進行關聯(lián)分析；利用pheatmap函數進行聚類分析，計算Pearson 相關性系數，并以熱圖進行結果展示。

2 結果

2.1 一般情況

共納入專利160 項，公布時間為1989年—2020年，發(fā)布數量從2010年起逐年增多，在2014年和2015年達到高峰（31 項），之后又逐年遞減（圖1）。共涉及藥物510味，藥物累計頻次2,055次。

圖1 1989年—2020年中藥復方治療PACG的國家專利公布情況

2.2 性味歸經

四氣為寒性藥最多（圖2A），共27 味（49.10%），其次為溫性藥（16 味，29.09%）、平性藥（9 味，16.36%）、涼性藥（3 味，5.45%）；五味以甘味藥最多（圖2B），共71 味（47.97%），其次為辛味藥（38 味，25.68%）、苦味藥（28 味，18.92%）、咸味藥（5 味，3.38%）、酸味藥（4 味，2.70%）、淡味藥（5 味，1.35%）；歸經以肝經最多（圖2C），共38 味（24.85%），其次為脾經（23味，15.03%）、腎經（21味，13.73%）、肺經（18 味，11.76%）、心經（18 味，11.76%）等。

圖2 國家專利中藥復方治療PACG的中藥性味歸經雷達圖

2.3 高頻中藥使用頻次

使用頻次＞10次的中藥（高頻中藥）有55味（表1），使用頻次最高為枸杞子（46次，28.75%），其次為熟地黃（42 次，26.25%）、菊花（41 次，25.63%）、甘草（39次，24.38%）、決明子（38次，23.75%）。

表1 國家專利中藥復方治療PACG的高頻中藥使用頻次統(tǒng)計

2.4 高頻中藥功效歸類分析

對高頻中藥進行功效歸類（表2），功效排名前5 位為清熱藥（14 味，25.45%）、補虛藥（12 味，21.82%）、解表藥（8 味，14.55%）、平肝息風藥（5 味，9.09%）、利水滲濕藥（4味，7.27%）。

表2 國家專利中藥復方治療PACG的功效分類

2.5 關聯(lián)規(guī)則分析

對高頻中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置置信度≥50%，支持度≥10%，提升度≥1[17]將所得藥對以提升降序排列（表3）。關聯(lián)規(guī)則分析顯示，關聯(lián)度較高的組合分別為：菊花-枸杞子、茯苓-枸杞子、澤瀉-菊花。由關聯(lián)規(guī)則網絡圖可見，菊花-熟地黃、菊花-澤瀉關聯(lián)性較強（圖3）。高頻藥對排名前5 位（表4）分別為：菊花-枸杞子（21 次，9.21%）、茯苓-枸杞子（20 次，8.77%）、決明子-菊花（20 次，8.77%）、澤瀉-菊花（18 次，7.89%）、熟地黃-菊花（18 次，7.89%）。

表3 國家專利中藥復方治療PACG的關聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計表

表4 國家專利中藥復方治療PACG的高頻藥對

圖3 國家專利中藥復方治療PACG的關聯(lián)規(guī)則點狀圖

2.6 聚類分析

對高頻中藥進行聚類分析，共得到6 類有效組合。第Ⅰ類功效為清熱瀉火，疏肝解郁：決明子、車前子、梔子、龍膽草、赤芍、蟬蛻、薄荷、柴胡、白術、陳皮；第Ⅱ類功效為祛風解表，涼血解毒：知母、玄參、大黃、桔梗、防風；第Ⅲ類功效為活血祛瘀、通經止痛：沙苑子、青葙子、遠志、密蒙花、紅花、丹參、細辛、白芷；第Ⅳ類功效為滋腎養(yǎng)陰，平肝潛陽：熟地黃、菊花、澤瀉、夏枯草、檳榔、甘草、當歸、白芍、川芎、珍珠母、香附、車前草、鉤藤；第Ⅴ類功效為滋補肝腎，化痰瀉火：牡丹皮、茯苓、枸杞子、五味子、石決明、山萸肉、生地黃、羚羊角、牛膝；第Ⅵ類功效為滋補肝腎，祛風化火：女貞子、谷精草、木賊、蒺藜、石斛、人參、菟絲子、山藥、黃連（圖4）。

3 討論

PACG 發(fā)作有急有緩，以頭痛眼脹、視物模糊甚至失明、惡心嘔吐、胸脅脹痛為主要癥狀，多歸屬于“綠風內障”“黑風內障”“黃風內障”等范疇[18-19]。類似PACG 癥狀的描述也散見于歷代醫(yī)家著作中，如《目經大成·五風變》[20]云：“此癥乃風、火、痰疾烈交攻,頭目痛急,金井先散,然后神水隨某臟而現某色，本經謂之五風?！爆F代醫(yī)家在長期臨床實踐的基礎上，對其病因病機進行了深入的理論研究，李翔[21]認為此病主要由風、火、痰、郁及肝的陰陽失調等因素，導致目中玄府閉塞，神水排出不暢。彭清華[22]指出，除了風、火、痰、虛、郁等因素外，“血瘀水?！币嗫蓪е卤静〉陌l(fā)生，則出現目中脈絡瘀滯、玄府閉塞、神水瘀積等病機。由此可見，本病病因復雜，主要涉及風、火、痰、虛、郁、瘀等六類病理因素，由此導致頭部玄府、肝系竅道及經脈等閉塞不通或失于濡養(yǎng)，神水排出受阻，停于眼內。

功效分類發(fā)現藥物以清熱藥、補虛藥、解表藥為主，輔以平肝息風藥、利水滲濕藥，助以活血化瘀藥等，反映當前治療PACG 多從息風、清熱、化痰、補虛、散瘀等角度臨證用藥，其治療思路分別針對風、火、痰、虛、郁、瘀等致病因素。中藥頻數分布結果顯示現代醫(yī)家治療PACG 的藥物主要為枸杞子、熟地黃、菊花等。枸杞子味甘性平，為補陰藥，功可滋補肝腎、益精明目；其有效成分枸杞多糖可通過下調視網膜中的晚期糖基化終產物受體、內皮素-1和β-淀粉樣蛋白及其相關信號通路來減少視網膜神經節(jié)細胞的損失、免疫球蛋白G 的滲漏及緊密連接破裂，遏制視網膜厚度變薄的趨勢，起到保護視神經的作用[23]。熟地黃味甘性微溫，為補陰藥，具有補血滋陰、益精填髓之效；熟地黃中的乙醇提取物具有改善血液流變學的作用，可治療各種誘因導致微循環(huán)障礙的慢性疾病，可能對改善眼球微循環(huán)及減輕視神經缺血具有促進作用[24]。菊花味甘苦性微寒，為清肝明目藥，可達平肝明目、清熱解毒之功。主要含有黃酮、萜類及有機酸等化學成分[25]。有效成分綠原酸與金合歡素刺激SB203580 酶并作用于PC12細胞，可有效促進神經軸突的增長，從而起到視神經保護作用[26]。

從藥物性味歸經分析，其藥物以寒、溫性為主；以甘、辛、苦味居多；與肝、脾、腎等臟腑密切相關。甘能補、能和、能緩，即補益和中、緩急止痛、調和諸藥；辛能散，能行，即祛風、行氣、行血；苦能泄、能燥，即清熱瀉火、燥濕化痰。PACG 初期多為實證，亦可為本虛標實，本虛為肝腎陰虛或脾胃虛寒，標實為氣滯、風火、痰濁、瘀血等[18]。在初期患者多由情志不舒，肝郁氣結，氣火上逆；或由于肝膽火盛，熱極生風，風火攻目；或由于嗜食肥甘，脾虛生痰，痰火郁結；或由于肝胃虛寒，清陽不升，陰邪上逆，均可致目中玄府閉塞，神水瘀滯，罹患本病。病程日久，臟腑損傷，真陰虧耗，水不涵木，陰不制陽，陰虛陽亢，上擾頭目，則神水壅塞目竅，反復發(fā)作。故藥物之性、味、歸經，與PACG的基本病機高度吻合。

專利復方關聯(lián)規(guī)則顯示，枸杞子-菊花為關聯(lián)規(guī)則中置信度與使用頻次最高的藥對，其配伍應用歷史已逾千年，枸杞子以補為主，菊花以清為要；“枸杞子滋腎養(yǎng)肝明目治其本，菊花清肝泄熱治其標[27]。《本草匯言》[28]載：“俗云枸杞善治目，非治目也”，其意為枸杞子治目，并非直接作用于目，而是通過補腎養(yǎng)肝，使得人體“壯精益神，神滿精足”，從而達到治目之效；《醫(yī)級》[29]云：“菊花陽明燥金涼降之氣而開放，得秋金涼降之氣足?！薄侗静菡x》[30]曰：“凡花皆主宣揚疏泄，獨菊花攝納下降”。五臟皆開竅于五官，其中“肝開竅于目”，“肝虛則目晃晃無所見”，為PACG 肝之陰陽失衡所表現在外之象[21]。養(yǎng)陰之枸杞與清肝明目之菊花相配，使其在滋補腎陰的基礎上加以平肝、滋水、明目之功。兩藥合用，功可滋補肝腎、平肝明目。

聚類分析共得到6類新方，第Ⅰ類新方中梔子、龍膽草、車前子、赤芍清熱瀉火，利水滲濕，涼血止痛；蟬蛻、薄荷、柴胡、陳皮、白術疏風清熱，疏肝解郁，益氣健脾，全方重在清熱瀉火，加減后適用于初期火邪攻目的PACG 患者。第Ⅱ類新方中防風、桔梗祛風解表，宣肺化痰，知母、玄參、大黃清熱涼血，降火解毒，這組藥物以祛風為主，加味后適用于初期風邪偏盛的PACG 患者。第Ⅲ類組合中紅花、丹參活血祛瘀、通經止痛；沙苑子、青葙子、密蒙花、細辛、白芷清熱養(yǎng)肝，退翳明目，通竅止痛，此類新方重在活血祛瘀、通絡止痛，化裁后適用于目中脈絡瘀滯、玄府閉塞、神水瘀積，表現為瘀血水停的PACG 患者。第Ⅳ類中熟地黃、澤瀉、當歸、白芍滋陰補腎，養(yǎng)肝明目；再加夏枯草、菊花、鉤藤、珍珠母、車前草清熱平肝，滋陰潛陽，息風定驚；香附、檳榔、川芎疏肝解郁、行氣利水，活血止痛，甘草調和諸藥。此類新方多應用于本病后期，真陰虧耗，水不涵木，陰不制陽，陽亢于上，表現為陰虛陽亢證的患者。第Ⅴ類中茯苓益氣健脾，利水滲濕；鉤藤、牡丹皮、生地黃清熱平肝，養(yǎng)陰生津，加以枸杞子、五味子、山萸肉、牛膝滋補肝腎，益精明目，適用于肝腎陰虛為本，痰火為標的PACG 患者。第Ⅵ類中谷精草、木賊、蒺藜、黃連疏散風熱，平肝明目、瀉火解毒；女貞子、菟絲子、山藥滋補肝腎，益精明目；人參、石斛大補元氣、滋陰清熱；適用于肝腎陰虛為本，風火為標的PACG患者。

本研究擬通過挖掘調治PACG 的國家專利中藥復方，運用R語言對方藥信息進行整合優(yōu)化，發(fā)現現代醫(yī)家治療PACG 多從息風、清熱、化痰、補虛、散瘀等角度臨證用藥，主要針對風、火、痰、虛、郁、瘀等六類致病因素。PACG 初期多為實證，亦可為本虛標實；后期多表現為陰虛陽亢之證。故性味多用苦寒之品以瀉實、甘溫辛之品以補虛，多從肝、腎、脾等臟腑論治。原則上注重分期論治、虛實兼顧、標本兼治。臨證用藥主要分為補虛和瀉實2 個方面，補虛注重滋腎補肝健脾，瀉實注重清熱瀉火，活血散瘀，疏風祛痰，行氣解郁。此外，本研究仍存在一定的局限性，一方面PACG 還可分為急性發(fā)作期與慢性期等，而專利詳情中未說明具體的分期。故結合臨床，急性發(fā)作期當以降眼壓為導向，及時利用激光[31]或手術[32]等作為控制眼壓的首要治療措施，圍手術期及非急性期可酌情辨證施治。另一方面，本研究旨在初步探求現代醫(yī)家治療PACG 的用藥規(guī)律，但難以靈活凸顯中醫(yī)辨證論治的精髓，故后學者臨證實踐仍需審慎運用。