中藥制造全過(guò)程的品質(zhì)傳遞控制與一致性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展

關(guān)歡歡，白 雷，袁冬平，陳 盼，張志同，謝 輝，陳 軍, ，陸兔林, ，嚴(yán)國(guó)俊, *

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210023

2.江蘇省中醫(yī)外用藥開(kāi)發(fā)與應(yīng)用工程研究中心，江蘇 南京 210023

中藥是中醫(yī)預(yù)防和治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥品質(zhì)一致性的有效評(píng)價(jià)不僅與其臨床療效息息相關(guān)，而且關(guān)系著中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展。中藥制劑的品質(zhì)形成過(guò)程非常復(fù)雜，涉及中藥種植養(yǎng)殖、采收加工、飲片炮制、制劑生產(chǎn)直至臨床應(yīng)用的全過(guò)程，每個(gè)環(huán)節(jié)都面臨著如何將中藥的高品質(zhì)傳遞的關(guān)鍵問(wèn)題。在中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制尚未完全闡明的情況下，“傳遞什么”與“如何傳遞”是中藥制造全過(guò)程面臨的2 個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，分別涉及中藥制造的評(píng)價(jià)與控制方式。對(duì)此應(yīng)選擇合理的方法進(jìn)行中藥制劑的品質(zhì)傳遞控制與一致性評(píng)價(jià)，并貫穿中藥制造的全過(guò)程[1]。

1 中藥品質(zhì)傳遞含義及特點(diǎn)

中藥“品質(zhì)”主要是指中藥的品種和質(zhì)量，即藥物的“真、偽、優(yōu)、劣”，是中藥及相關(guān)產(chǎn)品的品種、產(chǎn)地、規(guī)格、等級(jí)、質(zhì)量及其與功效相關(guān)的屬性[2]。中藥品質(zhì)傳遞即與臨床療效相關(guān)聯(lián)的中藥固有屬性從藥材種植養(yǎng)殖開(kāi)始，歷經(jīng)采收加工、飲片炮制、提取純化、制劑成型直至用于臨床，發(fā)生量、質(zhì)轉(zhuǎn)移的過(guò)程，最終保證中藥的安全有效[3]。中藥的品質(zhì)傳遞涉及多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的操作環(huán)節(jié)，其所含的物理、化學(xué)、藥效等品質(zhì)信息在各環(huán)節(jié)間轉(zhuǎn)化與動(dòng)態(tài)傳遞，并維持著中藥制造過(guò)程的動(dòng)態(tài)平衡[4]，這種平衡狀態(tài)決定了中藥的品質(zhì)。即中藥制造各環(huán)節(jié)產(chǎn)品均具有一定的物理、化學(xué)和藥效品質(zhì)，可通過(guò)一系列手段對(duì)中藥制造各環(huán)節(jié)產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，并建立各項(xiàng)品質(zhì)屬性的波動(dòng)范圍即量值范圍，從而保證中藥品質(zhì)的順利傳遞。目前對(duì)中藥在各環(huán)節(jié)傳遞過(guò)程中品質(zhì)整體性變化的評(píng)價(jià)及品質(zhì)的控制缺乏關(guān)注，中藥品質(zhì)傳遞則考慮了從源頭到臨床應(yīng)用全過(guò)程中藥各項(xiàng)品質(zhì)屬性的變化，具有整體性、復(fù)雜性、階段性、關(guān)聯(lián)性、動(dòng)態(tài)性的特點(diǎn)。

2 中藥制造全過(guò)程中品質(zhì)傳遞控制的重要性

區(qū)別于化學(xué)藥及生物制品的制造過(guò)程，中藥制造最突出的特點(diǎn)在于其過(guò)程復(fù)雜和不確定因素多。一方面，中藥制造的原料源自田間的農(nóng)業(yè)種植，受到土壤、水質(zhì)、氣候、生物因子（病蟲(chóng)害和微生物）等多因素的影響[5]，藥材具有天然的多樣性，其加工又與炮制工藝等多重因素密切相關(guān)，使得不同批次飲片的品質(zhì)不穩(wěn)定，這就從源頭上對(duì)中藥制藥過(guò)程品質(zhì)傳遞控制引入了不確定因素；另一方面，中藥制造過(guò)程包含提取、濃縮、干燥、成型等多種工藝，涉及各種品質(zhì)屬性的傳遞，但該過(guò)程缺少有效的監(jiān)控手段，從而導(dǎo)致中間體的質(zhì)量波動(dòng)，進(jìn)一步影響中藥制劑的品質(zhì)一致性[6]。中藥制造全過(guò)程的品質(zhì)傳遞控制就是把中藥的品質(zhì)控制貫穿于中藥的全生命周期，以中藥品質(zhì)傳遞為核心理念，構(gòu)建以臨床療效為導(dǎo)向的質(zhì)量控制管理體系。中藥制造全過(guò)程品質(zhì)傳遞控制示意圖見(jiàn)圖1。中藥制造過(guò)程中的任何環(huán)節(jié)、工藝單元出現(xiàn)偏差，都會(huì)影響中藥制劑的品質(zhì)，進(jìn)而影響其臨床療效的正常發(fā)揮[7-8]。因此，創(chuàng)建一套整體、系統(tǒng)、符合中藥產(chǎn)品自身特征的品質(zhì)傳遞控制體系，實(shí)現(xiàn)中藥制造全過(guò)程控制，全面提升中藥產(chǎn)品質(zhì)量，才能不斷促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)水平的提高，保證臨床用藥的安全穩(wěn)定有效。

圖1 中藥制造全過(guò)程品質(zhì)傳遞控制示意圖Fig.1 Schematic diagram of quality transfer control in whole process of traditional Chinese medicine manufacturing

3 中藥制劑品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)研究

中藥制劑品質(zhì)一致性是指各項(xiàng)品質(zhì)屬性的一致性，對(duì)“原料藥材-飲片-中間體-中藥制劑”各階段產(chǎn)品進(jìn)行品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)，并將評(píng)價(jià)結(jié)果反饋至中藥生產(chǎn)過(guò)程，指導(dǎo)中藥制造過(guò)程的品質(zhì)傳遞控制，適當(dāng)調(diào)整工藝參數(shù)，有利于保證最終成品即中藥制劑的品質(zhì)一致性。目前的中藥制劑品質(zhì)評(píng)價(jià)手段有外觀性狀評(píng)價(jià)、化學(xué)評(píng)價(jià)和生物評(píng)價(jià)[9]。

3.1 外觀性狀評(píng)價(jià)

中藥的外觀性狀評(píng)價(jià)是最原始，也是最直觀的一種評(píng)價(jià)方式，是中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)體系中不可或缺的一部分[10]，主要包括形、色、氣、味等方面。中藥及其制劑自身特有的外觀性狀在一定程度上可以體現(xiàn)其內(nèi)在品質(zhì)。傳統(tǒng)的外觀性狀評(píng)價(jià)描述語(yǔ)言模糊，存在較強(qiáng)的主觀性與經(jīng)驗(yàn)性，在實(shí)際應(yīng)用中有一定的局限性。近年來(lái)，電子鼻、電子眼、電子舌等智能感官技術(shù)的應(yīng)用促進(jìn)了中藥外觀性狀特征的客觀表征[11]。智能感官技術(shù)在中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用見(jiàn)表1。

表1 智能感官技術(shù)在中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用Table 1 Application of spectroscopy technique in quality consistency evaluation of traditional Chinese medicine

智能感官技術(shù)具有樣品預(yù)處理簡(jiǎn)單、檢測(cè)速度快、重復(fù)性好、不發(fā)生感官疲勞等特點(diǎn)，可以作為藥材、飲片、中間體及制劑各階段產(chǎn)品的評(píng)價(jià)方法。該技術(shù)的出現(xiàn)使中藥外觀性狀品質(zhì)評(píng)價(jià)客觀化、數(shù)字化，提高了中藥性狀評(píng)價(jià)的可操作性，降低了對(duì)傳統(tǒng)鑒別經(jīng)驗(yàn)的依賴。利用智能感官技術(shù)測(cè)得的數(shù)據(jù)與譜圖可采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法識(shí)別中藥及其制劑的批次及批間差異，有望用于中藥及其制劑的一致性評(píng)價(jià)。

3.2 化學(xué)評(píng)價(jià)

中藥中化學(xué)成分是其功效作用發(fā)揮的物質(zhì)載體，有效成分含量均一、穩(wěn)定的原料藥材、中間體及中藥制劑是臨床療效作用的基礎(chǔ)[16]。中藥制劑化學(xué)一致性評(píng)價(jià)方法主要包括光譜法和色譜法。

3.2.1 光譜法 光譜學(xué)分析方法可以通過(guò)非接觸的方式進(jìn)行快速、無(wú)損分析。近紅外光譜（near infrared spectroscopy，NIR）可以分析樣品中有機(jī)分子中含氫基團(tuán)的特征信息，然后利用化學(xué)計(jì)量學(xué)建立樣品的數(shù)學(xué)模型[17]，快速獲取相關(guān)信息，并可以用于中藥生產(chǎn)過(guò)程的在線監(jiān)測(cè)分析和一致性評(píng)價(jià)[18-20]。核磁共振氫譜（1H-nuclear magnetic resonance spectroscopy，1H-NMR）可以高通量地同時(shí)分析初級(jí)代謝產(chǎn)物（糖類、氨基酸等）與次級(jí)代謝產(chǎn)物（酚酸、皂苷、黃酮等活性成分），通過(guò)全光譜或選擇部分代謝物的特征信號(hào)計(jì)算相似度進(jìn)行中藥一致性評(píng)價(jià)[21]。太赫茲光譜（terahertz spectroscopy，THz）主要用于藥材產(chǎn)地及規(guī)格鑒定、藥材不同加工品鑒別、中藥提取物鑒別等，將光譜量子指紋化后可以用于中藥一致性評(píng)價(jià)[22]。光譜技術(shù)在中藥品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用見(jiàn)表2。

表2 光譜技術(shù)在中藥品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用Table 2 Application of spectroscopy in quality consistency evaluation of traditional Chinese medicine

3.2.2 色譜法 中藥由于其復(fù)雜性，以單個(gè)成分、專屬性成分或含量豐富成分評(píng)價(jià)中藥的內(nèi)在品質(zhì)不能體現(xiàn)中藥化學(xué)成分的整體性，需要采用可以評(píng)價(jià)中藥整體化學(xué)成分的技術(shù)手段[27-29]。借助色譜技術(shù)獲得的指紋圖譜具有整體性和模糊性的特點(diǎn)，通過(guò)對(duì)已知和未知成分的分析，能夠充分反映中藥及其制劑的整體化學(xué)成分特征。常用的色譜技術(shù)有高效液相色譜法（ high performance liquid chromatography，HPLC）、氣相色譜法（gas chromatography，GC）、高效毛細(xì)管電泳法等。利用HPLC、GC 等建立的指紋圖譜、特征圖譜已廣泛用于配方顆粒、經(jīng)典名方等產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)[30-32]，在保證原料到終端產(chǎn)品的穩(wěn)定性、一致性方面具有重要作用，針對(duì)單一信號(hào)波長(zhǎng)檢測(cè)信息不足的問(wèn)題，可采用多波長(zhǎng)融合指紋圖譜技術(shù)更為全面的表征中藥的整體信息[33-34]。近年來(lái)隨著代謝組學(xué)的飛速發(fā)展，可運(yùn)用NMR[35]、色譜質(zhì)譜聯(lián)用[36]等手段從整體水平對(duì)生物體代謝物進(jìn)行定性定量研究，或通過(guò)質(zhì)譜成像[37]進(jìn)行可視化分析，進(jìn)而全面表征化學(xué)成分的保留時(shí)間、特征碎片、分子空間分布等信息，從多個(gè)維度反映中藥的化學(xué)品質(zhì)，通過(guò)比較藥材、飲片、中間體、制劑品質(zhì)傳遞各環(huán)節(jié)的代謝產(chǎn)物種類及含量差異對(duì)中藥進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)[38]。

通過(guò)色譜法和光譜法進(jìn)行化學(xué)評(píng)價(jià)常常產(chǎn)生大量的化學(xué)信息相關(guān)數(shù)據(jù)，這些評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)需要結(jié)合主成分分析（principal component analysis，PCA）、聚類分析、偏最小二乘判別分析（partial least squares discriminant analysis，PLS-DA）等化學(xué)計(jì)量方法進(jìn)行降維，直觀反映中藥及其制劑的一致性差異，識(shí)別關(guān)鍵影響因素。

3.3 生物評(píng)價(jià)

中藥有效性是中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)的核心，生物評(píng)價(jià)是連接中藥品質(zhì)與臨床療效的橋梁。生物評(píng)價(jià)是指依據(jù)藥物的生物效應(yīng)，以整體動(dòng)物、離體器官、組織、細(xì)胞或微生物及相關(guān)生物因子等為實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，從而檢測(cè)藥物的生物活性（包括有效性和毒性）以評(píng)價(jià)藥物的品質(zhì)[39]。中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)尚未完全明確，生物評(píng)價(jià)以其生物效應(yīng)來(lái)評(píng)價(jià)其內(nèi)在品質(zhì)，更能體現(xiàn)整體評(píng)價(jià)、關(guān)聯(lián)藥效的特點(diǎn)，研究較為成熟的包括生物活性測(cè)定技術(shù)、效應(yīng)成分指數(shù)（effectconstituent index，ECI）、生物效應(yīng)表達(dá)譜等。

3.3.1 中藥生物活性測(cè)定技術(shù) 中藥生物活性測(cè)定技術(shù)以藥物的生物效應(yīng)為基礎(chǔ)，以生物統(tǒng)計(jì)學(xué)為工具，采用特定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，比較供試品與對(duì)照品在生物體內(nèi)產(chǎn)生的效應(yīng)（可量化的生理指標(biāo)或生物藥效或毒性）的一種定量方法[40]，可用于整體評(píng)價(jià)中藥的品質(zhì)及活性，其測(cè)定技術(shù)有生物效價(jià)測(cè)定和生物活性限值測(cè)定[41]。

生物效價(jià)檢測(cè)是利用包括整體動(dòng)物、離體器官、組織、細(xì)胞、微生物等評(píng)價(jià)藥物生物活性（藥效或毒性）的方法，測(cè)定毒性藥物的生物效價(jià)又稱生物毒性效價(jià)。該方法適用于活性成分不明確、結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣、理化分析無(wú)法檢測(cè)其含量或生物活性的藥物[42]。譚曼容等[43]采用流感病毒神經(jīng)氨酸酶體外活性熒光測(cè)定法對(duì)板藍(lán)根藥材-中間體（水提醇沉）-板藍(lán)根顆粒品質(zhì)傳遞各階段產(chǎn)品的抗病毒活性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并結(jié)合性狀評(píng)價(jià)及化學(xué)指紋圖譜技術(shù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)，有利于解決板藍(lán)根顆粒生產(chǎn)廠家多，質(zhì)量不穩(wěn)定的現(xiàn)狀。對(duì)于無(wú)法進(jìn)行生物效價(jià)檢測(cè)的中藥，可以采用生物活性限值測(cè)定技術(shù)，該技術(shù)為一種定性或半定量的生物活性評(píng)價(jià)方法，在藥材、飲片、中藥提取物及中藥制劑的品質(zhì)傳遞各環(huán)節(jié)均有使用[44-47]，是生物效價(jià)測(cè)定技術(shù)的補(bǔ)充方法?？梢酝ㄟ^(guò)方差分析比較不同來(lái)源及批次中藥及其制劑的生物效價(jià)及毒價(jià)，從而進(jìn)行中藥及其制劑的品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)，當(dāng)中藥生物活性存在顯著性差異時(shí)需要密切關(guān)注臨床劑量。

3.3.2 ECI 評(píng)控技術(shù) ECI 將化學(xué)評(píng)價(jià)的可及性和精準(zhǔn)性優(yōu)勢(shì)與生物評(píng)價(jià)關(guān)聯(lián)臨床用藥安全性和有效性的技術(shù)優(yōu)勢(shì)相融合，是一種基于化學(xué)成分與藥物效應(yīng)的綜合加權(quán)評(píng)價(jià)指標(biāo)，使中藥的評(píng)價(jià)模式與指標(biāo)更加科學(xué)全面，適用于藥效物質(zhì)相對(duì)明確的中藥[48]。熊吟[49]采用HPLC 測(cè)定了黃連水提物中5 個(gè)化學(xué)成分的含量，采用微量量熱法以其抗痢疾桿菌效應(yīng)為藥效指標(biāo)，將半抑制濃度的倒數(shù)歸一化作為各成分的藥效權(quán)重系數(shù)，進(jìn)而得到黃連的抗痢疾桿菌ECI，同理采用噻唑藍(lán)法以其抗人肝癌HepG2 細(xì)胞增殖效應(yīng)為藥效指標(biāo)，得到黃連抗HepG2 細(xì)胞增殖的ECI，該方法可用于不同產(chǎn)地、等級(jí)和來(lái)源黃連的品質(zhì)評(píng)價(jià)。張慧等[50]采用HPLC 測(cè)定了不同來(lái)源批次雙黃連制劑中10 個(gè)化學(xué)成分的含量，以金黃色葡萄球菌為生物模型，采用抗生素微生物檢定法測(cè)定不同來(lái)源的雙黃連制劑的抗菌效價(jià)，最終通過(guò)PLS-DA 篩選出了4 個(gè)抗菌功效成分，驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)該制劑的實(shí)測(cè)抗菌效價(jià)與ECI 呈現(xiàn)正相關(guān)，表明該指數(shù)可用于評(píng)價(jià)制劑的品質(zhì)。ECI 在一定程度上可實(shí)現(xiàn)“以量定質(zhì)”，為中藥的品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)提供新思路。

3.3.3 生物效應(yīng)表達(dá)譜 生物效應(yīng)表達(dá)譜是指在特定條件下藥物對(duì)生物體產(chǎn)生作用的一組特征生物學(xué)信息或圖，通常具有時(shí)間-效應(yīng)或劑量-效應(yīng)相關(guān)性[51]，包括生物熱活性指紋圖譜、生物自顯影薄層色譜、細(xì)胞指紋圖譜等。生物效應(yīng)表達(dá)譜具有指紋性和特征性，不僅可以用于評(píng)價(jià)中藥的質(zhì)量?jī)?yōu)劣，還可以監(jiān)測(cè)中藥的質(zhì)量波動(dòng)，尤其適用于中藥注射劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)[52]。張萍等[53]采用微量量熱法，測(cè)定了7 批茵梔黃注射液對(duì)金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)代謝的影響，并獲得生物熱活性圖譜及熱動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)合PCA 和層次聚類分析，評(píng)價(jià)該注射液的抗菌作用，可作為其他中藥注射劑品質(zhì)評(píng)價(jià)的有效補(bǔ)充方法。除注射劑外，生物效應(yīng)表達(dá)譜也可以較好的反映其他劑型的生物學(xué)信息。如采用實(shí)時(shí)細(xì)胞電子分析技術(shù)獲得三七、復(fù)方丹參片的時(shí)間劑量相關(guān)性細(xì)胞反應(yīng)曲線，建立細(xì)胞指紋圖譜，從中藥整體效應(yīng)出發(fā)評(píng)價(jià)中藥及其制劑的生物效應(yīng)[54-55]。通過(guò)該方法得到的譜圖及特征性參數(shù)可以通過(guò)相似度評(píng)價(jià)或結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法比較中藥及其制劑生物效應(yīng)的內(nèi)在品質(zhì)差異，從而進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。

外觀性狀評(píng)價(jià)主要用于表征中藥的形、色、氣、味等外觀性狀特征；化學(xué)評(píng)價(jià)主要是通過(guò)單一成分測(cè)定、多成分測(cè)定及指紋圖譜技術(shù)對(duì)中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行表征；生物評(píng)價(jià)通過(guò)動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等對(duì)中藥的生物活性進(jìn)行表征。3 種評(píng)價(jià)方法體現(xiàn)了中藥品質(zhì)的不同維度，應(yīng)將3 種評(píng)價(jià)手段聯(lián)合使用，建立“性狀＋化學(xué)＋生物”多維品質(zhì)評(píng)價(jià)體系，整體、系統(tǒng)的評(píng)價(jià)中藥的品質(zhì)一致性。此外，中藥制造各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的品質(zhì)并不是恒定不變的，而是在一定范圍內(nèi)波動(dòng)。對(duì)此可以根據(jù)對(duì)多批次中藥材、中藥飲片、中間體與中藥制劑的性狀、化學(xué)、生物品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)結(jié)果，結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)建立“性狀＋化學(xué)＋生物”多維品質(zhì)信息的波動(dòng)范圍，并以此為一致性標(biāo)準(zhǔn)，各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的品質(zhì)屬性在該范圍內(nèi)波動(dòng)視為一致，可以保證中藥品質(zhì)的順利傳遞。

4 中藥制劑品質(zhì)傳遞控制的研究

目前的中藥企業(yè)主要通過(guò)固定工藝參數(shù)的方法生產(chǎn)中藥產(chǎn)品，然而由于原料的品質(zhì)不穩(wěn)定且缺乏對(duì)工藝參數(shù)的調(diào)整機(jī)制，最終導(dǎo)致中藥制造全過(guò)程品質(zhì)傳遞控制不足，各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的品質(zhì)屬性波動(dòng)。中藥制劑品質(zhì)傳遞控制的目標(biāo)是使中藥材、中藥飲片、中間體與中藥制劑的“性狀＋化學(xué)＋生物”多維品質(zhì)信息在規(guī)定的范圍內(nèi)波動(dòng)，對(duì)此應(yīng)結(jié)合中藥制造各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)，對(duì)中藥制造全過(guò)程進(jìn)行反饋與指導(dǎo)，以保證中藥的高品質(zhì)順利傳遞。

4.1 藥材及飲片品質(zhì)傳遞控制的研究

4.1.1 藥材種植及產(chǎn)地初加工的品質(zhì)傳遞控制 種植產(chǎn)地為中藥生長(zhǎng)提供特定的生長(zhǎng)環(huán)境（溫度、濕度、光照、微生物等），科學(xué)布局、合理規(guī)劃種植區(qū)，能夠保證植物良好的生長(zhǎng)發(fā)育，為種子種苗到藥材的傳遞過(guò)程提供優(yōu)良的環(huán)境因素[2]。種植產(chǎn)地的不同會(huì)導(dǎo)致藥材品質(zhì)的不同，且道地產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)的藥材相比于其他地區(qū)生產(chǎn)的藥材品質(zhì)往往更好[56]。因此，在種植之前應(yīng)利用一些現(xiàn)代技術(shù)合理規(guī)劃產(chǎn)區(qū)，保證藥材的品質(zhì)形成，為后續(xù)的中藥高品質(zhì)傳遞提供保障。張瑋瑋等[57]利用中藥材產(chǎn)地適宜性分析地理信息系統(tǒng)對(duì)311 個(gè)北蒼術(shù)野生標(biāo)本地理分布信息進(jìn)行研究，分析北蒼術(shù)適宜產(chǎn)地空間分布狀況，確定適宜北蒼術(shù)生長(zhǎng)特性的區(qū)域。蘭朝輝等[58]采用藥用植物全球產(chǎn)地生態(tài)適宜性區(qū)劃信息系統(tǒng)分析影響芍藥分布的主要環(huán)境因素，進(jìn)一步確定了芍藥適宜生長(zhǎng)的產(chǎn)區(qū)。根據(jù)色譜、質(zhì)譜技術(shù)等評(píng)價(jià)結(jié)果，采用這些現(xiàn)代技術(shù)對(duì)影響藥材的環(huán)境因素進(jìn)行綜合分析，從而優(yōu)選出適宜藥材生長(zhǎng)的區(qū)域，為藥材種植產(chǎn)地的確定提供了可靠的方法，有利于藥材的品質(zhì)形成，為后續(xù)的高品質(zhì)傳遞提供保障。

產(chǎn)地初加工對(duì)藥材中各類成分有一定影響，從而影響藥材的品質(zhì)[59]。陳雨秋等[60]采用不同干燥方式對(duì)新鮮防風(fēng)進(jìn)行加工處理，研究發(fā)現(xiàn)采用冷凍干燥時(shí)，防風(fēng)藥材的水分和灰分含量均顯著低于自然晾曬，醇浸物含量和色原酮類成分的含量均顯著高于自然晾曬，曲繼旭等[61]考察不同干燥工藝對(duì)北柴胡藥材品質(zhì)的影響，研究結(jié)果表明北柴胡烘干方式下測(cè)得的柴胡皂苷含量高于陰干、曬干方式，其中干燥溫度對(duì)柴胡皂苷的含量有顯著影響。產(chǎn)地初加工方式、溫度等條件是新鮮藥材到干燥藥材品質(zhì)傳遞控制的關(guān)鍵，是形成藥材不同商品等級(jí)規(guī)格的重要途徑[62]，應(yīng)根據(jù)不同的對(duì)象，采用科學(xué)、合理、規(guī)范的產(chǎn)地初加工方法，從源頭控制高品質(zhì)中藥的順利傳遞。

4.1.2 藥材到飲片炮制過(guò)程的品質(zhì)傳遞控制 炮制是影響中藥飲片質(zhì)量的關(guān)鍵步驟，炮制得當(dāng)，能降低或消除不良反應(yīng)，增強(qiáng)藥物療效[63]。炮制方法及參數(shù)（炮制時(shí)間、溫度等）的確定對(duì)于藥材到飲片品質(zhì)傳遞控制具有顯著意義。郭麗[64]在天麻炮制過(guò)程建立了基于NIR 的天麻質(zhì)量分析模型，對(duì)天麻炮制工藝的各個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控和數(shù)據(jù)分析與挖掘，優(yōu)化天麻的炮制方法及工藝參數(shù)，控制了天麻飲片的品質(zhì)。智能感官技術(shù)正逐漸用于中藥炮制過(guò)程中飲片的品質(zhì)控制[13,65]，基于其快速檢測(cè)的特點(diǎn)，可以在前期實(shí)驗(yàn)進(jìn)行性狀指標(biāo)與化學(xué)成分的關(guān)聯(lián)性分析，實(shí)時(shí)檢測(cè)中藥炮制過(guò)程中與化學(xué)成分相關(guān)的性狀指標(biāo)的變化，確定炮制工藝參數(shù)?；诮t外、智能感官技術(shù)等，可以構(gòu)建中藥飲片生產(chǎn)過(guò)程的多維數(shù)字化精準(zhǔn)質(zhì)控體系，有利于藥材到飲片品質(zhì)傳遞過(guò)程中專屬指標(biāo)的智能判別，從而促進(jìn)中藥飲片的智能化生產(chǎn)和高品質(zhì)提升。

4.2 中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中品質(zhì)傳遞控制的研究

中藥制劑的生產(chǎn)過(guò)程包括提取、濃縮、干燥等前處理工藝及混合、制粒、壓片、包衣等成型工藝，每一個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)對(duì)中藥制劑的品質(zhì)產(chǎn)生影響。因此在控制藥材到飲片的品質(zhì)傳遞的基礎(chǔ)上，需要對(duì)制劑生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行全面?zhèn)鬟f控制才能確保中藥制劑品質(zhì)的一致性?，F(xiàn)階段對(duì)中藥的品質(zhì)控制多以終端產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)為依據(jù)，或是對(duì)某些關(guān)鍵環(huán)節(jié)的中間體進(jìn)行離線檢測(cè)與評(píng)價(jià)，這種控制模式無(wú)法實(shí)時(shí)獲取傳遞過(guò)程的品質(zhì)信息，具有生產(chǎn)過(guò)程控制上的滯后性，影響中藥終端產(chǎn)品的均一性和穩(wěn)定性。為了進(jìn)一步提高藥品質(zhì)量及加深對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的理解，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2002 年推出過(guò)程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）規(guī)劃[66]，PAT 是以監(jiān)測(cè)制藥過(guò)程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能特征為手段建立起來(lái)的一種設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)以確保終產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)[67]。將PAT 應(yīng)用到中藥制劑生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)傳遞控制，有利于保證中藥制劑的品質(zhì)一致性。目前，隨著我國(guó)進(jìn)入工業(yè)4.0 時(shí)代，制造業(yè)不斷向智能化方向轉(zhuǎn)型升級(jí)，人工智能技術(shù)的發(fā)展為中藥制造智能化發(fā)展指明了方向，人工智能技術(shù)與PAT 的結(jié)合有望實(shí)現(xiàn)中藥制劑品質(zhì)傳遞的一致性控制。中藥制劑品質(zhì)傳遞的一致性控制策略見(jiàn)圖2。

圖2 中藥制劑品質(zhì)傳遞一致性控制策略示意圖Fig.2 Schematic diagram of consistency control strategy for quality delivery of traditional Chinese medicine preparations

4.2.1 提取、濃縮、干燥過(guò)程的品質(zhì)傳遞控制 提取工藝（提取時(shí)間、溫度等）、濃縮工藝（常壓濃縮、減壓濃縮等方法和濃縮溫度）及干燥工藝（干燥時(shí)間、溫度等）等因素會(huì)對(duì)中藥中成分（尤其是某些中藥中的揮發(fā)性成分）的含量有一定影響。目前提取、濃縮、干燥工藝參數(shù)的確定有離線和過(guò)程控制2 種。離線控制主要是以某一指標(biāo)為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用單因素試驗(yàn)確定工藝條件，然后采用正交試驗(yàn)或者響應(yīng)面法優(yōu)化工藝條件[68-69]，然而單因素試驗(yàn)確定工藝的方法并不能很好地反映提取、濃縮、干燥過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)的變化，所得到的工藝條件可能不是最優(yōu)的。而PAT 的出現(xiàn)可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)工藝過(guò)程參數(shù)的變化從而確定最佳工藝。有研究采用NIR 結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)建立金銀花[70-71]、地龍[72]指標(biāo)性成分的含量預(yù)測(cè)模型，用于中藥提取或濃縮過(guò)程中指標(biāo)性成分含量的變化的在線監(jiān)測(cè)，從而可以確定最佳工藝。劉薇等[73]采用紫外光譜建立千年健提取液紫外吸光度隨時(shí)間變化模型，用于中藥提取過(guò)程在線監(jiān)控及終點(diǎn)判定，進(jìn)一步得到最佳提取時(shí)間。Ru 等[74]采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合拉曼光譜實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)枳殼提取和丹參-川芎共提取過(guò)程中的物理和化學(xué)性質(zhì)。機(jī)器視覺(jué)能夠通過(guò)機(jī)器對(duì)圖像的辨識(shí)，提取過(guò)程關(guān)鍵信息，進(jìn)而代替人工檢視，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)[75]。Martynenko 等[76]開(kāi)發(fā)了一種基于機(jī)器視覺(jué)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥用植物非等溫干燥智能系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了干燥過(guò)程品質(zhì)屬性的實(shí)時(shí)檢測(cè)。將這些PAT 結(jié)合不同的化學(xué)計(jì)量學(xué)方法建立不同生產(chǎn)過(guò)程中藥關(guān)鍵品質(zhì)屬性的定量模型可以實(shí)時(shí)檢測(cè)關(guān)鍵指標(biāo)的波動(dòng)情況，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，控制每個(gè)環(huán)節(jié)中藥產(chǎn)品的品質(zhì)均一性，從而保證中間體的品質(zhì)。

4.2.2 成型工藝的品質(zhì)傳遞控制 中藥制劑成型工藝是將前處理得到的半成品制成可供臨床應(yīng)用的某一劑型的過(guò)程，對(duì)中藥制劑的品質(zhì)、有效成分的吸收利用及制劑的穩(wěn)定性等影響重大。中藥復(fù)方制劑主要的劑型有顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、外用膏劑等，不同劑型有著不同的成型工序，因此影響因素和影響程度有所不同。

混合是制備散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑等固體劑型的必要步驟，混合均勻度是保證制劑均一穩(wěn)定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。郭潔等[77]采用NIR 儀采集腦心通膠囊混合粉混合過(guò)程圖譜，以芍藥苷的含量變化為指標(biāo)，通過(guò)計(jì)算機(jī)分析軟件對(duì)混合均勻度的趨勢(shì)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)使用NIR 可以在線監(jiān)測(cè)腦心通膠囊藥粉混合過(guò)程并進(jìn)行終點(diǎn)判斷。張芳語(yǔ)等[78]利用高光譜技術(shù)結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)建立了同仁牛黃清心丸混合中間體的貴細(xì)藥辨識(shí)模型，可用于表征混合中間體的貴細(xì)藥混合均勻度，為中藥大品種混合過(guò)程質(zhì)量控制方法研究提供依據(jù)。

制粒是中藥制劑的重要成型工藝之一，可直接制成顆粒劑，也可作為膠囊劑及片劑的中間體。中藥粉末的性質(zhì)、工藝參數(shù)、顆粒的性質(zhì)等均會(huì)影響最終成品的品質(zhì)，需要采取一定的技術(shù)手段進(jìn)行控制。Alcalà 等[79]通過(guò)在流化床制粒機(jī)安裝近紅外探頭實(shí)時(shí)獲取光譜數(shù)據(jù)，并建立偏最小二乘回歸（partial least squares regression，PLSR）定量校準(zhǔn)模型預(yù)測(cè)顆粒的含水量、粒度分布及松密度，從而實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)在線控制制粒過(guò)程。全智慧[80]結(jié)合HPLC 和NIR 建立了制川烏相關(guān)成分含量的預(yù)測(cè)模型，可以全程監(jiān)控制川烏配方顆粒的生產(chǎn)過(guò)程，優(yōu)化工藝參數(shù)并進(jìn)行終點(diǎn)判斷。高迪[81]基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念，以黃芩、知母和黃芪提取物作為模型藥物單獨(dú)或整合干法制粒，通過(guò)PCA、徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等化學(xué)計(jì)量學(xué)方法構(gòu)建了中藥提取物粉體性質(zhì)-工藝參數(shù)-顆粒質(zhì)量預(yù)測(cè)模型，該模型可以為中藥干法制粒過(guò)程控制提供參考，有利于提高中藥顆粒的均一性、穩(wěn)定性及生產(chǎn)工藝的可調(diào)控性。

包衣可用于中藥制劑的矯味掩味、控制藥物釋放、防潮、避光等。夏春燕等[82-83]利用NIR 技術(shù)結(jié)合PLSR 建立天舒片包衣厚度與包衣終點(diǎn)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明，NIR 可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)包衣薄膜厚度及包衣終點(diǎn)，提高了中藥固體制劑的包衣生產(chǎn)效率及品質(zhì)一致性，也為中藥片劑生產(chǎn)包衣過(guò)程的在線檢測(cè)與調(diào)控提供參考。

在中藥制造過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格控制關(guān)鍵工藝參數(shù)，進(jìn)行全過(guò)程品質(zhì)傳遞控制，理想的模式是根據(jù)藥材原始性質(zhì)的不同靈活調(diào)整制備工藝，從而生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的中藥制劑。對(duì)此提出了中藥制劑生產(chǎn)工藝“設(shè)計(jì)空間”的概念[84]，即充分理解關(guān)鍵原料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性間的關(guān)系，根據(jù)制劑原料的性質(zhì)波動(dòng)，在一定的范圍內(nèi)調(diào)整工藝參數(shù)，進(jìn)而保證輸出制劑的品質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定。故可以利用近紅外等PAT 實(shí)時(shí)監(jiān)控中藥生產(chǎn)過(guò)程，及時(shí)、準(zhǔn)確地獲取制藥過(guò)程數(shù)據(jù)，結(jié)合中藥制造各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)結(jié)果，以提高中藥品質(zhì)為導(dǎo)向，對(duì)中藥制造過(guò)程建立原料屬性-工藝參數(shù)-產(chǎn)品品質(zhì)屬性的量化分析模型，精準(zhǔn)控制工藝參數(shù)，顯著提高中藥制造工藝可控性，達(dá)到提高中藥制劑品質(zhì)一致性的目的。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

將品質(zhì)不穩(wěn)定的中藥材制成相對(duì)穩(wěn)定的中藥產(chǎn)品是中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化、國(guó)際化面臨的關(guān)鍵問(wèn)題。因此需要對(duì)中藥制造各階段產(chǎn)品進(jìn)行品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)，并對(duì)中藥制造全過(guò)程進(jìn)行品質(zhì)傳遞控制，進(jìn)而保證輸出產(chǎn)品的穩(wěn)定性和一致性。要得到高品質(zhì)的中藥產(chǎn)品，依靠對(duì)終端產(chǎn)品進(jìn)行品質(zhì)檢測(cè)來(lái)控制生產(chǎn)過(guò)程是不夠的，應(yīng)基于“整體觀”與“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念，對(duì)中藥制劑的品質(zhì)控制貫穿中藥材、中藥飲片、中間體及中藥制劑等生產(chǎn)階段的全過(guò)程，密切關(guān)注中藥制造全過(guò)程的品質(zhì)傳遞規(guī)律。中藥制造全過(guò)程品質(zhì)傳遞控制與一致性評(píng)價(jià)見(jiàn)圖3。

圖3 中藥制造全過(guò)程品質(zhì)傳遞控制與一致性評(píng)價(jià)示意圖Fig.3 Schematic diagram of quality transfer control and consistency evaluation in whole process of traditional Chinese medicine manufacturing

對(duì)于中藥制造各環(huán)節(jié)的產(chǎn)物，可建立“性狀＋化學(xué)＋生物”多維數(shù)字化中藥品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)體系，從而保證中藥制劑原料、中間體及輸出產(chǎn)品的品質(zhì)。采用電子傳感技術(shù)等外觀性狀評(píng)價(jià)方法、色譜技術(shù)及NIR 技術(shù)等化學(xué)評(píng)價(jià)方法、生物效應(yīng)評(píng)價(jià)方法結(jié)合人工智能的支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等算法建立藥材、飲片、中間體、制劑的“性狀＋化學(xué)＋生物”的分類模型和含量預(yù)測(cè)模型，采用多源信息融合策略結(jié)合人工智能算法，從多維角度智能化識(shí)別中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的品質(zhì)屬性，這些屬性不僅包括指標(biāo)化學(xué)成分等定量信息，還包含道地與非道地、性狀優(yōu)劣、化學(xué)成分差異、生物效應(yīng)等反映中藥整體質(zhì)量的品質(zhì)相關(guān)屬性。通過(guò)對(duì)大量樣本的品質(zhì)屬性大數(shù)據(jù)進(jìn)行智能訓(xùn)練和識(shí)別，并建立數(shù)學(xué)模型，從終端制劑產(chǎn)品的品質(zhì)信息逐級(jí)反饋中間體、飲片、藥材的品質(zhì)屬性，從而實(shí)現(xiàn)中藥制劑生產(chǎn)全過(guò)程的關(guān)鍵品質(zhì)傳遞屬性識(shí)別，為終端制劑品質(zhì)一致性提供可溯源的保障。

PAT 在中藥制造全過(guò)程的品質(zhì)傳遞控制具有重要作用，可實(shí)現(xiàn)對(duì)制劑原料、中間體及中藥制劑工藝的實(shí)時(shí)監(jiān)控，并可以快速準(zhǔn)確的獲取制藥過(guò)程影響制劑品質(zhì)的工藝參數(shù)等數(shù)據(jù)。以人工智能多種算法建立的藥材、飲片、中間體、制劑的“性狀＋化學(xué)＋生物”質(zhì)量評(píng)價(jià)模型為基本依據(jù)，通過(guò)數(shù)學(xué)模型的轉(zhuǎn)換，建立高品質(zhì)中藥產(chǎn)品的“性狀＋化學(xué)＋生物”多維品質(zhì)屬性的波動(dòng)范圍，形成可用于制藥過(guò)程分析的品質(zhì)一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，再通過(guò)人工智能對(duì)大批量數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練學(xué)習(xí)和驗(yàn)證，揭示藥材、飲片等原料屬性、制藥過(guò)程工藝參數(shù)與終端制劑品質(zhì)屬性間的關(guān)系，即可實(shí)現(xiàn)通過(guò)中藥原料品質(zhì)屬性預(yù)測(cè)中間體及終端產(chǎn)品的品質(zhì)，結(jié)合制藥設(shè)備嵌合自動(dòng)控制程序等智能化改造，利用人工智能的強(qiáng)大計(jì)算能力及自主決策能力實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥制造工藝的智能在線動(dòng)態(tài)調(diào)控，從而為實(shí)現(xiàn)中藥制造全過(guò)程的品質(zhì)傳遞自動(dòng)化控制提供實(shí)施途徑。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突