消巖湯姑息治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的回顧性臨床研究

陳倩倩，王海龍，郭政鈺，劉鵬飛，孔凡銘，李 倩，董劍出，賈英杰*

1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120

2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，天津 300381

3.天津市第二醫(yī)院，天津 300141

肺癌已成為全球死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中約 85%是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），且大多數(shù)肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，為其制定恰當(dāng)?shù)闹委煵呗悦媾R重要挑戰(zhàn)。姑息治療是晚期NSCLC 的重要治法，應(yīng)在腫瘤開(kāi)始治療前盡早介入[2]。中醫(yī)藥姑息治療是指晚期腫瘤患者失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，或年老體弱不能從放化療中獲益，以中醫(yī)藥為主要治療手段[3]。通過(guò)中醫(yī)藥辨證論治能夠減輕患者痛苦，保持機(jī)體相對(duì)平衡狀態(tài)，從而提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[4]。消巖湯是全國(guó)名中醫(yī)賈英杰教授經(jīng)驗(yàn)方，臨床療效反饋良好。本研究旨在觀察消巖湯姑息治療中晚期NSCLC 的臨床療效，為中晚期NSCLC 的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

回顧性選取2017 年1 月1 日—2019 年6 月30日天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院患者病例資料共127 例，根據(jù)干預(yù)措施的不同分為對(duì)照組和治療組，病例資料結(jié)合電話隨訪完善。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診的NSCLC 患者，臨床分期為IIIb～I(xiàn)V 期；②年齡18～75 歲；③卡氏評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）≤60 分，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS）≥2 分；④進(jìn)入姑息治療期，以對(duì)癥支持治療為主；⑤未行手術(shù)治療，未行靶向藥物治療或免疫治療；停止放、化療≥2 個(gè)月；⑥中醫(yī)證型為氣虛毒瘀證；⑦患者知情同意且病例資料完整者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①患者合并其他腫瘤疾病，或患有嚴(yán)重的心腦血管疾病，或精神障礙等；②妊娠期或哺乳期婦女；③病例資料不全者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)制定的《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC。肺癌臨床病理分期診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)制定的2014 年第8 版分期標(biāo)準(zhǔn)（IASLC2014）。

1.3.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)虛證與老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)制定的《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)活血化瘀專業(yè)委員會(huì)制定的《實(shí)用血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》、國(guó)家中醫(yī)藥管理局1994 年發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》和《中醫(yī)證候辨證規(guī)范》。氣虛證候：神疲懶言，倦怠乏力，語(yǔ)聲低微，舌體胖大，脈虛無(wú)力；血瘀證候：舌質(zhì)紫暗或舌體瘀斑、瘀點(diǎn)，脈絡(luò)瘀血（諸如口唇、齒齦、爪甲紫暗、皮下瘀斑或腹部青筋外露），病理性腫塊，局部刺痛、痛有定處、拒按，肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木，脈澀或沉弦、弦遲；熱毒證候：發(fā)熱面赤，咳吐膿血，瘡瘍疔癰，大便干結(jié)，舌紅苔黃，脈數(shù)洪大；以上每一癥狀至少具備1 項(xiàng)，氣虛毒瘀證診斷方可確立。

1.4 治療方法

所有病例為姑息治療期的NSCLC 患者。治療組73 例，采用消巖湯加減聯(lián)合西醫(yī)姑息治療，消巖湯由生黃芪30 g、太子參15 g、夏枯草15 g、白花蛇舌草15 g、貓爪草30 g、郁金10 g、姜黃10 g、露蜂房15 g、山慈菇15 g、雞內(nèi)金15 g 組成；若邪郁上焦，加瓜蔞、桑白皮等宣肺寬胸；若濁蘊(yùn)中焦，加白術(shù)、焦三仙等健脾運(yùn)濁，以及藿香、佩蘭等醒脾化濁；若遷延下焦，加茯苓、澤瀉等通利下濁；若下焦腑實(shí)、大便秘結(jié)，加大黃、厚樸等通腑泄?jié)?；消巖湯由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制備，早晚口服各1 次，每次150 mL，治療3 周后停藥1 周，4 周為1 個(gè)療程。對(duì)照組54 例，為單純采用西醫(yī)姑息治療，主要為常規(guī)對(duì)癥治療，包括減輕疼痛、營(yíng)養(yǎng)支持、改善其他生理及心理問(wèn)題等。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 觀察指標(biāo) ①主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）定義為患者從接受治療開(kāi)始至觀察疾病進(jìn)展或發(fā)生任何原因死亡的時(shí)間；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：總生存期（overall survival，OS）定義為患者從接受治療開(kāi)始至發(fā)生任何原因死亡或末次隨訪時(shí)間。②KPS 評(píng)分：100 分，一切正常，無(wú)不適病癥；90 分，能進(jìn)行正常活動(dòng)，有輕微病癥；80 分，勉強(qiáng)可以進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征；70 分，生活可自理但不能維持正?；顒?dòng)或重的工作；60 分，生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助；50 分，常需要人照顧；40 分，生活不能自理，需要特別照顧和幫助；30 分，生活嚴(yán)重不能自理；20 分，病重，需要住院和積極的支持治療；10 分，重危，臨近死亡；0 分，死亡。③中醫(yī)癥狀評(píng)分，中醫(yī)癥狀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002 版）評(píng)價(jià)癥狀療效，選取NSCLC 常見(jiàn)癥狀神疲乏力、咳嗽、氣喘、咯痰、痰血、胸悶、胸痛、發(fā)熱、食欲不振、心煩失眠、便秘、舌質(zhì)舌色按照無(wú)、輕、中、重的程度分為4 級(jí)，分別賦予0～3 分。④免疫指標(biāo)：淋巴細(xì)胞亞群分析，包括CD3+、CD3+/CD8+、CD3+/CD4+、CD3?/CD19+與 CD3?/CD16+CD 56+，采用流式細(xì)胞檢測(cè)方法，晨起空腹抽血檢測(cè)，收集基線及間隔4 周的化驗(yàn)報(bào)告結(jié)果。

1.5.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)KPS 評(píng)分制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后較治療前KPS 評(píng)分提高20分以上；有效：治療后KPS 評(píng)分提高10 分以上；無(wú)效：治療后KPS 評(píng)分增加未超過(guò)10 分或治療后比治療前KPS 評(píng)分減少。

中醫(yī)癥狀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002 版）評(píng)價(jià)癥狀療效，治療前后進(jìn)行累積對(duì)比，按積分比法評(píng)價(jià)療效。顯著緩解：治療后比治療前積分值下降≥70%；部分緩解：治療后比治療前積分值下降≥30%；無(wú)緩解：治療前后積分值無(wú)變化或治療后比治療前積分值下降＜30%。

總有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

緩解率＝(顯著緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù))/總例數(shù)

1.6 不良反應(yīng)觀察

治療期間觀察患者血常規(guī)指標(biāo)，包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比；肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；腎功能指標(biāo)，包括血尿素氮、血肌酐等。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生存分析采用乘積極限法（Kaplan-Meier）計(jì)算各組PFS和OS，描述生存曲線并通過(guò)檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以例或百分比表示；計(jì)量資料不服從正態(tài)分布，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，以P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

治療組73 例，年齡60.5～71.5 歲，平均年齡66 歲；對(duì)照組54 例，年齡61～69 歲，平均年齡65 歲。兩組患者性別、年齡、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、家族史、病理分型、臨床病理分期等一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison on baseline data between two groups

2.2 生存期

治療組中位PFS（median PFS，mPFS）為3.60月（95%置信區(qū)間2.59～4.61 月），對(duì)照組mPFS為2.30 月（95%置信區(qū)間1.84～2.76 月），兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.673，P＝0.017）。治療組中位OS（median OS，mOS）為5.73 月（95%置信區(qū)間4.48～6.98 月），對(duì)照組mOS 為5.33 月（95%置信區(qū)間3.44～7.23 月），兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.834，P＝0.176）。見(jiàn)圖1、2。

圖1 兩組mPFS 比較Fig.1 Comparison on mPFS between two groups

圖2 兩組mOS 比較Fig.2 Comparison on mOS between two groups

2.3 KPS 評(píng)分

治療前兩組KPS評(píng)分無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。治療后，治療組KPS 評(píng)分較治療前顯著提高（P＜0.05）；治療后治療組較對(duì)照組KPS 評(píng)分顯著提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組KPS 評(píng)分比較Table 2 Comparison on KPS between two groups

2.4 臨床療效評(píng)價(jià)

治療組和對(duì)照組總有效率分別為75.34%和37.04%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較Table 3 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.5 中醫(yī)癥狀療效評(píng)價(jià)

治療組中醫(yī)癥狀緩解率為78.08%，高于對(duì)照組的緩解率44.44%，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組中醫(yī)癥狀療效比較Table 4 Comparison on TCM symptoms efficacy between two groups

2.6 免疫指標(biāo)

治療前，治療組與對(duì)照組免疫功能指差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組CD3+、CD3+/CD8+水平較治療前顯著升高（P＜0.05）；對(duì)照組CD3+、CD3+/CD8+水平較治療前明顯降低（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，治療組治療后免疫功能指標(biāo)CD3+、CD3+/CD8+水平均升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組之間及治療前后兩組內(nèi)CD3+/CD4+、CD3?CD19+與CD3?/CD16+CD56+水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組免疫功能指標(biāo)比較Table 5 Comparison on immune function indexes between two groups

2.7 安全性評(píng)價(jià)

治療期間對(duì)照組與治療組患者血常規(guī)指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)無(wú)顯著差異。

3 討論

本研究回顧性地觀察了消巖湯姑息治療中晚期NSCLC 的臨床療效。惡性腫瘤的基本病機(jī)為“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”，治療以“扶正解毒祛瘀”為法，消巖湯則是賈英杰教授基于該法總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)方[6]，該方由生黃芪、太子參、夏枯草、白花蛇舌草、貓爪草、郁金、姜黃、露蜂房、山慈菇、雞內(nèi)金組成。其中，生黃芪、太子參為君藥，益氣健脾養(yǎng)陰；夏枯草、白花蛇舌草、貓爪草、山慈菇為臣藥，清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)；佐以郁金、姜黃行氣活血祛瘀，雞內(nèi)金健脾軟堅(jiān)消積；露蜂房為使以搜剔經(jīng)絡(luò)之瘀毒。諸藥合用，寒溫相掣，甘苦并進(jìn)，攻補(bǔ)結(jié)合，相得益彰，共奏扶正益氣、解毒祛瘀之功。前期研究表明消巖湯對(duì)多種實(shí)體瘤有抑制作用，聯(lián)合放化療可發(fā)揮增效減毒作用，尤其在改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量方面療效突出[7-11]。

晚期腫瘤患者治療效果局限，病灶無(wú)法完全消滅或容易短期內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展，或體力狀態(tài)較差，不能耐受放化療等積極抗腫瘤治療，還有部分患者拒絕放化療，對(duì)于此類患者，中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)愈加凸顯，其主要作用機(jī)制在于抑制腫瘤細(xì)胞增殖與遷移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，削弱免疫逃逸等[12-13]。本研究結(jié)果顯示消巖湯加減能夠顯著延長(zhǎng)NSCLC 患者mPFS（P＜0.05)），表明消巖湯治療中晚期NSCLC患者的遠(yuǎn)期療效具有重要意義。兩組間mOS 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分析其原因可能與晚期NSCLC 患者腫瘤進(jìn)展較快，生存時(shí)間短相關(guān)，但從生存曲線趨勢(shì)可以看出，治療組mOS 高于對(duì)照組，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)證明這一點(diǎn)，使統(tǒng)計(jì)結(jié)果更具說(shuō)服力。關(guān)于中醫(yī)藥干預(yù)NSCLC 患者的生存分析，多項(xiàng)研究結(jié)果表明長(zhǎng)期接受中醫(yī)辨證治療、中藥?kù)o脈制劑治療、口服中成藥，可以延長(zhǎng)晚期NSCLC 患者的生存期[14-15]。姑息治療的目標(biāo)是最大限度地減輕患者痛苦，本研究中消巖湯加減能夠改善患者的KPS 評(píng)分，增強(qiáng)患者體力狀態(tài)，且在癥狀控制方面療效突出，這不僅能為進(jìn)一步治療創(chuàng)造條件，還能夠增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心[16]。T 淋巴細(xì)胞亞群具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的作用，在惡性腫瘤疾病中，機(jī)體往往處于“免疫抑制”狀態(tài)，多表現(xiàn)為免疫功能低下。西醫(yī)常用胸腺肽注射液、免疫球蛋白以及匹多莫德等藥物治療，還可以補(bǔ)充維生素、微量元素等，這些雖然能夠一定程度上增強(qiáng)患者的免疫力，但效果往往并不理想[17-18]。中藥對(duì)T 細(xì)胞亞群具有免疫增強(qiáng)作用，從單味中藥、復(fù)方制劑、中藥有效成分等方面的研究都表明其對(duì)提高腫瘤患者免疫功能有肯定的療效，作用機(jī)制主要是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞的比例，降低免疫抑制細(xì)胞的含量，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞的免疫殺傷作用[19]。本研究中消巖湯加減能夠提高或穩(wěn)定NSCLC 患者的T 淋巴細(xì)胞亞群水平，提示消巖湯不僅具有抗腫瘤作用，而且具有免疫增強(qiáng)作用。中醫(yī)認(rèn)為腫瘤患者多正氣不足，可體現(xiàn)為免疫功能紊亂，原因在于腫瘤自身消耗，加上手術(shù)、放化療等治療手段在消滅癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織造成損害，從而加重機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，造成免疫力相關(guān)穩(wěn)態(tài)失衡[20]，而消巖湯扶正與祛邪兼顧，可糾正機(jī)體陰陽(yáng)失衡狀態(tài)，改善人體內(nèi)環(huán)境，提高患者免疫力，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。

4 結(jié)論

中醫(yī)藥治療腫瘤并不在于縮小或消除瘤體，而是調(diào)節(jié)機(jī)體平衡，力求達(dá)到陰平陽(yáng)秘的狀態(tài)，尤其在腫瘤姑息治療階段具有優(yōu)勢(shì)。消巖湯加減聯(lián)合姑息治療能顯著延長(zhǎng)中晚期NSCLC 患者mPFS，改善患者臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，提高患者免疫功能，值得臨床應(yīng)用和推廣。本研究為回顧性研究，研究結(jié)果仍需多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突