多維度多準則兒童中成藥臨床綜合評價指標框架的構建

胡思源，馬 融*，李梅芳，曾 靜，吳 晶，柴士偉，鐘成梁，蔡秋晗，趙澤慧，孫文聰，李亞軍，陳月月

1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院/國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300380

2.天津大學藥物科學與技術學院，天津 300072

藥品臨床綜合評價是運用衛(wèi)生技術評估方法，融合循證醫(yī)學、臨床醫(yī)學、藥物經(jīng)濟學等知識體系，圍繞藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟性、適宜性、可及性、創(chuàng)新性等內容，對多維度、多角度、多層次的證據(jù)進行整合分析[1]，形成綜合判斷依據(jù)的過程，是藥品供應保障決策的重要技術指導。歐美國家倡導“價值醫(yī)療”，建立了衛(wèi)生技術評估體系，應用于醫(yī)保準入、藥品價格談判、醫(yī)保報銷等衛(wèi)生決策制定，開發(fā)了證據(jù)評級矩陣、癌癥價值標簽、多準則決策分析（multi-criteria decision analysis，MCDA）高級價值框架等評價模型[2-4]，并取得了比較豐富的藥品價值評估和藥物經(jīng)濟性評估實踐經(jīng)驗。

近年來，我國持續(xù)引導和推進藥品臨床綜合評價工作，旨在建立以基本藥物為重點的臨床綜合評價體系、評價結果應用關聯(lián)機制和標準規(guī)范。2021年7 月，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布了《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年版試行）》，提出綜合評價的工作流程及維度。根據(jù)此指南，又相繼制定了兒童、腫瘤、心血管疾病3 個重點領域的綜合評價指南[5]。在上述指南指導下，國內學者在藥物綜合評價體系構建與品種評價研究方面，均進行了有益的探索，如化學藥著重于某疾病/系統(tǒng)領域或某作用機制用藥領域評價工具的研制，其實踐案例以多品種比較為主[6-7]；中醫(yī)藥行業(yè)以評價模型或通用指標體系為研究重點，研制或發(fā)布了基于EVIDEM框架的中成藥臨床綜合評價模型、“6＋1”評價體系、中成藥評價技術指導原則等[8-10]，其實踐案例以單品種評價為主[11-12]，但目前發(fā)表的相關研究均集中在成人用藥領域。

為更好解決兒童用藥問題，2021 年9 月，《中國兒童發(fā)展綱要（2021—2030 年）》提出，要探索制定包括中成藥在內的兒童基本藥物目錄。開展兒童藥物臨床綜合評價可為兒童用藥決策提供證據(jù)支持，助力提高兒童藥事服務質量。而兒童作為特殊用藥群體，對藥品的適應性、吞咽難度、安全性有更高的要求，其臨床綜合評價技術體系應從兒童用藥實際出發(fā)，更具兒科用藥特色。目前已有多個兒童化學藥完成臨床綜合評價，尚缺乏兒童中成藥指標框架以評估中成藥綜合價值。從政策與臨床需求出發(fā)，亟需建立兒童中成藥臨床綜合評價指標框架。

兒童中成藥臨床綜合評價的實施應基于MCDA 開展，構建評價指標是其中的關鍵環(huán)節(jié)。因此，本課題組從多維度考量，在《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年版試行）》提供的整體框架內，聚焦于6 個維度，開展兒童中成藥臨床綜合評價指標框架的構建研究，以期為相關機構與學術團體開展兒童中成藥臨床綜合評價提供指標參考。

1 構建方法

1.1 頭腦風暴法與系統(tǒng)性文獻綜述法

通過頭腦風暴法確定指標結構，采用文獻研究法，以“藥品價值”“臨床綜合評價”“兒童”“中藥”“指標體系”“指南”“有效性評價”“安全性評價”“經(jīng)濟性評價”“適宜性評價”“可及性評價”“創(chuàng)新性評價”為中文檢索詞，以“Health technology assessment”“HTA”“handbook”“framework”“Biomedical technology assessment”“guideline”“Technology assessment”“scale”“drug”“medicine”“remedy”“MCDA”為英文檢索詞，系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、國內外衛(wèi)生技術評估官方網(wǎng)站中的政策、法律法規(guī)文件，藥品臨床綜合評價及衛(wèi)生技術評估的框架/指標體系及案例等，同時結合頭腦風暴法圍繞6 個維度，建立結構化信息提取表格，對提及的指標進行分類、整理、歸納，建立指標池，擬定初步框架。

1.2 專家函詢法（Delphi 法）

1.2.1 成立專家組 邀請來自多個地區(qū)中醫(yī)/中西醫(yī)臨床、藥學/藥事管理、流行病學與循證醫(yī)學、藥物經(jīng)濟學、衛(wèi)生技術評估等領域的25 名具有高級職稱的專家組成專家組。

1.2.2 編制專家函詢問卷 通過問卷星編制專家函詢問卷，其主要由3 部分組成：①致專家信，主要介紹研究背景、目的及填表說明；②專家基本信息，包括專家基本情況、對咨詢內容的判斷依據(jù)、影響程度與熟悉程度；③問卷主要內容，三級指標框架，請專家按照Likert5 級評分法對指標的重要性、可行性進行評分，同時專家也可在意見欄填寫修改、刪除、增加的二、三級指標條目或其他意見。

1.2.3 實施專家函詢 本研究預先設定了2 輪德爾菲調查的實施計劃，通過微信向各位專家發(fā)放函詢問卷，請專家于1 周內返回問卷。專家積極系數(shù)＞80%，權威系數(shù)≥0.7，對Kendall’s W 系數(shù)進行檢驗，P＜0.05，說明專家函詢結果可靠，專家意見協(xié)調性好。第1 輪問卷以重要性為衡量標準，初步確定基本的指標框架與具體評價指標，指標篩選標準為平均評分≥3.5，變異系數(shù)＜0.25，回收問卷后根據(jù)專家意見對指標進行修改、增加、刪除，形成初版指標框架；第2 輪問卷以重要性與可及性為衡量標準，對初版指標框架進行函詢，并進一步修正，調查將在滿足以下標準的情況下終止：所有評估指標的專家平均評分≥4.0 分，變異系數(shù)＜0.25。以全面性、獨立性、可操作性為基本原則，結合專家函詢結果與小組討論結果最終確定兒童中成藥臨床綜合評價指標框架（圖1）。

圖1 兒童中成藥臨床綜合評價指標框架構建路徑Fig.1 Construction of clinical comprehensive evaluation index framework for children’s Chinese patent medicine

1.3 統(tǒng)計分析

全部數(shù)據(jù)錄入Excel 2019 中，采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行分析。采用描述性統(tǒng)計對專家資料進行分析，專家積極系數(shù)采用專家問卷的回收率來衡量，專家權威系數(shù)為判斷依據(jù)和熟悉程度的均值，意見協(xié)調程度用Kendall’s W 系數(shù)與變異系數(shù)表示。

2 結果

2.1 文獻研究結果與初步框架

本框架圍繞安全性、有效性、經(jīng)濟性、可及性、適宜性、創(chuàng)新性6 個維度開展。共納入116 篇文獻，涉及197 個指標，具體結果見圖2。基于指標池，初步形成以6 個維度及三級指標為主要內容的兒童中成藥臨床綜合評價指標框架結構，擬定了6 個一級指標（即6 個維度）、20 個二級指標、58 個一級指標。

圖2 文獻檢索流程Fig.2 Document retrieval process

2.2 專家函詢結果

2.2.1 專家一般資料 本研究共邀請25 位專家組成專家組，2 輪問卷函詢專家完全一致，專家基本情況見表1。

表1 專家基本情況Table 1 Basic information of experts

2.2.2 專家量化指標

（1）第1 輪專家函詢：發(fā)出專家咨詢表25 份，回收有效咨詢表24 份，有效回收率為96%，專家積極系數(shù)為0.96。專家權威系數(shù)各維度的專家權威系數(shù)（0.895、0.924、0.865、0.863、0.872）較好，Kendall’s W＝0.239，P＜0.01。

表2 安全性維度指標框架Table 2 Security dimension index framework

（2）第2 輪專家函詢：發(fā)出專家咨詢表25 份，回收有效咨詢表25 份，有效回收率為100%，專家積極系數(shù)為 1，權威系數(shù)為 0.865，重要性的Kendall’s W＝0.147，P＜0.001；可行性的Kendall’s W＝0.74，P＜0.001。

2.2.3 指標納入與修訂

（1）第1 輪專家咨詢：根據(jù)專家咨詢結果，按照條目篩選標準，結合小組討論結果，對指標進行納入與修訂。第1 輪專家函詢指標結果確定初級指標框架，包括6 個一級指標（即6 個維度）、21 個二級指標、56 個三級指標。

刪除的指標條目：刪除三級指標一般藥理學研究、中藥保護品種、分析方法、說明書用法用量信息、個體化治療方案、兒童專用藥品。

增加的指標條目：增加三級指標藥材質量、配伍禁忌、說明書增加不良反應、基本藥物/醫(yī)保收錄。

（2）第2 輪專家咨詢：基于第1 輪專家咨詢結果，結合小組討論，第2 輪專家函詢最終確定6 個一級指標，20 個二級指標，52 個三級指標的兒童中成藥臨床綜合評價指標框架。

刪除的指標條目：刪除二級指標上市前臨床試驗、上市后臨床研究，三級指標幼齡動物急性毒性、幼齡動物特殊毒性、I 期/II 期探索性試驗、III 期/確證性試驗、證據(jù)級別、證據(jù)數(shù)量、證據(jù)來源、研究數(shù)量、設計類型、分析結果。

增加的指標條目：增加二級指標臨床有效性，三級指標同類品種比較（安全性）、上市前臨床試驗、上市后臨床研究（試驗環(huán)境）、上市后臨床研究（真實世界環(huán)境）、同類品種比較（有效性）、經(jīng)濟學研究結果。

2.4 臨床綜合評價指標框架的構建結果

本研究綜合考慮國內外臨床綜合評價研究結果以及兒科中成藥的特殊性，確定了兒科中成藥臨床綜合評價的指標框架，各維度內涵釋義如下。

2.4.1 安全性維度 中成藥依據(jù)中醫(yī)理論，通過配伍形成方劑，其以“君、臣、佐、使”為配伍的結構框架，具有安全、有效、穩(wěn)定的內在特性，但因方藥特征復雜、上市前臨床試驗的局限性，導致部分不良反應難以預估與發(fā)現(xiàn)，同時兒科人群的臟器結構和生理功能成熟的差別影響藥物的安全性，常規(guī)毒理實驗難以充分評估藥物的發(fā)育毒性，安全性維度的評價應圍繞上市前后藥品出現(xiàn)的已知與未知的安全風險進行全面分析。因此，本框架從處方、非臨床安全性、臨床安全性、質量監(jiān)管4 個方面（即二級指標）進行評價，重點關注臨床安全性，包括上市前后應用過程的不良反應發(fā)生情況及同類品種的安全性比較，同時考慮中成藥配伍與兒童生理特點，關注處方與幼齡動物重復毒性試驗對生長發(fā)育、生殖等方面的安全性風險（表2）。

安全性維度的證據(jù)主要分為循證醫(yī)學證據(jù)、證據(jù)性信息2 種，前者以臨床研究文獻為主，包括原始研究證據(jù)與二次研究證據(jù)，通過文獻研究、文獻綜述、系統(tǒng)評價/Meta 分析、真實世界研究等方法收集；后者藥品說明書、申報資料、主動/被動不良反應監(jiān)測報告為主，可由企業(yè)主動提供，也可在相關網(wǎng)站進行收集。

2.4.2 有效性維度 中成藥的應用是在中醫(yī)藥理論的指導下，在說明書功能主治范圍內進行疾病的預防與治療，其有效性維度的綜合評價應在病證結合理念下，明確按藥品適應證分類進行。兒童中成藥大多具有中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗基礎，但也存在適應證定位不明、超說明書應用廣泛、療效證據(jù)質量偏低無法完全反映臨床應用實際等情況[12-13]；有效性評價應在循證醫(yī)學證據(jù)的基礎上，增加其他反應有效性信息的證據(jù)進行分析。因此，本框架從處方、藥理學研究、臨床有效性、標準收錄、臨床認可度5 個方面（即二級指標）評價，重點從上市前后試驗、真實世界研究及與同類品種幾個角度評價其臨床應用的有效性，還涵蓋了處方及藥理研究結果提示的有效性信息、行業(yè)/團體標準及臨床使用中成藥有效性的認可情況等多元角度的證據(jù)評價（表3）。

表3 有效性維度指標框架Table 3 Validity dimension index framework

有效性維度的證據(jù)主要分為原始研究證據(jù)、二次研究證據(jù)2 種，前者包括隨機對照研究、隊列研究、病例對照研究、問卷調查研究等形成的證據(jù)，后者包括系統(tǒng)評價/Meta 分析、網(wǎng)狀Meta 分析。建議選擇質量最佳的證據(jù)，具體的有效性評價指標應選擇診療指南/標準/專家共識認可的主要療效指標，問卷調查應對調查樣本進行一定要求。

2.4.3 經(jīng)濟性維度 藥物經(jīng)濟性是指在確保安全的前提下，消耗最低成本，獲得最佳療效[14]。經(jīng)濟性評價是對兒童中成藥經(jīng)濟價值的評價，對臨床決策以及相關目錄制定具有重要支持作用，經(jīng)濟性維度的綜合評價應圍繞藥品的短期獲益與長期效益進行。從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，本框架從費用、臨床經(jīng)濟性2 個方面評價，最終確定2 個二級指標，3個三級指標（表4）。其中，藥物經(jīng)濟學研究的角度應與綜合評價的角度相同，可從全社會角度、衛(wèi)生體系角度、醫(yī)療保障支付角度、醫(yī)療機構角度和患者角度開展，重點關注增量分析結果。

表4 經(jīng)濟性維度指標框架Table 4 Economic dimension index framework

經(jīng)濟性維度的證據(jù)主要分為二次研究證據(jù)、證據(jù)性信息2 種，前者以經(jīng)濟學研究結果為主，通過文獻研究、經(jīng)濟學評價獲得，因目前公開發(fā)表的經(jīng)濟學評價文獻質量相對偏低，應對其質量進行評價，推薦選擇質量最佳的文獻；后者以直接醫(yī)療費用結果為主，通過相關平臺進行數(shù)據(jù)的收集。

2.4.4 適宜性維度 適宜性是衡量藥品臨床使用的重要維度，作為特殊用藥人群，兒童用藥劑量普遍偏小，而依從性相對成人更低，對藥品的規(guī)格、劑型、口味、用法、用量等有更高的要求，且考慮到部分中成藥說明書存在信息量不足，兒童、成人共用藥中兒童用量不明確，超說明書用藥較普遍等問題，適宜性維度的綜合評價應圍繞藥品信息的完整性、使用的適宜性2 方面開展，引導企業(yè)主動完善說明書信息。本框架從藥品信息與藥品使用2 方面評價，涵蓋了說明書的完整性、藥品服用的適宜性、用法用量與適應證的適宜性等，重點關注在臨床用藥中超說明書應用情況與兒童用藥依從性方面的評價（表5）。

表5 適宜性維度指標框架Table 5 Suitability dimension index framework

適宜性維度的證據(jù)主要分為證據(jù)性信息、問卷調查證據(jù)2 種，前者以說明書提供的信息為主，可由企業(yè)提供或收集相關平臺信息。

2.4.5 可及性維度 保障兒童用藥的臨床可及性是國家基本藥物制度實施及動態(tài)調整的重要目標。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指出藥物可及性代表人人能夠承擔的價格，安全、實際地獲得適當、高質量以及文化上可接受的藥品，并方便地獲得合理使用藥品的相關信息[15]。本框架從可負擔性與可獲得性2 方面評價，從政府、藥品生產(chǎn)主體、藥品供應方、患者等多角度進行全面評價，考慮到中藥資源循環(huán)利用與可持續(xù)發(fā)展，涵蓋了對藥材資源可持續(xù)性的評價；為保證市場供應，還應評價企業(yè)的生產(chǎn)能力和配送能力（表6）?？杉靶跃S度的證據(jù)以證據(jù)性信息為主，可由企業(yè)提供或收集相關平臺信息。

表6 可及性維度指標框架Table 6 Accessibility dimension index framework

2.4.6 創(chuàng)新性維度 兒童專用中成藥品種偏少、研發(fā)動力不足是目前兒童中成藥存在的現(xiàn)狀。創(chuàng)新性評估能更好地判斷藥品臨床價值，引導各機構以臨床需求為導向進行研發(fā)、轉化、生產(chǎn)。本框架從臨床創(chuàng)新、技術創(chuàng)新、服務創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新、外溢效應5 個方面評價，涵蓋了中成藥對不同疾病不同年齡兒童需求的滿足程度、患兒/家屬用藥服務感受的改善作用、組方工藝的創(chuàng)新情況、產(chǎn)品的后續(xù)創(chuàng)新情況等多方面的評價（表7）。臨床創(chuàng)新性應考察中成藥是否填補品種空白，如用于特定證型、特定疾病、特定年齡段兒童等；外溢效應主要關注藥品上市后出現(xiàn)的新增適應證或功能主治等。創(chuàng)新性維度的證據(jù)主要分為證據(jù)性信息、問卷調查證據(jù)、原始研究證據(jù)。

表7 創(chuàng)新性維度指標框架Table 7 Innovative dimension index framework

3 討論

3.1 兒童中成藥臨床綜合評價指標框架的特點

為契合兒童中成藥的研發(fā)和應用特點，提高兒童中成藥臨床綜合評價的科學性和可操作性，本課題組在《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年試行版版》的框架內，構建了具有兒童和中成藥特色的三級指標框架，其評價時間跨度涵蓋了兒科中成藥的理論來源到生產(chǎn)加工再到臨床應用的全周期各關鍵環(huán)節(jié)，提供了更為全面的評價視角。本框架的構建考慮到了2 個核心特性。（1）增加了兒童特色評價指標。與成人不同的是，兒童處于生長發(fā)育階段，對藥物的敏感性更高，對藥品的安全性、有效性有更高的要求，且中成藥具有多成分、多靶點的特點，其安全性評估需要更為全面、細致的考慮，因此本框架增加了中成藥對兒童生長發(fā)育、生殖的影響、中成藥處方安全性及藥效學有效性方面的評估，設置了相應的指標，如幼齡動物重復毒性試驗、藥理學研究、飲片日用量、藥材質量、毒性及成癮性藥材配伍禁忌，從側面凸顯中成藥的安全性與有效性；考慮到兒童對藥品的適應性有特殊的要求，在框架中，增加了對口味、劑型、服用便捷性及超說明書應用情況的評價。（2）構建了適應中成藥評價的特色指標。相比化學藥，大部分中成藥具有深厚的人用經(jīng)驗基礎，其療效往往基于長期的臨床觀察以及在廣泛人群中的實踐驗證，但中成藥的循證證據(jù)相對薄弱，無法真實地反映臨床應用中的真實療效，為更全面地評價中成藥的有效性，在框架中引入了對處方有效性的評價，設置了處方來源的評價指標，從多角度呈現(xiàn)其實際療效。相比化學藥多為單一成分，中成藥往往是由多種中藥材組成的復方制劑，這些藥材來源于植物、動物以及礦物，其生產(chǎn)和收集必須遵循可持續(xù)性原則以確保長期供應和生態(tài)平衡，因此框架中增加對藥材的可及性評價，設置了藥材資源可持續(xù)性的評價指標。因而，本框架通過引入對兒童中成藥獨有的評價指標，增強了針對性和實用性，為其評價提供了更為精確的評價指標框架，有助于推動評價實踐的發(fā)展。

在構建指標框架過程中，本研究采用頭腦風暴法作為主要的創(chuàng)意激發(fā)和想法生成手段。頭腦風暴法最初由Alex F.Osborn 于1953 年提出，是一種促進創(chuàng)新思維和想法生成的集體討論技術，該方法核心在于鼓勵自由表達和多元思維的融合，有效地提高團隊的整體創(chuàng)新能力和解決問題的效率[17]，被廣泛應用于國內外多個領域的指標框架構建[18-19]，具有廣泛適用性和有效性。在指標框架構建中，頭腦風暴法通過集聚專家智慧，幫助探索全面且創(chuàng)新的評價指標，提升研究的全面性和前瞻性。此外，本研究還采用文獻研究和德爾菲法2 種方法，前者有助于全面了解領域內的理論和指標框架，為評價指標提供理論基礎；后者確保指標框架有廣泛專業(yè)共識，提高實用性，保證了研究的科學性、全面性，也增加了其透明度和可信度，同時，馥感啉口服液、兒瀉停顆粒等示范品種已驗證了本指標框架的可行性。

本框架可供不同的評價角度與目的選擇，也可滿足實施單品種、多品種2 種評價方式；其指標的多樣化彌補了兒童中成藥循證證據(jù)不足的缺陷，真正實現(xiàn)了多維度、多準則體現(xiàn)藥品臨床價值的初衷。此外，隨著對臨床綜合評價研究的不斷深入，本框架在評價指標和評價方法上可持續(xù)更新，具有開放性和拓展性。

3.2 基于兒童中成藥臨床綜合評價指標框架的證據(jù)/信息收集

本指標框架主要由定性與定量指標組成，其證據(jù)/信息來源多樣，以文獻、真實世界、臨床調研、證據(jù)性信息4 種為主。來源于文獻的證據(jù)主要通過文獻研究獲得，并對其進行分類，還應對循證證據(jù)進行質量評價，必要時進行二次文獻分析；來源于真實世界的證據(jù)通過真實世界研究收集數(shù)據(jù)并分析總結，其研究的開展應符合相關指南標準；來源于臨床調研的證據(jù)主要通過訪談法與調查問卷的方式獲得，如專家訪談法、德爾菲調查、問卷調查法；證據(jù)性信息的收集主要通過企業(yè)提供或相關平臺獲得。無論何種來源的證據(jù)均需質量控制，保證數(shù)據(jù)的可靠、真實和保密。

4 結論

本研究在考慮兒童和中藥特點的基礎上，通過現(xiàn)實性文獻綜述法建立了指標池?；诖?，通過頭腦風暴法初步擬定框架，并結合小組討論結果，采用德爾菲法制定了通用的指標框架，豐富了我國藥品臨床綜合評價技術體系，為后續(xù)研究奠定基礎。本框架已在示范品種開展了實踐研究，但受到文獻可用性、德爾菲法的限制，在后續(xù)的實踐中可能需要進一步的驗證和修正。

志謝：薛征（上海市中醫(yī)醫(yī)院）、黨海霞（中國中醫(yī)科學院）、李玲（四川大學華西醫(yī)院）、廖星（中國中醫(yī)科學院）、高昊（暨南大學）、唐健元（成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院）、曹俊嶺（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院）、席曉宇（中國藥科大學）、黃宇虹（天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院）、戎萍（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院）、孫建寧（北京中醫(yī)藥大學）、胡艷（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院）、張?zhí)锾穑吣洗髮W藥學院）、范驍輝（浙江大學）、朱文濤（北京中醫(yī)藥大學）、王曉玲（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院）、尚云曉（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸內科）、楊練（成都中醫(yī)藥大學）、費宇彤（北京中醫(yī)藥大學）、肖月（國家衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生發(fā)展研究中心）、元唯安（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院）在指標體系篩選與優(yōu)化過程中提供的幫助，特別感謝兒科專家們在兒童特色評價指標構建過程中提供的幫助；廣州一品紅制藥有限公司對本研究提供的幫助和支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突